CN109880746B - 一种座坚壳属真菌菌株及其应用 - Google Patents

一种座坚壳属真菌菌株及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一株座坚壳属真菌菌株及其应用,该菌株命名为座坚壳菌(Rosellinia sp.)HS‑NF‑1412Z,其保藏编号为CGMCC NO.13893。本发明的真菌菌株HS‑NF‑1412Z可产生一种24元环状缩肽化合物PF1022A,该化合物对于动物及人体内寄生的蛔虫、丝虫、绦虫、线虫、钩虫等具有良好的驱虫活性,显示出很好的商业开发前景。

Description

一种座坚壳属真菌菌株及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域,具体涉及一株座坚壳属真菌及其在制备24元环状缩肽化合物PF1022A中的应用。
背景技术
寄生虫病是动物常见疾病种类,它危害畜禽健康,造成经济损失,阻碍畜牧养殖业的发展;另外,寄生虫也和宠物动物的健康息息相关,因为人类和它们的亲密关系,有些宠物的寄生虫病也威胁到其主人的健康。动物抗寄生虫药能有效杀灭或驱除畜禽体内外的寄生虫,在该类疾病的预防治疗方面发挥着很大的作用。1970年大环内酯作为抗寄生虫药物被发现,随后发现伊维菌素、阿维菌素、埃普菌素和塞拉菌素等,他们被广泛用于畜牧业。但之后学者发现牛、绵羊、山羊、马等出现了耐药性,在部分区域这些药对绵羊甚至没有了作用。环状缩肽则是在这个时候被发现的一类抗虫药物,如PF1022A、环六缩酚酸肽、环四缩酚酸肽和开链缩酚酸肽等。作为杀寄生虫药物防治动物体内的蠕虫、线虫、吸虫,其作用机制和大环内酯不同,是良好的替换产品。
24元环状缩肽化合物由于其特殊的作用机制和杀虫效果,从它之后缩肽类抗虫药物便成了研究热点。拜尔动物保健公司以PF1022A为前体研制出的Emodepside分别与吡喹酮(Profender)及妥曲珠利(Procox)的组合物用于猫和狗的驱肠虫药,已于2007年在美国上市。US5116815、CN1027288和EP382173公开了PF1022物质(PF1022A)及其产生菌PF1022(Agonomycetales(Mycelia sterilia)PF1022/FERM BP-2671/CCTCC M90003)。J.Antibiot1992,45(5),692-697,报道的PF1022A产生菌PF1022与上述专利PF1022物质产生菌相同。菌PF1022产PF1022A物质效价低,不利于放大生产。因此,仍然有必要寻找新的PF1022A产生菌和新的制备PF1022A方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的座坚壳菌(Rosellinia sp.)HS-NF-1412Z,其具有产生24元环状缩肽化合物PF1022A的能力,其保藏编号为CGMCC NO.13893。
本发明的目的还在于提供座坚壳菌HS-NF-1412Z在制备24元环状缩肽化合物PF1022A中的应用,或生产含有PF1022A的药物组合物中的应用。
本发明还提供了一种采用座坚壳菌HS-NF-1412Z制备24元环状缩肽化合物PF1022A的方法。该方法包括采用座坚壳菌HS-NF-1412Z在含有可同化的碳源、氮源的培养基里进行液体深层发酵的步骤。
优选地,上述可同化的碳源选自淀粉、麦芽糊精、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、棉子糖、果糖、工业糖蜜、豆油、菜籽油之一或者上述物质的组合。
优选地,上述可同化的氮源选自牛肉浸膏、酵母浸膏、玉米浆、酵母抽提物、麦芽抽提物、酵母粉、蛋白胨、麸质粉、棉籽饼粉、花生饼粉、黄豆饼粉、小麦胚芽粉、大豆粉、脱脂奶粉、尿素、铵盐、硝酸盐之一或者上述物质的组合。
优选地,所述液体深层发酵的温度为15℃-30℃,优选20~28℃;pH为4.0-8.0,优选6.0,发酵时间为120-300小时。
优选地,所述发酵方式为好氧发酵,通气量为0.5-1.0vvm。
