CN109731010A - 一种含猪脾多肽及核糖口服液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，将绞碎后的猪脾与水混匀成浆，在冻融罐中‑20℃冷冻72‑80小时，再在0‑10℃解冻，浆液用离心机在2‑4℃下进行液固分离；或取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，加入菠萝蛋白酶，海藻糖混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水混匀成浆，在冻融罐中‑20℃冷冻24小时，加入海藻糖，低聚半乳糖，混合均匀，再在0‑10℃解冻，浆液用离心机在2‑4℃下进行液固分离；(2)将上清液用超滤膜过滤；(3)精滤，(4)合格后，除菌灌装封口，制成产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种含猪脾多肽及核糖口服液，属于制药技术领域。
背景技术
转移因子口服溶液用健康猪脾脏为原料，制成的含多肽氨基酸和多核苷酸混合物的溶液。转移因子口服液，在临床上是一种很好的免疫增强剂，能增强抗感染能力，防止并发症，减少抗生素应用次数及毒副作用，减少住院次数，降低医疗费用，提高老年人生活质量，延缓衰老。老年人细胞免疫功能降低及免疫调节紊乱，尤其是反复下呼吸道感染者，免疫功能明显下降，反复发作及大剂量使用抗生素，易增加耐药性及并发二重感染，甚至发展为呼吸衰竭、心力衰竭、肾功能衰竭等多脏器功能衰竭而危及生命。此类病人需较长期使用免疫增强剂及调节剂以改善其免疫功能。转移因子口服液，可以调节免疫系统,促进蛋白质合成,补充基础营养,促进生长发育,改善血液品质,促进疾病康复。
本申请人的在先申请公开过一种含猪脾多肽及核糖口服液，本申请人科研团队在此基础上进一步研究和改进，现提出一种口感更好，免疫调节效果更强，有效浓度更高，并且稳定易于保存的新的含猪脾多肽及核糖口服液及其制备工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型猪脾多肽及核糖口服液及其制备工艺。
本发明所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。
一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法：
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，将绞碎后的猪脾与水按重量比1：3-4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻72-80小时，再在0-10℃解冻，浆液用离心机在2-4℃下进行液固分离；
或：取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，加入猪脾质量1％的菠萝蛋白酶，，0.3％的海藻糖混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水按重量比1：3-4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻24小时，加入猪脾质量1-3％的海藻糖，0.5％的低聚半乳糖，混合均匀，再在0-10℃解冻，浆液用离心机在2-4℃下进行液固分离；该工艺突出效果为生产效率高，有效成分释放多，有效成分保持得好；防止原工艺冷冻时间长，解冻温度不均匀导致猪脾脏变质的问题。
(2)将上清液用截留分子量为5000-6000道尔顿的超滤膜过滤，得到超滤液；
(3)超滤液超滤后料液经过0.22微米滤器精滤，用1M HCl调节转移因子溶液pH值至3.8-4.2，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温12小时；用4mol/L氢氧化钠溶液回调pH值至6.2-6.4，取样送检(多肽、核糖含量)；
在离心上清液中加入指示病毒，经低pH(pH4.0～4.2)条件于29±1℃恒温水浴锅中水浴灭活，经水浴灭活90min，三批次样品中EMCV滴度平均下降2.1logs；经水浴灭活90min，三批次样品中PPV滴度平均下降1.3logs；经水浴灭活30min，三批次样品中PRV滴度均降至检测限1.7logs以下，滴度平均下降值≥4.3logs；经水浴灭活15min，三批次样品中VSV滴度均降至检测限1.7logs以下，滴度平均下降值≥4.4logs。
此外，该工艺还具有其他意想不到的效果，产品口感明显改善，腥味明显下降，猜测原因是酸碱中和后，产品里面产生了氯化钠，改善了口感；此外，酶和海藻糖，低聚半乳糖的加入也起到了作用。
