CN109908218A - 一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物及其应用，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡6份、白芍10份、枳实6份、炙甘草6份、玫瑰花9份。本发明还包括所述中药组合物在制备治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的药物中的应用。其优点表现在：本发明采用随机对照的方法进行中药治疗广泛性焦虑症的疗效及安全性评价，有一定先进性及严谨性。本发明的中药组合物所用原料药数目少，在治疗广泛性焦虑症时疗效佳，同时还具有改善患者睡眠障碍的功效，可很好的应用于临床上。

Description

一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物及其应用。

背景技术

1、广泛性焦虑症流行病学：

广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder,GAD)是一种以全面、持续、过度的紧张不安、伴有植物神经功能兴奋和过度警觉为特征的慢性焦虑障碍。其临床表现主要包括三个方面：①与处境不相称的紧张不安、恐惧惊慌的情绪；②精神运动性不安；③伴有躯体不适感的植物神经功能障碍。Grant等美国流行病学调查报道，GAD年患病率为2.1％，终身患病率为4.1％。随着工作节奏加快和工作压力加大，在我国焦虑障碍发病率呈持续上升的趋势。GAD具有反复性和治愈率低特点，且其发病率呈逐年上升趋势，严重影响患者的生活质量。有文献报道我国焦虑症月患病率为5.6％，上海一项三级医院调查结果显示，门诊人群中9.5％存在焦虑症状，研究者呼吁对焦虑人群的识别率，并进行有效预防和干预。

2、现代医学对广泛性焦虑症的研究现状：

广泛性焦虑症属于神经症的一种，其发病机制尚不明确，多数学者认为其发病由多重因素所致：①社会心理因素：焦虑是积极应激的本能，应激行为是焦虑症的主要原因。②遗传因素：遗传性焦虑症易感素质，有学者认为脑桥蓝斑核易感性是焦虑症的核心。③神经生物学：主要与患者脑部单胺类神经递质传导通路改变、神经递质代谢功能的异常及神经元变性有关，涉及去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、中枢γ-氨基丁酸(GABA)及其受体、多巴胺系统等。④神经病理学：以杏仁核为中心，包括海马、丘脑及前额叶皮质等区域组成的神经网络病变。

常用的抗焦虑药物包括以下几种：①苯二氮卓类药物(BZ)是目前上临床应用最多的催眠药，主要用来改善躯体性焦虑症状，不良反应有药物依赖性、过度镇静、记忆力下降等。②三环类抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林等此类药物惊恐发作及焦虑障碍有较好的疗效，但有抗胆碱能的副作用和对心脏的毒副作用，临床应用受到限制。③螺酮类药物通过抑制多巴胺的兴奋性并刺激5-HT发挥抑制作用而起到抗焦虑作用。但该药作用较弱，起效慢，并且会出现肝功能异常。④选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)如帕罗西汀，对各种焦虑障碍均有效。副作用相对较小，没有成瘾性，适于长期治疗，可作为躯体疾病伴发焦虑障碍的首选用药。但突然停服容易引起停药反应，出现头晕、恶心、睡眠障碍、自汗等不适症状。

此外，认知疗法、放松疗法、心理教育、催眠疗法、生物反馈疗法等目前还缺少标准与规范。

综上，目前药物治疗选择性较多，更新较快，但鉴于此类药物均有不同程度的副作用，且药物依赖性、成瘾性、戒断反应等，导致患者治疗依从性较低。另外，我国社会充斥着对精神类疾病的偏见歧视及羞耻感等不良传统观念，部分患者尚难完全接受，患者对抗精神疾病类药物依从性较低，使得治疗效果更为不理想。