本发明还提供了24元环状缩肽化合物PF1022A的分离提取方法。该方法包括将发酵液通过浸提、萃取、柱层析、结晶等步骤制备该化合物。
本发明中,24元环状缩肽化合物PF1022A可通过以下条件进行HPLC检测:
色谱柱:C18柱(4.6mm×250mm,5um);
流动相:80%乙腈(V/V);
洗脱方式:等度洗脱;
流速:1ml/ml;
检测波长:218nm;
进样量:20ul;
本发明所采用的24元环状缩肽化合物PF1022A产生菌为座坚壳菌HS-NF-1412Z。
本发明座坚壳菌HS-NF-1412Z的菌种于2017年5月11日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(地址:北京市朝阳区北辰西路1号院,中国科学院微生物研究所),其保藏编号为CGMCC NO.13893,分类命名为Rosellinia sp.,并登记入册,证明存活。
本发明座坚壳菌HS-NF-1412Z主要生物学特征为:
(1)本发明菌株在24-26℃时,在土豆葡萄糖琼脂(PDA)、燕麦琼脂(OA)培养基上可充分生长,生长7天时可形成直径40-70mm大小的菌落,气生菌丝丰富(白色),无孢子,可产生大量黄色素,菌落背面为黄色至黄褐色,菌落正面中心部位呈黄色;在玉米粉琼脂(CMA)和YMS琼脂培养基上可充分生长,7天时可形成直径30-70mm大小的菌落,气生菌丝丰富(白色),无孢子;
(2)本发明菌株24-26℃时,土豆胡萝卜琼脂(PCA)、察氏琼脂(CzA)、Miura琼脂(LCA)三种培养基上生长不良,7天时形成菌落大小30-40mm,气生菌丝极少(不形成白色),无黄色素;在麦芽抽提物琼脂(MEA)琼脂培养基上生长不充分,7天时形成菌落大小40-50mm,气生菌丝少(不形成白色),无黄色素;
(3)本发明菌株在14-30℃时生长,pH在4.0-8.0时生长;
(4)本发明菌株在24-26℃时,接种于用麦秆或香蕉叶或类似物质覆盖的普通琼脂上,30天仍不出现任何特殊的形态学特征;
本发明描述了座坚壳菌HS-NF-1412Z的形态学和分子水平上的特征,经过与已知产24元环状缩肽化合物PF1022A的菌株进行形态学和分子水平的比较,可以认定本发明座坚壳菌HS-NF-1412Z属于座坚壳属真菌,但它不同于已经报道的24元环状缩肽化合物PF1022A产生菌PF1022(Agonomycetales(Mycelia sterilia)PF1022/FERM BP-2671/CCTCCM90003),而是一个全新的菌种。
本发明座坚壳菌HS-NF-1412Z提高了发酵单位。本发明座坚壳菌HS-NF-1412Z产生24元环状缩肽化合物PF1022A的产量较已报道菌株有了大幅提高,有利于实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例8制备得到的24元环状缩肽化合物PF1022A纯品的HPLC图谱;
图2为本发明实施例8制备得到的24元环状缩肽化合物PF1022A纯品的ESI/MS图谱;
图3为本发明实施例8制备得到的24元环状缩肽化合物PF1022A纯品的1H-NMR图谱;
图4为本发明实施例8制备得到的24元环状缩肽化合物PF1022A纯品的13C-NMR图谱。
具体实施方式:
实施例1:菌株来源
座坚壳菌HS-NF-1412Z系从浙江丽水,遂昌南尖岩山树林中土壤样品中分离得到的。
在遂昌山中采集不同环境的土壤样品,分别采集了半坡树林中土壤、山顶树林中土壤、半坡竹林中土壤、半坡草丛中土壤、山中岩石缝隙中土壤等多处共10处的样品,样品为0-15cm深的土壤(含表层腐败物),约100g。将得到的土壤样品取20g用研钵研细,加入含150ml无菌生理盐水的锥形瓶中,加入150ul的萘啶酮酸(浓度为50mg/ml),室温振荡1h(150rpm),使其形成悬浊液。将悬浊液用无菌的生理盐水梯度稀释为10-1,10-2,10-3,10-4的浓度,取各浓度稀释液0.15ml涂布于加入了萘啶酮酸(浓度为50ug/ml)的PDA和察氏平板培养基上,每组样品涂2个平行组。