作为进一步优选，还进一步包括高压微射流改性处理：分别在60、120、180MPa微射流压力下均质分别处理2次。
合格后，除菌灌装封口，制成产品。
本发明的优点：
(1)先进生产工艺保障保质期：常温条件下可达36个月，其他同品种产品最多24个月。
(2)先进生产工艺保持产品活力高:活力可达到同品种产品的2倍以上。
(3)口感好。
(4)优选的技术方案可以降低冻融时间却不影响效果，进一步减少对有效物质的伤害。
(5)增强免疫力效果更好。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法：
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，称重30kg。清洗后绞碎，将绞碎后的猪脾与水按重量比1：3的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻72小时，再在0℃解冻，浆液用离心机在2℃下进行液固分离；
(2)将上清液用截留分子量为5000道尔顿的超滤膜过滤，得到超滤液；
(3)超滤液超滤后料液经过0.22微米滤器精滤，用1M HCl调节转移因子溶液pH值至3.8，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温12小时；用4mol/L氢氧化钠溶液回调pH值至6.2，取样送检(多肽、核糖)含量配药半成品检验合格，多肽含量为3.0mg/ml，核糖含量为80μg/ml；共配制68kg；
(4)合格后，除菌灌装封口，制成产品。
实施例2：
一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法：
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，称重30kg。清洗后绞碎，加入猪脾质量0.1％的菠萝蛋白酶，0.3％的海藻糖混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水按重量比1：4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻24小时，加入猪脾质量1％的海藻糖，0.5％的低聚半乳糖，混合均匀，再在2℃解冻，浆液用离心机在2℃下进行液固分离；
(2)将上清液用截留分子量为6000道尔顿的超滤膜过滤，得到超滤液；
(3)超滤液超滤后料液经过0.22微米滤器精滤，用1M HCl调节转移因子溶液pH值至4.2，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温12小时；用4mol/L氢氧化钠溶液回调pH值至6.4，取样送检(多肽、核糖含量)；含量配药半成品检验合格，多肽含量为3.5mg/ml，核糖含量为120μg/ml；共配制83kg；
(4)合格后，除菌灌装封口，制成产品。
实施例3
一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法：
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，称重30kg。清洗后绞碎，加入猪脾质量1％的菠萝蛋白酶，0.3％的海藻糖混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水按重量比1：4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻24小时，加入猪脾质量3％的海藻糖，0.5％的低聚半乳糖，混合均匀，再在4℃解冻，浆液用离心机在4℃下进行液固分离；
(2)将上清液用截留分子量为5000道尔顿的超滤膜过滤，得到超滤液；
(3)超滤液超滤后料液经过0.22微米滤器精滤，用1M HCl调节转移因子溶液pH值至4.0，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温12小时；用4mol/L氢氧化钠溶液回调pH值至6.2，取样送检(多肽、核糖含量)；含量配药半成品检验合格，多肽含量为4.1mg/ml，核糖含量为135μg/ml；共配制79kg；
(4)合格后，除菌灌装封口，制成产品。
实施例4有效成分浓度检测
成品指标如下：
实施例6活力检验：
检测方法：
T细胞活性测定法——脱E受体法
本法系根据转移因子可使脱E受体后的胸腺T细胞恢复其E受体功能，从而反映转移因子的生物活性。
试剂(1)Hank’s液：将0.3％磷酸二氢钾溶液，0.76％磷酸氢二钠溶液，2％氯化钾溶液及20％氯化钠溶液依次按20：20：20：40比例混合，加葡萄糖1g，溶解混匀，用水稀释至1000ml，并用4％碳酸氢钠溶液调节PH值至7.2～7.3(临用时配制)。