3、传统医学对广泛性焦虑症的认识：

焦虑症在祖国医学中属情志病范畴，与“郁病”、“卑惵”、“不寐”、“奔豚气”、“百合病”、“脏燥”等均有关，但目前尚未统一到同一中医病症。查阅近十年有关焦虑症的中医药研究文献，绝大部分纳归“郁证”。《类经·疾病类》曰：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发故忧动于心则肺应，思动于心则脾应，怒动于心则肝应，恐动于心则肾应”。可见情志病与五脏关系，虽心主神明，更与肝脾肺肾相应。精神因素与其发生有关，多属情志所伤，肝失疏泄调达，气机郁滞，或思虑过度，暗耗心神所致，多与心肝脾三脏有关。病初为气分郁结或化火，心失所养而成，多属实证；病久则由气及血，心脾不足，气血亏虚，多属虚证。

中医药治疗广泛性焦虑症有大量文献报道，尤以逍遥散疏肝健脾最具代表性，化火者丹栀逍遥散，痰热者温胆汤加味，虚实夹杂者柴胡加龙骨牡蛎汤重镇安神主之，心脾两虚型九味镇心颗粒、肾精不足型六味地黄丸加味治疗，临床疗效和一线抗焦虑药物相当，甚至优于抗焦虑西药，且副作用相对较小。针灸、耳穴等非药物中医治疗疗效也值得肯定，“从脑、心论治”选穴百会、四神聪、神门、内关、三阴交等。

综上，中医药治疗GAD途径多样，特色明显，中医治疗方案临床疗效方面与西医治疗方案相当，但是文献中存在对随机方法描述不清、方案设计盲法使用率低、随机质量难以判断、研究结果不能令人信服的缺陷，需要进一步研究才能确证。

中国专利申请：CN101711847A公开了一种治疗抑郁症、焦虑症的口服中药制剂，其采用下述重量份的中药原料制成：炙黄芪15±3、西洋参10±2、白术10±2、天麻10±2、枸杞子10±2、熟地10±2、白芍10±2、丹参10±2、当归10±2、川芎10±2、淫羊藿10±2、酸枣仁15±3、茯苓10±2、知母10±2、香附10±2、柴胡10±2、郁金10±2、炙甘草6±1.2。但是该专利的药味数目较多，制备过程较繁琐。

针对上述存在的缺陷，发明人设计了本发明一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物及其应用，采用随机平行对照研究方法，证实活血疏肝解郁方的临床疗效及安全性，为进一步研发活血疏肝解郁方治疗广泛性焦虑症提供理论依据。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物。

本发明的第二个目的是，提供如上所述中药组合物的应用。

本发明的第三个目的是，提供一种活血疏肝解郁药物。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡1-11份、白芍5-15份、枳实1-11份、炙甘草1-11份、玫瑰花4-14份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡3-9份、白芍7-13份、枳实3-9份、炙甘草3-9份、玫瑰花6-12份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡6份、白芍10份、枳实6份、炙甘草6份、玫瑰花9份。

优选地，按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。

优选地，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂或口服液。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的药物中的应用。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

一种活血疏肝解郁药物，所述的活血疏肝解郁药物由上任一所述的中药组合物加水煎煮制成。

优选地，所述的药物的制备方法如下：

(1)按比例取原料药：柴胡6份、白芍10份、枳实6份，加水煎煮0.5-1.5小时；

(2)加入炙甘草6份，煎煮20-40分钟；

(3)最后加入玫瑰花9份，大火烧开，小火煎煮15分钟；

(4)沥出汁水，沉淀取清液，装瓶备用；

(5)整个制备过程，只需煎一次即可。

肝为情志调控的枢纽，若其气血失于条畅，则易产生情志异常。《素问·举痛论》云：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”，气机失调在情志病中至关重要。《素问·调经论篇》曰“血有余则怒，不足则恐”，“血并于阳，气并于阴，故为惊狂，血并于下，气并于上，乱而喜忘”。清·叶天士《临证指南医案》：“七情之郁居多”，“初伤气分，久延血分，延及郁劳沉珂”。说明情志病皆源于气血失调，故而治疗综其根本不外乎调理气血。正如《灵枢·平人绝骨》所言：“气得上下，五脏安定，血脉和利，精神乃居。”据此我们认为，广泛性焦虑症的中医治疗需从疏肝理气，行气活血入手，自拟活血疏肝解郁方(柴胡、白芍、枳实、炙甘草、玫瑰花)，即四逆散加玫瑰花。本方立意简明，疏肝理气兼活血。