将2个平行组分别置于24℃和28℃恒温培养箱培养。分别于4天、8天挑取真菌菌落,将挑取的每个真菌均点种于PDA平板和YMS平板两种培养基上,26℃培养7天,并对其进行纯化,共得到真菌400多株。对得到的菌株分别用PDA平板和YMS平板培养,然后在无菌条件下用接种铲将菌落刮下接种于250ml锥形瓶中(每瓶含25ml的种子培养基),于25℃条件下振荡培养72h(250rpm)得到种子液。将种子液以10%—20%的接种量接种于不同的含发酵培养基的锥形瓶中(每瓶含25ml的发酵培养基),与25℃条件下振荡培养7天(250rpm),经HPLC检测所得发酵液中24元环状缩肽化合物PF1022A的含量,挑选得到最高产菌株即座坚壳菌HS-NF-1412Z。
实施例2:座坚壳菌HS-NF-1412Z的形态学和培养学特征
参照《中国真菌志》、《真菌鉴定手册》(魏景超版)及《中国药典》(2010版)等文献中的有关内容进行实验。菌株的形态学和培养学特征实验采用土豆葡萄糖琼脂(PDA)、察氏琼脂(CzA)、燕麦琼脂(OA)、土豆胡萝卜琼脂(PCA)、Miura琼脂(LCA)、玉米粉琼脂(CMA)、芽抽提物琼脂(MEA)和YMS琼脂共8种培养基上,25℃条件下培养7天后,观察其菌落、菌丝、孢子及色素产生情况。实验结果如下:
(1)菌株HS-NF-1412Z在土豆葡萄糖琼脂(PDA)、燕麦琼脂(OA)培养基上可充分生长,生长7天时可形成直径40-70mm大小的菌落,气生菌丝丰富(白色),无孢子,可产生大量黄色素,菌落背面为黄色至黄褐色,菌落正面中心部位呈黄色;在玉米粉琼脂(CMA)和YMS琼脂培养基上可充分生长,7天时可形成直径30-70mm大小的菌落,气生菌丝丰富(白色),无孢子;
(2)土豆胡萝卜琼脂(PCA)、察氏琼脂(CzA)、Miura琼脂(LCA)三种培养基上生长不良,7天时形成菌落大小30-40mm,气生菌丝极少(不形成白色),无黄色素;在麦芽抽提物琼脂(MEA)琼脂培养基上生长不充分,7天时形成菌落大小40-50mm,气生菌丝少(不形成白色),无黄色素;
将菌株HS-NF-1412Z接种于用麦秆或香蕉叶或类物覆盖的普通琼脂上,观察30天,仍无孢子等特殊形态学特征出现。
实施例3:座坚壳菌HS-NF-1412Z(CGMCC NO.13893)的培养条件
对真菌HS-NF-1412Z生长的pH、温度、NaCl浓度进行试验,采用PDA平板培养基,培养7~10天观察,结果如表1、表2、表3所示。
表1菌株生长pH实验结果
注:进行pH试验时,温度为26℃,无NaCl。
表2菌株生长温度实验结果
注:进行温度试验时,pH为培养基自然pH,无NaCl。
表3菌株对NaCl的耐受实验结果
备注:上述表1、表2、表3中,0表示无生长;1表示生长很弱;2表示能生长,有少量菌丝;3表示生长良好,有大量菌丝;4表示生长最好,有丰富的菌丝。
实施例4:座坚壳菌HS-NF-1412Z的5.8S rDNA的ITS1/4片段及18S rDNA序列分析及菌种鉴定
收集真菌菌丝体,液氮充分研磨,然后用CTAB法抽提总DNA。采用真菌ITS1/4通用引物(NS1/NS4)进行ITS1/4序列扩增,PCR产物进检测纯化后,进行序列测定;采用18S rDNA引物(NS1/NS8)进行基因扩增,PCR产物进检测纯化后,进行序列测定(由南京金斯瑞生物科技股份有限公司完成)。所测得到的ITS1/4片段序列及18S rDNA的序列与GenBank数据库中相关属、种的序列进行同源性BLAST比较,以确定该菌株的分类地位。
BLAST比较结果显示菌株HS-NF-1412Z与座坚壳属(Rosellinia sp.)菌株同源性最高。
座坚壳菌HS-NF-1412Z和已经报道的24元环状缩肽化合物PF1022A产生菌的比较如下:
据US5116815、CN1027288和EP382173报道,化合物PF1022A产生菌(Agonomycetales(Mycelia sterilia)PF1022/FERM BP-2671/CCTCC M90003)在25℃时,在玉米粉琼脂(CMA)上生长不良,在土豆葡萄糖琼脂(PDA)、土豆胡萝卜琼脂(PCA)、麦芽提取物琼脂(MEA)、燕麦粉琼脂(OA)上可充分生长且可溶色素的形成是微不足道的。而本发明座坚壳菌HS-NF-1412Z在玉米粉琼脂(CMA)生长良好,在土豆胡萝卜琼脂(PCA)上生长并不充分(菌落明显小于PDA和OA,气生菌丝明显少PDA和OA);在麦芽提取物琼脂(MEA)上生长7天时,生长并不充分(气生菌丝明显少PDA和OA);在土豆葡萄糖琼脂(PDA)和燕麦粉琼脂(OA)上,生长7天时,有明显的黄色素,在菌落中心部位尤其明显。
J.Antibiot 1992,45(5),692-697与US5116815、CN1027288和EP382173所报道的为同一菌株。
综上,结合前述本发明中的座坚壳菌HS-NF-1412Z的其他特征,可知菌株HS-NF-1412Z属于座坚壳属真菌,但它不同于已知的化合物PF1022A产生菌(Agonomycetales(Mycelia sterilia)PF1022/FERM BP-2671/CCTCC M90003),故座坚壳菌HS-NF-1412Z(CGMCC NO.13893)是一株全新的菌种。
实施例5:制备24元环状缩肽化合物PF1022A
(1)平板菌落的制备
平板采用土豆葡萄糖琼脂(PDA)培养基:土豆200g,切成小块,加纯化水1000ml煮沸30min,滤去土豆块,将滤液加纯化水补足至1000ml,加葡萄糖20g,琼脂18g,自然pH,121℃,灭菌20min,冷却至55℃左右时倒入平板,待冷却凝固后用灭菌的牙签点种接种,每个平板接种一个菌落,25℃培养6天。
(2)种子液的制备
种子培养基配方:葡萄糖20g,可溶性玉米淀粉20g,酵母抽提物15g,棉籽饼粉20g,MgSO4·7H2O 2g,NaCl 2g,CaCO3 2g,纯化水1000ml,消前pH 6.0;用三角摇瓶装量25ml/250ml,121℃,灭菌20min。刮取上述平板上生长6天的菌落1个(含菌丝的琼脂块),压碎接入灭菌的种子培养基中,25℃,250rpm,振荡培养80小时,此时培养液pH6.5-7.5,菌丝体浓度20-30%(体积比)。
(3)发酵液的制备
发酵培养基配方:玉米可溶性淀粉20g,山梨醇50g,大豆油10g,黄豆饼粉10g,棉籽饼粉10g,酵母粉10g,MgSO4·7H2O 2g,NaCl 2g,(NH4)2SO4 2g,FeSO4·7H2O 0.2g,CaCO3 2g,纯化水1000ml,消前pH 6.0;用三角摇瓶装量25ml/250ml,121℃,灭菌20min。将种子液以10%(体积比)的接种量接入。在25℃,250rpm,振荡培养200小时,发酵结束。以前述的HPLC方法检测发酵液中的24元环状缩肽化合物PF1022A的含量,为2420ug/ml。
实施例6:制备24元环状缩肽化合物PF1022A
平板菌落的制备及种子液的制备见实施例5。
发酵培养基组成:玉米淀粉120g加淀粉酶0.024g预先糊化,大豆油10g,棉籽饼粉25g,酵母粉10g,MgSO4·7H2O 2g,NaCl 2g,(NH4)2SO4 2g,FeSO4·7H2O 0.2g,NiCl2·6H2O0.1g,CaCO3 2g,纯化水1000ml,消前pH 6.0;用三角摇瓶装量25ml/250ml,121℃,灭菌20min。将种子液以10%(体积比)的接种量接入。在25℃,250rpm,振荡培养240小时,发酵结束。以前述的HPLC方法检测发酵液中的24元环状缩肽化合物PF1022A的含量,为3060ug/ml。
实施例7:制备24元环状缩肽化合物PF1022A
(1)平板菌落的制备及一级种子液的制备见实施例5。
(2)种子罐种子液的制备
在10L的种子罐中投入6L的种子培养基(种子培养基同实施例5),用蒸汽灭菌,12℃,20min,待冷却至25℃后接入一级的摇瓶种子液500ml。搅拌转速200rpm,通气量0.8vvm,25℃培养60小时,此时种子液pH6.2-6.8,菌丝浓度20-30%(体积比)。
(3)发酵罐发酵液的制备