(2)阿氏液：取氯化钠0.420g，枸橼酸0.055g，枸橼酸钠0.766g，葡萄糖2.05g，加水溶解并稀释至100ml，灭菌。
(3)分离液为淋巴细胞分离液。
(4)羊血取绵羊静脉血5ml，加入5ml阿氏液中，冰箱保存。
(5)固定液：取25％戊二醛溶液，3.5％碳酸氢钠溶液及Hank’s液依次按1：1：38比例混合。
(6)姬姆萨染色液原液：取姬姆萨染料0.5g，加甘油33ml，55～60℃加热至姬姆萨染料溶解，冷至室温，加入33ml甲醇，室温放置24小时后，用滤纸过滤，滤液即为原液。密封室温保存。
(7)染色液：取姬姆萨染色液原液2ml，加Hank’s液6ml，摇匀，以每分钟1500转离心10分钟，取上清液待用。
操作法(1)胸腺T细胞悬液及脱E受体胸腺T细胞悬液的制备取新鲜猪胸腺，去除脂肪并剪碎，加适量Hank’s液使成细胞悬液，经100目筛过滤，每分钟1500转离心3～5分钟，弃去上清液，加入少量Hank’s液打匀，将此溶液加入已具有1/3滤液量的分离液的离心管中，以每分钟2000转离心20分钟，小心吸出中间层的胸腺细胞，放入另一离心管中，加适量Hank’s液洗涤，摇匀，以每分钟1500转离心3～5分钟，弃去上清液，洗涤一次后，在沉淀物中加入适量Hank’s液，混匀，分成两份，一份在45℃恒温水浴保温30分钟(每隔5分钟振摇一次)，以每分钟1500转离心3～5分钟，弃去上清液，再加入适量Hank’s液，混匀后，置45℃恒温水浴保温30分钟，取出后以每分钟1500转离心3～5分钟，弃去上清液。用Hank’s液洗涤三次(操作同前)，再用Hank’s液适当稀释并计数，使最终浓度为每1ml中(3×106)～(5×106)个细胞，为脱E受体胸腺T细胞悬液。另一份用Hank’s液洗涤三次(操作同前)，用Hank’s液适当稀释并计数，使最终浓度为每1ml中(3×106)～(5×106)个细胞，为胸腺T细胞悬液。
(2)绵羊红血球悬液的制备取适量羊血，用适量Hank’s液洗三次(同前)。弃去上清液，加适量Hank’s液稀释并计数，使最终浓度为脱E受体胸腺T细胞悬液浓度的8～10倍。
(3)供试品溶液的制备取供试品，用Hank’s液配制成每1ml中含1mg多肽的溶液。
(4)测定取小试管9支，其中6支各加Hank’s液0.1ml作为对照管，另3支各加供试品溶液0.1ml作测定管，对照管中3支加胸腺T细胞悬液0.2ml，3支加脱E受体胸腺T细胞悬液0.2ml，测定管中各加脱E受体胸腺T细胞悬液0.2ml，37℃保温1小时后，加入绵羊红血球悬液0.2ml，摇匀，以每分钟500转离心3分钟，放入4℃冰箱过夜，次日取出，弃去上清液，每管中各加入固定液一滴，轻轻摇匀，静置10分钟，加入染色液2滴并摇匀，静置15分钟后开始计数，显微镜视野中淡蓝色的较大的细胞为淋巴细胞，共数计数板64个大方格上所有淋巴细胞的个数(不少于200个)，统计其中的E玫瑰花结形成的细胞数(结合3个以上绵羊红细胞的淋巴细胞)，求得E玫瑰花结百分率，取平均值，即为供试品管或对照管的平均值。胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值应不低于55％，并且与脱E受体胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值的差应不低于20％，否则测定结果无效，应重取猪胸腺再测。
活力＝供试品测定管E玫瑰花结百分率－脱E受体胸腺T细胞对照管E玫瑰花结百分率
检测结果：
实施例1：32％(胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值74％，脱E受体胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值21％)。
实施例2：46％(胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值75％，脱E受体胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值21％)。
实施例3：48％(胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值72％，脱E受体胸腺T细胞对照管的E玫瑰花结率平均值20％)。
实施例7增强免疫效果测试：
用本发明实施例1-3的制备方法制备含猪脾多肽及核苷酸口服液，对猪瘟疫苗进行免疫效果试验，试验分为：疫苗组、空白对照组、转移因子组，每组均采用健康猪10头。
4.1材料和方法
4.1.1材料
①本发明口服液；
②动物：30日龄猪仔；
③猪瘟兔化弱毒疫苗。
4.1.2方法