四逆散，出自《伤寒论》“少阴病四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重，四逆散主之。”究其症未必符合少阴病，采方基于本条少阴病之原发根本在于肝，肝气疏泄太过，冲激肺、心、脾、肾，故四逆适用于影响全身的肝气病，范围广泛而不局限，与广泛性焦虑症之病证表现相符。四逆散由小柴胡汤及枳实芍药散变化而来，治肝取“辛苦酸甘”。柴胡辛散，枳实苦降，芍药酸敛，炙甘草甘缓，其中枳实、芍药并行气活血，恰好通行“未血气所注”之三焦，使四药共奏疏肝理气之功。然广泛性焦虑症属慢性病，病程既久，气滞必致血瘀，四逆散行气有余，活血不足，故在此基础之上加用玫瑰花。

玫瑰花始载于明·姚可成《食物本草》，“主利肺脾，益肝胆，辟邪恶之气，食之芳香甘美，令人神爽”，性温，味甘、微苦，具有行气活血、开窍化淤、疏肝醒脾的功效。《本草再新》曰：“舒肝胃之郁气，健脾降火，治腹中冷痛，胃脘积寒，兼能破血(色赤气香故能平肝解郁)。”《本草正义前集》曰：“玫瑰花，香气最浓，清而不浊，和而不猛，柔肝醒胃，流气和血，宣通窒滞，而绝无辛温刚燥之弊，断推气分药之中，最有捷效，而最为驯良者，芳香诸品，怠无甚匹。”国外研究证实，玫瑰花乙醇提取物对小白鼠有中枢抑制作用，体现在实验小鼠的运动和探查活动减少，对剂量呈依赖性；还可以减少睡眠开始时间、延长持续时间。陈文等基础研究显示，玫瑰花茶在一定程度上缓解了束缚应激小鼠的“行为绝望”状态，为玫瑰花“缓解压力”功效研究提供了理论支持。另有临床研究显示，玫瑰花可用于治疗心慌气短、精神抑郁、失眼多梦等更年期综合征。

上述药物组合使用对焦虑具有综合治疗作用。

本发明优点在于：

1、活血疏肝解郁汤治疗卒中后抑郁已得到临床验证，本研究首次将此方精简治疗广泛性焦虑症，有一定先进性。

2、目前中医药对广泛性焦虑症的研究繁杂，尤其缺乏随机盲法的对照研究，本研究采用随机对照的方法进行中药治疗广泛性焦虑症的疗效及安全性评价，有一定先进性及严谨性。

3、本发明的中药组合物所用原料药数目少，无毒副作用，制备方法简便，可工业化生产，在治疗广泛性焦虑症时疗效佳，同时还具有改善患者睡眠障碍的功效，具有很好的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(一)

按照以下比例取中药原料药：柴胡1份、白芍15份、枳实1份、炙甘草11份、玫瑰花4份。

实施例2一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(二)

按照以下比例取中药原料药：柴胡11份、白芍5份、枳实11份、炙甘草1份、玫瑰花14份。

实施例3一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(三)

按照以下比例取中药原料药：柴胡1份、白芍5份、枳实11份、炙甘草11份、玫瑰花14份。

实施例4一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(四)

按照以下比例取中药原料药：柴胡11份、白芍15份、枳实1份、炙甘草1份、玫瑰花4份。

实施例5一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(五)

按照以下比例取中药原料药：柴胡3份、白芍13份、枳实3份、炙甘草9份、玫瑰花6份。

实施例6一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(六)

按照以下比例取中药原料药：柴胡9份、白芍7份、枳实9份、炙甘草3份、玫瑰花12份。

实施例7一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(七)

按照以下比例取中药原料药：柴胡3份、白芍7份、枳实9份、炙甘草9份、玫瑰花12份。

实施例8一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(八)

