CN109696502A - 气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法 - Google Patents

气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿伐那非中残留溶剂苯及异亚丙基丙酮含量的检测方法，包括溶液配制、气相色谱检测步骤，其中供试品溶液的配制为称取供试品，置于容量瓶中，加入N‑甲基吡咯烷酮（NMP），强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀制得。本发明各待测目标峰与相邻杂质峰的分离度高，相互之间无干扰，可以同时实现对异亚丙基丙酮和苯的准确检测，而且操作简便，容易控制，检测成本低，并具有良好的线性关系、专属性、系统适用性、灵敏度和加样回收率高。

Description

气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法
技术领域
本发明涉及阿伐那非，具体涉及一种气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
阿伐那非(Avanafil)，化学名为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，是一种高选择性的磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂。与其他PDE5抑制剂相比，阿伐那非用于治疗男性勃起功能障碍(ED)，起效时间更快，可在15～30min起效，作用不受进食影响，同时副作用更低。阿伐那非在制备工艺中会使用到乙醇、丙酮等有机溶剂，而实验室的乙醇、丙酮等有机溶剂均有潜在含苯残留的可能性；而丙酮又有潜在衍生成异亚丙基丙酮的风险。苯和异亚丙基丙酮毒性大，在药物中苯的控制限度仅为2ppm，异亚丙基丙酮的控制限度仅为7.5ppm，由于限度太低，常规的检测手段无法达到检测灵敏度要求，因此在阿伐那非成品中开发检测上述两种残留溶剂具有重大的质量控制意义。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法
发明人在使用气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留过程中，考虑到待测目标物沸点均在100℃左右，首选顶空气体进样方式，这样对色谱柱及系统污染比液体直接进样方式小，同时供试品对目标峰的干扰相对直接进样方式小。在研究过程中发现，用常规有机溶剂溶解待测目标物(阿伐那非)，目标物检测灵敏度极低，无法达到检测灵敏度。经过大量实验后意外发现，当待测目标物用水作为溶剂时，峰响应灵敏度相对于比使用其他有机溶剂作溶剂时高出很多，但由于样品本身不溶于水，而要求溶解对照品的基质与溶解样品的基质必须完全相同的前提条件下，故不能完全用水作为溶剂，故进一步考虑使用水加有机溶剂的混合溶剂溶解样品。由于阿伐那非易溶于N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂，于是分别用N、N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、二甲基亚砜与水的混合溶剂、N-甲基吡咯烷酮与水的混合溶剂来溶解样品，结果无论上述3种有机溶剂与水以任一比例混合后作为溶剂溶解样品，均不能完全溶解样品。后又分别用一定量的三种有机溶剂先将样品溶解后，再加水稀释至测定浓度，结果N、N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜溶解样品至无色透明状态后，再加任意体积的水稀释过程中，样品溶液均从无色透明状变为白色浑浊状沉淀，疑是样品又重新析出所致，并且即使在顶空加热炉中加热30分钟以上，样品也不能完全溶解为澄清液体。最后，发明人意外发现，采用N-甲基吡咯烷酮溶解样品至澄清后，再用等比例的水或低于N-甲基吡咯烷酮体积的水稀释至测定浓度，结果样品溶液仍然呈澄清状态，样品不再重新析出，同时目标物峰响应灵敏度明显提高。
本发明的目的是这样实现的：
一种气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法，包括溶液配制、气相色谱检测步骤，其特征在于：所述溶液配制包括供试品溶液的配制和对照品溶液的配制，其中供试品溶液的配制为称取供试品，置于容量瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)，强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀制得；所述N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为50-80％：20-50％。
根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测为取供试品溶液顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，按峰面积外标法计算供试品中苯及异亚丙基丙酮的残留量。
根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测的色谱柱为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱，进一步选自DB-624、AT-624、Rtx-624、PE-624或ZB-624的毛细管色谱柱。
根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测的色谱柱柱温为程序升温法，初始温度40～50℃，保持4～8分钟，然后以10～15℃/min的升温速率升温至210～250℃，保持3～10min。