试验方法：空白对照组，正常饲料喂养。疫苗对照组，疫苗注射，同时正常饲料喂养。口服转移因子组，疫苗注射，正常饲料喂养，每日二次喂入本发明口服液(每公斤体重0.5ml)。
4.1.3疫苗抗体水平检测
疫苗免疫前、疫苗免疫后的7天、14天、30天、60天，分别采血分离血清，采用猪瘟抗体检测试剂盒测定，结果如下(log2)：
上表数据表明，实施例1、2、3在37日龄、44日龄、60日龄、90日龄时，受试猪体内猪瘟抗体水平与对照组存在显著差异(P<0.05),实施例2与实施例3之间不存在明显差异，实施例1与实施例2、实施例3之间存在显著差异(P<0.05)。
上述试验结果表明，本发明方法制备的口服液能提高猪瘟疫苗抗体滴度。
与公开的同品种相比，具有如下优势：
实施例8免疫调节效果测试：
本发明改进后的工艺生产的转移因子，还具有免疫调节作用，这是市场上其他同类产品以及本申请人的在先申请的一种含猪脾多肽及核糖口服液所不具有的。
在实施例3的基础上进一步进行高压微射流改性处理，特定压强依次处理后预料不到的具有更好的免疫调节效果，而经实验，其他的压强参数并没有显著提高免疫调节作用的效果。
一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法：
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，称重30kg。清洗后绞碎，加入猪脾质量1％的菠萝蛋白酶，0.3％的海藻糖混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水按重量比1：4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻24小时，加入猪脾质量3％的海藻糖，0.5％的低聚半乳糖，混合均匀，再在4℃解冻，浆液用离心机在4℃下进行液固分离；
(2)将上清液用截留分子量为5000道尔顿的超滤膜过滤，得到超滤液；
(3)超滤液超滤后料液经过0.22微米滤器精滤，用1M HCl调节转移因子溶液pH值至4.0，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温12小时；用4mol/L氢氧化钠溶液回调pH值至6.2，取样送检(多肽、核糖含量)；含量配药半成品检验合格，多肽含量为4.1mg/ml，核糖含量为135μg/ml；共配制79kg；
高压微射流改性处理：分别在60、120、180MPa微射流压力下均质处理2次。
(4)合格后，除菌灌装封口，制成产品。
试验材料与方法
选取8周龄的雄性DBA/1J小鼠20只，体重(25±5)g，使用牛2型胶原类风湿关节炎造模。
造模方法：牛2型胶原以2.0mg/ml溶解在0.05mol/L醋酸中4℃过夜，逐滴加入等体积冷的完全弗氏佐剂(含有1mg/ml灭活的结核分枝杆菌)中后进行注射器乳化，第1天(造模第0周)，每只小鼠接受0.1mg/0.1ml胶原，尾部皮内注射。免疫之后21d(造模第3周)，小鼠接受不完全佐剂配制的0.1mg/0.1ml胶原加强尾部皮内注射。将小鼠分为4组进行灌胃治疗。随机分配为正常组A组(n＝5)，造模组B组(n＝5),转移因子组C组(n＝5)，转移因子D组(n＝5)。C组第4周开始口服转移因子，每日二次喂入本发明口服液实施例3转移因子(每公斤体重0.5ml)。D组第4周开始口服转移因子，每日二次喂入本发明口服液实施例4转移因子(每公斤体重0.5ml)。灌胃治疗周期4周，四周后使用流式技术检测小鼠外周血Treg和Th17细胞比例，使用ELISA检测小鼠血清IL-17水平。
类风湿关节炎疾病严重程度评分：0分：无红肿；1分：踝或足趾轻度红肿；2分：关节或足趾严重红肿；3分：关节僵硬或强直，对每只小鼠的四肢分别观察，记录其累积分数，每只小鼠的最高分数为12分。每周对小鼠进行关节炎严重程度进行评分。
结果：A组小鼠正常，B、C、D组小鼠毛色无光泽，情绪烦躁，紧张易怒，食欲减退，体质量下降。4周时B、C、D组小鼠各组平均关节炎评分为6.2、6.4、6.4分。C、D组治疗4周后，小鼠毛色较前恢复光泽，食欲增加，体重无持续下降。具体见下表：
| 周数 | A组 | B组 | C组 | D组 |
| 1 | 0±0 | 5.2±0.84 | 4.8±0.84 | 4.9±0.37 |
| 2 | 0±0 | 5.0±0.71 | 5.6±0.55 | 5.2±0.25 |
| 3 | 0±0 | 5.8±0.84 | 5.8±0.84 | 6.1±0.78 |
| 4 | 0±0 | 6.2±0.84 | 6.4±1.14 | 6.4±0.81 |
| 5 | 0±0 | 7.4±0.55 | 6.2±1.1 | 5.6±1.1 |
| 6 | 0±0 | 8.8±0.45 | 6.2±1.1 | 5.0±0.26 |