按照以下比例取中药原料药：柴胡9份、白芍13份、枳实3份、炙甘草3份、玫瑰花6份。

实施例9一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物(九)

按照以下比例取中药原料药：柴胡6份、白芍10份、枳实6份、炙甘草6份、玫瑰花9份。

实施例10汤剂

取实施例1-9任一所述的中药组合物，加水按照常规方法煎煮，制成汤剂。

实施例11颗粒剂

制备方法如下：

(1)按比例取原料药：柴胡6份、白芍10份、枳实6份，加水煎煮0.5-1.5小时；

(2)加入炙甘草6份，煎煮20-40分钟；

(3)最后加入玫瑰花9份，大火烧开，小火煎煮15分钟；

(4)沥出汁水，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，上清液浓缩，加水，搅拌，静置，取上清液浓缩成清膏。取清膏，制成颗粒。

实施例12片剂/胶囊剂

制备方法如下：

(1)按比例取原料药：柴胡6份、白芍10份、枳实6份，加水煎煮0.5-1.5小时；

(2)加入炙甘草6份，煎煮20-40分钟；

(3)最后加入玫瑰花9份，大火烧开，小火煎煮15分钟；

(4)沥出汁水，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，上清液浓缩，加水，搅拌，静置，取上清液浓缩成浸膏。取浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊，整个制备过程，只需煎煮一次即可。

实施例13临床试验

本实验将符合广泛性焦虑症、中医符合郁病肝郁血瘀标准的患者随机分为两组，分别为治疗组和对照组，治疗组服用活血疏肝解郁颗粒+帕罗西汀，对照组服用帕罗西汀片，疗程3个月。通过治疗前后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、中医证侯量表评分、副反应量表(TESS)等变化，评价活血疏肝解郁颗粒的临床疗效和安全性。

一、资料

1、选自2016年7月-2019年3月于上海市静安区中医院脑病科就诊患者。

2、诊断标准

2.1、西医诊断标准：

(1)符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(CCMD-3)及《世界卫生组织精神与行为障碍类别目录》(ICD-10)关于广泛性焦虑症诊断标准[中华医学会精神分会。中国精神障碍分类与诊断标准[M]3版。山东：山东科学技术出版社，2001:17]：经常或持续的无明确对象和固定内容的恐怖或提心吊胆；伴有自主神经症状或运动性不安。

(2)排除多种严重的精神疾病及器质性疾病存在的依据(含多种理化检查资料)。

(3)病程至少3个月。

2.2、中医辨证分型标准：

中医肝气郁结及瘀血证的辩证标准参照《中药新药临床研究指导原则》。(郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002:105-109.)

3、纳入标准

(1)符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(CCMD-3)及《世界卫生组织精神与行为障碍类别目录》(ICD-10)关于广泛性焦虑症标准；