发酵培养基的配方与实施例6相同,但还要再添加1%的消泡剂,发酵罐体积50L,投料体积30L,用蒸汽灭菌,12℃,20min,待冷却至25℃后接入种子罐种子液3L。搅拌转速200-500rpm(转速在前3天逐渐从200rpm升至500rpm,之后一直维持在500rpm),通气量0.8-1.0vvm(通气量在前3天逐渐从0.8vvm升至1.0vvm,之后一直维持在1.0vvm),25℃培养240小时,结束发酵,放罐。以前述的HPLC方法检测发酵液中的24元环状缩肽化合物PF1022A的含量,为3290ug/ml。
实施例8:从发酵液中提取24元环状缩肽化合物PF1022A
(1)按发酵液体积,向其中加入3-6%(w/v)硅藻土,搅拌均匀后,进行板框压滤。用水顶洗至基本无色,收集菌丝体。
(2)加入菌丝体3倍体积的甲醇(V/V),搅拌浸提6-8小时。过滤,收集滤液。如收率较低,进行二次浸提。
(3)将滤液于50-55℃下减压浓缩,真空度≤-0.085Mpa,浓缩至滤液体积的5%。
(4)加入浓缩液1/2体积的乙酸乙酯,搅拌10min后,静置2-5h后分液,收集上层清液。如果萃取收率<90%,按相同步骤进行二次萃取分液。向得到的有机相萃取液中加入一倍体积的5%碳酸氢钠,搅拌洗涤5-10min后,静置2-5h进行分液,收集上层清液。如有机层颜色较深,进行二次洗涤。将萃取液于50-55℃下减压浓缩,真空度≤-0.085Mpa,至膏状,停止浓缩。
(5)向浓缩膏状中加入一定量的硅胶,搅拌均匀后拌干。硅胶(100-200目)湿法装柱(称取硅胶,加入正庚烷,搅拌均匀,装柱)。上样量按照产品重量:硅胶重量=1:30~1:40计算。上柱结束,用3BV正庚烷:乙酸乙酯=5:1(V/V)预洗。预洗完毕后,改用体积比为正庚烷:乙酸乙酯=3:1的冲柱,分段收集。
(6)将洗脱液于50-55℃下进行减压浓缩,控制真空度≤-0.08MPa,浓缩至膏状。
(7)向浓缩膏状中加入一定量的甲醇,溶解,浓度为100-200g/l,室温条件下搅拌30min后,降温至温度为0-4℃,搅拌结晶8-12h后,抽滤。抽滤时用少量冰冷甲醇淋洗至产品颜色为纯白色。如果产品纯度低于95%,进行二次结晶。
(8)控制温度30℃~35℃,真空度≤-0.09Mpa,干燥6~8h。
所得的纯品经MS分析确定其分子量为948.52,通过1H-NMR及13C-NMR分析,确定其为24元环状缩肽化合物PF1022A,结构如下:

Claims (9)

1.一种座坚壳菌(Rosellinia sp.)HS-NF-1412Z,其保藏编号为CGMCC NO.13893且具有产生24元环状缩肽化合物PF1022A的能力。
2.根据权利要求1所述的座坚壳菌HS-NF-1412Z在制备24元环状缩肽化合物PF1022A中的应用,或生产含有PF1022A的药物组合物中的应用。
3.一种发酵生产24元环状缩肽化合物PF1022A的方法,其特征在于:包括采用权利要求1所述的座坚壳菌HS-NF-1412Z在含有可同化的碳源和氮源的培养基里进行液体深层发酵的步骤。
4.根据权利要求3所述方法,其特征在于:所述可同化的碳源选自淀粉、麦芽糊精、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、棉子糖、果糖、工业糖蜜、豆油、菜籽油之一或者上述物质的组合。
5.根据权利要求3所述方法,其特征在于:所述可同化的氮源选自牛肉浸膏、酵母浸膏、玉米浆、酵母抽提物、麦芽抽提物、酵母粉、蛋白胨、麸质粉、棉籽饼粉、花生饼粉、黄豆饼粉、小麦胚芽粉、大豆粉、脱脂奶粉、尿素、铵盐、硝酸盐之一或者上述物质的组合。
6.根据权利要求3~5任一项所述方法,其特征在于:所述液体深层发酵的温度为15~30℃;pH为4.0~8.0;发酵时间为120-300小时。
7.根据权利要求6所述方法,其特征在于:所述液体深层发酵的温度为20~28℃。
8.根据权利要求6所述方法,其特征在于:所述pH为6.0。
9.根据权利要求3~5、7~8任一项所述方法,其特征在于:所述发酵的方式为好氧发酵;通气量为0.5-1.0vvm。
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