| 7 | 0±0 | 9.6±0.55 | 6±0.71 | 4.5±0.15 |
| 8 | 0±0 | 9.6±1.14 | 6.4±0.55 | 4.5±0.76 |
各组小鼠外周血Treg、Th17细胞比例(％)比较，各组小鼠血清IL-17(pg/ml)测定
| 组别 | Treg(％) | Th17(％) | IL-17(pg/ml) |
| A组 | 8.58±2.41 | 0.94±0.3 | 9.86±1.04 |
| B组 | 1.14±0.43 | 3.12±0.41 | 32.34±3.73 |
| C组 | 5.94±1.37 | 1.24±0.36 | 14.56±2.36 |
| D组 | 9.11±1.23 | 0.83±0.18 | 9.52±1.23 |
RA是自身免疫耐受受损导致的疾病。观察模型小鼠体毛色、关节肿胀情况显示，本发明制备的转移因子能有效缓解模型小鼠发病。RA的病因目前尚不明确，可能与基因、环境等因素有关。免疫研究热点Treg/Th17细胞失衡在RA发病中具有重要作用。Treg具有免疫抑制性和免疫无能性两大特征，在维持机体免疫稳定中起到重要作用。Th17细胞，有别于经典的Th1和Th2细胞，能够分泌IL-17，IL-17是早期炎症因子，也是强致炎因子。
推测转移因子通过减少炎性因子生成，达到治疗目的。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，将绞碎后的猪脾与水混匀成浆，在冻融罐中冷冻小时，再解冻，浆液用离心机进行液固分离；
或：取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，加入菠萝蛋白酶，海藻糖，混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水混匀成浆，在冻融罐中冷冻，加入海藻糖，低聚半乳糖，混合均匀，再解冻，浆液用离心机在低温下进行液固分离；
(2)将上清液用超滤膜过滤，得到超滤液；
(3)超滤液超滤后料液经过精滤，用HCl调节转移因子溶液pH值为酸性，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温；用氢氧化钠溶液回调pH值至6.2-6.4，取样送检；
(4)合格后，除菌灌装封口，制成产品。
2.权利要求1所述含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)为:
(1)取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，将绞碎后的猪脾与水按重量比1：3-4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻72-80小时，再在0-10℃解冻，浆液用离心机在2-4℃下进行液固分离；
或：取健康猪脾去除脂肪及筋膜，清洗后绞碎，加入猪脾质量1％的菠萝蛋白酶，0.3％的海藻糖混合均匀，将绞碎加酶后的猪脾与水按重量比1：3-4的比例混匀成浆，在冻融罐中-20℃冷冻24小时，加入猪脾质量1-3％的海藻糖，0.5％的低聚半乳糖，混合均匀，再在0-10℃解冻，浆液用离心机在2-4℃下进行液固分离。
3.权利要求1或2所述含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于：
步骤(2)：将上清液用截留分子量为5000-6000道尔顿的超滤膜过滤，得到超滤液。
4.权利要求1-3任一项所述含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于：
步骤(3)为:
超滤液超滤后料液经过0.22微米滤器精滤，用1M HCl调节转移因子溶液pH值至3.8-4.2，控制转移因子溶液温度为30±2℃，保温12小时；用4mol/L氢氧化钠溶液回调pH值至6.2-6.4，取样送检。
5.权利要求1-4任一项所述含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于：
步骤(3)还进一步包括高压微射流改性处理。
6.权利要求5所述含猪脾多肽及核苷酸口服液的制备方法，其特征在于：
所述高压微射流改性处理：分别在60、120、180MPa微射流压力下均质分别处理2次。
7.权利要求1-6任一项方法制备得到的含猪脾多肽及核苷酸口服液。
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|---|---|
| CN109731010B (zh) | 2020-06-23 |
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