(2)符合中医郁病肝郁血瘀证的诊断标准；

(3)年龄在18-68岁之间；

(4)汉密尔顿焦虑量表得分，其中焦虑心境(第1项)得分≥2分；抑郁心境(第6项)≤2分。

(5)签署知情同意书。

4、排除标准

(1)合并有严重器质性疾病者；

(2)妊娠或哺乳期妇女或烟、酒依赖者；

(3)实验室检查结果≥正常值上限1.5倍，并且具有临床意义；

(4)近8周内使用抗焦虑药物及与治疗有关的药品者；

(5)有严重躯体症状及精神疾患者；

(6)严重自杀倾向者；

(7)30天内参加过其他临床试验的受试者。

5、剔除标准

(1)病例选择不符合纳入标准，符合排除标准；

(2)患者依从性差，未曾使用试验用药或未按方案服药者；

(3)非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者；

(4)盲法试验非正常破盲的个别病例。

6、脱落标准

(1)发生严重不良反应、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者；

(2)临床试验过程中不愿继续进行临床试验自行退出者；

(3)因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；

(4)受试者资料不全，影响有效性和安全性判断者。

7、实验中止标准

(1)治疗效果差或病情加重，受试者因此提出中止用药者；

(2)因严重不良事件，从医学及伦理学角度考虑需要停药者；

(3)试验方案临床实施中偏差严重，难以评价药物效应者；

(4)受试者撤回知情同意，要求自动退出。

8、分组

该研究采用随机、平行对照的临床试验方法。随机采用计算机随机化软件进行随机化操作。

计算样本量：根据本课题前期的工作积累，并结合文献参考，确定假阳性率α＝0.05(双侧)，II类错误为0.15；在主要终点方面，降低汉密尔顿焦虑评分，对照组为6.5分，治疗组为8.5分，标准差为2.5，通过样本量计算公式得出总样本量为N＝60。按20％脱落率计算，本试验研究需纳入76例患者，中药组和对照组各38例。

二、方法

1、治疗药物：

活血疏肝解郁颗粒：取柴胡6g、白芍10g、枳实6g、炙甘草6g、玫瑰花9g，按照颗粒剂常规制剂方法制备，得到颗粒剂，包装。

帕罗西汀片：浙江尖峰药业生产，其规格为每盒12粒，每粒20mg。

将疏肝活血颗粒剂与帕罗西汀片按照12周用量包装为1包，帕罗西汀片按照12周用量包装为1包。通过统计软件获得随机数字进行编号。

2、治疗方法

中药组：活血疏肝解郁颗粒剂，每日1剂，温水300ml溶解后早晚分2次温服+帕罗西汀片，每日一粒，睡前口服。

对照组：帕罗西汀片，每日一粒，睡前口服。

两组药物均为早饭后服用。

治疗周期：为12周，治疗前、第4周、第8周、第12周末分别观察记录一次HAMA、HAMD、PSQI和中医证候积分。

3、观察指标

3.1、基线资料

性别、年龄、学历、身高、体重、体温、脉搏、血压、心率，睡眠时间，家庭收入，婚姻状况，医保状况，合并症(高血压，糖尿病，高脂血症，COPD，卒中等)。

3.2、有效性指标

主要指标：HAMA评分及差值；

次要指标：中医症候疗效指标；HAMA躯体性焦虑因子(7-13项)及精神性焦虑因子(1-6项、14项)评分及差值；HAMD评分及差值；匹兹堡睡眠指数评分及差值；

3.3、安全性指标

血常规，尿常规，肝肾功能，心电图，TESS量表，以及头晕，恶心，睡眠障碍发生状况；有自杀者等严重不良事件，要单独记录。

4、疗效评价

4.1、西医量表评分，比较治疗前后评分值的变化；

4.2、中医证候疗效判定标准

根据《中药新药临床研究指导原则》制定，分临床痊愈、显效、有效、无效。主要根据中医证候积分减分率判定。

临床痊愈：中医证候积分减分率70％以上；

显效：中医证候积分减分率30-69％；

有效：中医证候积分减分率10-29％；

无效：中医证候积分减分率10％以下。

5、数据统计

使用SPSS18.0软件进行数据统计。

计量资料：正态分布且方差齐以表示。治疗前后比较采用配对t检验，两组比较采用独立样本t检验；计量资料不服从正态分布或方差不齐的用中位数(M)、最小值(Min)、最大值(Max)表示，采用非参数检验法分析。

计数资料：统计描述使用率、构成比表示。采用卡方检验。

等级资料：统计描述使用率、构成比表示。采用秩和检验。

重复测量资料：统计描述均以表示。组内比较采用重复测量资料的方差分析，组间比较用多元方差分析。

结果判定：统计检验均采用双测检验，以P<0.05作为有统计学意义。

6、质量控制

在患者入组时，对患者地基本信息如电话号码等进行详细记录，在临床观察过程中以电话预约、随访等方式，确保患者按时复诊减少脱落，及时记录用药反应控制观察质量。

本研究使用HAMA量表、HAMD量表、PSQI量表、TESS量表及中医证候积分表均由2名医师独立进行联合评定。

统计之前反复核对所录数据，确保其与病例观察表高度一致性，统计过程应接受专业统计师的监督与指导。

7、技术关键点：

本研究涉及技术难点，主要是中药制剂的制作、量表评分的一致性；同时提高患者对研究的信赖，提高入组率。

三、实验结果

1、基线资料

治疗组38例中，男性13例，女性25例，平均年龄为(42.00±10.58)岁，平均病程为(15.27±7.58)个月；对照组38例中，男性14例，女性24例，平均年龄为(45.00±11.26)岁，平均病程为(14.56±6.71)个月。两组患者的性别构成、年龄、病程等方面资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2、HAMA评分比较

治疗前，两组患者的HAMA总分、躯体性因子评分、精神性因子评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗4周、8周、12周后，两组患者的HAMA各项评分较治疗前均显著降低(P＜0.05，P＜0.01)，且治疗12周后，治疗组患者的HAMA总分、躯体性因子评分明显低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1两组患者的HAMA各项评分比较(分)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；对照组同期比较，#P＜0.05

3、中医证候疗效比较

3.1、证候积分治疗前，两组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的积分较治疗前均显著降低(P<0.05，P<0.01)，且治疗8周、12周后，治疗组患者的积分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2两组患者的中医证候积分比较(分)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；对照组同期比较，#P＜0.05

3.2、证候疗效治疗组患者的中医证候疗效总有效率为89.47％，对照组为76.31％，两组中医证候疗效比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3两组患者的中医证候疗效比较(例)

4、PSQI评分比较

4.1、PSQI量表各项目评分比较

治疗前，两组患者的PSQI总分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗12周后，两组患者的PSQI各项评分较治疗前均显著降低(P＜0.05，P＜0.01)，其中对入睡时间及日间功能障碍的改善明显，治疗组与对照组比较有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4两组患者治疗前后PSQI各项评分比较(分)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同期比较，^#P＜0.05

4.2、不同治疗时间PSQI量表评分比较

治疗前、治疗4周后，两组患者的PSQI总分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗8周、12周后，两组患者的PSQI总分比较有显著性差异(P＜0.05)。治疗4周后，两组患者的PSQI评分较治疗前均明显降低(P＜0.05)；治疗12周后，治疗组PSQI评分较治疗前极其显著降低(P＜0.01)。见表5。

表5两组患者不同治疗时间PSQI评分比较(分)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较：^△P＞0.05，^#P＜0.05

5、安全性比较

5.1、TESS评分

治疗4周、8周、12周，两组患者的TESS评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表6。

表6两组患者的TESS评分比较(分)

5.2、不良反应发生情况

治疗过程中，治疗组有2例患者出现不良反应，不良反应发生率为5.26％；对照组有6例患者出现不良反应，不良反应发生率为15.79％。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表7。

表7两组患者的不良反应发生情况比较(例)

四、结论

焦虑症在祖国医学中属情志病范畴，与“郁病”、“卑惵”、“不寐”、“奔豚气”、“百合病”、“脏燥”等均有关，但目前尚未统一到同一中医病症。查阅近十年有关焦虑症的中医药研究文献，绝大部分纳归“郁证”。《类经·疾病类》曰：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发故忧动于心则肺应，思动于心则脾应，怒动于心则肝应，恐动于心则肾应”。可见情志病与五脏关系，虽心主神明，更与肝脾肺肾相应。精神因素与其发生有关，多属情志所伤，肝失疏泄调达，气机郁滞，或思虑过度，暗耗心神所致，多与心肝脾三脏有关。病初为气分郁结或化火，心失所养而成，多属实证；病久则由气及血，心脾不足，气血亏虚，多属虚证。

肝为情志调控的枢纽，若其气血失于条畅，则易产生情志异常。《素问·举痛论》云：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”，气机失调在情志病中至关重要。《素问·调经论篇》曰“血有余则怒，不足则恐”，“血并于阳，气并于阴，故为惊狂，血并于下，气并于上，乱而喜忘”。清·叶天士《临证指南医案》：“七情之郁居多”，“初伤气分，久延血分，延及郁劳沉珂”。说明情志病皆源于气血失调，故而治疗综其根本不外乎调理气血。正如《灵枢·平人绝骨》所言：“气得上下，五脏安定，血脉和利，精神乃居。”据此我们认为，广泛性焦虑症的中医治疗需从疏肝理气，行气活血入手，自拟活血疏肝解郁方(柴胡、白芍、枳实、炙甘草、玫瑰花)，即四逆散加玫瑰花。本方立意简明，疏肝理气兼活血。四逆散，出自《伤寒论》“少阴病四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重，四逆散主之。”究其症未必符合少阴病，采方基于本条少阴病之原发根本在于肝，肝气疏泄太过，冲激肺、心、脾、肾，故四逆适用于影响全身的肝气病，范围广泛而不局限，与广泛性焦虑症之病证表现相符。四逆散由小柴胡汤及枳实芍药散变化而来，治肝取“辛苦酸甘”。柴胡辛散，枳实苦降，芍药酸敛，炙甘草甘缓，其中枳实、芍药并行气活血，恰好通行“未血气所注”之三焦，使四药共奏疏肝理气之功。然广泛性焦虑症属慢性病，病程既久，气滞必致血瘀，四逆散行气有余，活血不足，故在此基础之上加用玫瑰花。玫瑰花始见于《品汇精要》《本草纲目》，被列入草部湿草类，性味甘平，具有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神功效，用于经闭症瘕、产后瘀阻、湿毒发斑、忧郁痞闷、惊悸发狂等。现代研究证实玫瑰花具有解郁安神之效，用于失眠症和焦虑症。伊朗学者Hosseinzadeh等通过戊巴比妥钠实验、迷宫实验、开场实验及Rotarod实验来研究发现：玫瑰花水提取物可以剂量依赖性地降低小鼠自主活动，低剂量时有显著抗焦虑作用，具有较强的运动协调能力和延长睡眠时间；低剂量玫瑰花醛可降低自主活动度，较大剂量时可发挥抗焦虑作用。另有报道显示，玫瑰花素及其水提取物可以改善记忆功能，推测此可能与M胆碱受体有关。国内亦有基础实验显示玫瑰花苷可上调低氧环境下大鼠海马组织IGF-1的表达量，降低氧化应激对海马的损伤，从而发挥神经保护作用。我院脑病科在长期临床实践中总结出活血疏肝解郁方治疗卒中后抑郁疗效肯定，并已得到临床科研证实，可改善卒中后抑郁患者的神经功能及抑郁症状，降低HAMD量表分值。同时，在临床应用及数据分析中发现，活血疏肝解郁方用于广泛性焦虑症等情绪障碍亦取得异曲同工之妙。本研究进一步证实，活血疏肝解郁方(本方)可明显改善广泛性焦虑症的临床症状，尤其对于躯体性焦虑症状疗效突出，不仅起效较快，缩短疗程，同时安全性评估优势明显，值得临床推广应用。

临床中我们发现广泛性焦虑症患者常伴有睡眠障碍，如入睡困难、多梦、易惊醒等，多项研究调查亦显示焦虑水平与睡眠质量之间呈显著正相关。在临床实践经验中我们同样发现，有很大一部分以失眠为主诉前来就诊的患者都伴有焦虑情绪，有资料显示，焦虑、抑郁等负性情绪与失眠的程度呈正相关，并可导致患者生理、心理方面的紊乱。焦虑相关性失眠以入睡困难为最突出表现，病人在躺在床上之后，翻来覆去不能入睡，脑子里思考一些焦虑的事情但又无法解决，结果越想越兴奋，越兴奋越无法入睡，日久对睡眠也恐惧起来，总是担心失眠，这样恶性循环的结果造成了焦虑相关性失眠。但焦虑是失眠的起因之一，还是长期失眠引起的焦虑，目前还不是很清楚。经查阅相关文献,并未发现有与此理论相关的具体调查统计数据，但笔者在此次临床研究中发现，广泛性焦虑症患者的睡眠质量与焦虑病情的缓解有明显正相关，中药活血疏肝解郁方在改善焦虑状态的同时改善睡眠障碍，尤其对于患者的睡眠质量及日间功能障碍方面作用明显。

实施例14动物试验

一、实验动物

C57BL/6小鼠40只，6周龄，体重18～22g，广东药学院实验动物中心提供，按照随机数字表法均分为四组，分别为实验一组、实验二组、实验三组、对照组，每组10只小鼠，每组小鼠在治疗前均无显著性差异，具有可比性。

二、实验方法

实验一组：取实施例9的中药组合物，按照注射液常规制剂方法得到注射液，对小鼠按照剂量为0.2ml/10g腹腔注射给药。

实验二组：取柴胡6g、白芍10g、枳实6g、炙甘草6g、西红花9g，按照注射液常规制剂方法得到注射液，对小鼠按照剂量为0.2ml/10g腹腔注射给药。

实验三组：取柴胡6g、白芍10g、枳实6g、炙甘草6g、玫瑰花0.2g，按照注射液常规制剂方法得到注射液，对小鼠按照剂量为0.2ml/10g腹腔注射给药。

对照组：每日注射正常剂量生理盐水。

实验周期：为一个月，实验结束后分别观察记录每组小鼠从给药后到入睡的平均时长、是否有嗜睡现象、平均呼吸频率、小鼠死亡数。

3、观察指标

各组小鼠从给药后到入睡的平均时长、是否有嗜睡现象、平均呼吸频率、小鼠死亡数。

三、实验结果

实验结果见表8。

表8

实验一组较实验二组的入睡时长短、睡眠时间长、呼吸频率小，说明本方中的玫瑰花与其他中药组合物共同使用，具有很好缓解小鼠焦虑的优点；实验一组实验结果较实验三组效果佳，说明本方的中药组合物在一定的配比范围内，具有很好缓解小鼠焦虑的优点。

四、实验结论

上述实验结果表明，实验一组小鼠与其他各组小鼠相比，从给药到入睡的平均时长最短、睡眠时间最长、且有嗜睡现象、平均呼吸频率最小，死亡率为0。说明本方的中药组合物对小鼠具有中枢抑制作用，可减少小鼠活动次数、减少入睡时长、延长睡眠时间、减缓呼吸频率。

综上所述，本发明的中药组合物具有中枢抑制作用、能够缓解患者的焦虑、心慌气短、精神抑郁、失眠多梦的症状。

本发明的中药组合物所用原料药数目少，无毒副作用，制备方法简便，可工业化生产，在治疗广泛性焦虑症时疗效佳，同时还具有改善患者睡眠障碍的功效，具有很强的实用性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡1-11份、白芍5-15份、枳实1-11份、炙甘草1-11份、玫瑰花4-14份。

2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡3-9份、白芍7-13份、枳实3-9份、炙甘草3-9份、玫瑰花6-12份。

3.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡6份、白芍10份、枳实6份、炙甘草6份、玫瑰花9份。

4.根据权利要求1-3任一所述中药组合物，其特征在于，按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂或口服液。

6.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗肝郁血瘀型广泛性焦虑症的药物中的应用。

7.一种活血疏肝解郁药物，其特征在于，所述的活血疏肝解郁药物由权利要求1所述的中药组合物加水煎煮制成。

8.根据权利要求7所述活血疏肝解郁药物，其特征在于，所述的药物的制备方法如下：

(1)按比例取原料药：柴胡6份、白芍10份、枳实6份，加水煎煮0.5-1.5小时；

(2)加入炙甘草6份，煎煮20-40分钟；

(3)最后加入玫瑰花9份，大火烧开，小火煎煮15分钟；

(4)沥出汁水，沉淀取清液，装瓶备用；

(5)整个制备过程，只需煎一次即可。