根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测的进样模式为分流模式，分流比为5:1～20:1。
根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测的进样方式为顶空进样，顶空瓶规格为10～20ml，顶空瓶填充模式为流量至压力，填充压力为15～20psi，填充流量为50～100ml/min，定量环最终压力为10～15psi；空瓶压力平衡时间为0.1～0.3min，定量环平衡时间为0.05～0.10min，提取后放空，进样时间为0.5～2min；顶空瓶平衡温度为75～90℃，定量环温度为100～120℃，传输线温度为130～150℃，顶空平衡时间为30～60min，顶空进样器型号Agilent 7697A、PE TurboMatrix顶空进样器，进样口温度为200℃～250℃。
根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测的检测器是氢火焰离子化(FID)检测器，检测器温度为240℃～300℃；载气为氮气，载气流速为0.8～2.0ml/min。
为了使检测目标物与相邻干扰峰达到更好的分离，根据本发明的一个实施方案，本发明气相色谱检测的柱箱升温程序为：初始温度45℃，保持3～5min，再以10℃/min的升温速率升温至220℃，保持5min。
根据本发明的方法，顶空瓶的平衡温度为90℃、定量环温度为110℃、传输线温度为130℃。特别说明，发明人在优化顶空瓶平衡温度时，当采用100～130℃时，检测目标峰响应值特别低，原因可能是当温度高于100摄氏度时，大量的水汽化，间接的对目标物进行了一个稀释作用，导致灵敏度反而降低。当采用90℃以下时，检测灵敏度也会相应下降，故选择90℃为最佳平衡温度，同时定量环温度和传输线温度一级比一级高20℃，降低了目标物在顶空进样器里残留的风险。
一种气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法，采用如下步骤：
(1)、溶液配制：
空白溶剂：NMP-水(1:1)比例混合；
对照品溶液：精密称取苯及异亚丙基丙酮适量，用NMP-水(1:1)溶解并定量稀释制成含苯0.1ug/ml、异亚丙基丙酮0.375ug/ml的混合对照品溶液，再精密量取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；
供试品溶液：精密称取供试品约0.5g，置10ml量瓶中，精密加入NMP 5ml，强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀。再精密移取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；
(2)气相色谱检测：
色谱柱为Agilent DB-624(30m*0.32mm*1.8um)；进样口温度为220℃；检测器温度为250℃；检测器为FID；分流比为10:1；载气为氮气；载气流速为1ml/min，恒流模式；柱温为初始温度45℃，保持4min，然后以10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；空气流量为350ml/min；氢气流量为35ml/min；尾吹流量(N2)为25ml/min；顶空瓶平衡温度为90℃；定量环温度：110℃；传输线温度：130℃；顶空瓶平衡时间为30min；取供试品溶液顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，按峰面积外标法计算供试品中苯及异亚丙基丙酮的残留量。
根据本发明的一个实施方案，本发明计算公式为：
式中：A样—供试品中残留溶剂的峰面积；
—对照品溶液溶剂校正因子的均值；
C样—供试品溶液的浓度(g/ml)。
有益效果：
本发明提供了一种阿伐那非中残留溶剂苯及异亚丙基丙酮含量的新检测方法，各待测目标峰与相邻杂质峰的分离度高，相互之间无干扰，可以同时实现对异亚丙基丙酮和苯的准确检测，而且，操作简便，容易控制，检测成本低，并具有良好的线性关系、专属性、系统适用性、灵敏度和加样回收率高，检测结果准确、可靠，为监控阿伐那非药物中苯及异亚丙基丙酮的含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了阿伐那非的产品质量和患者的用药安全。
附图说明
图1是苯的线性关系图；
图2为异亚丙基丙酮的线性关系图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所有原料及试剂均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
实施例1
(1)溶液配制：
空白溶剂：NMP-水(1:1)比例混合；
对照品溶液：精密称取苯及异亚丙基丙酮适量，用NMP-水(1:1)溶解并定量稀释制成含苯0.1ug/ml、异亚丙基丙酮0.375ug/ml的混合对照品溶液，再精密量取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；
供试品溶液：精密称取供试品约0.5g，置10ml量瓶中，精密加入NMP 5ml，强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀。再精密移取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；
(2)气相色谱检测：
色谱柱为Agilent DB-624(30m*0.32mm*1.8um)；进样口温度为220℃；检测器温度为250℃；检测器为FID；分流比为10:1；载气为氮气；载气流速为1ml/min，恒流模式；柱温为初始温度45℃，保持4min，然后以10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；空气流量为350ml/min；氢气流量为35ml/min；尾吹流量(N2)为25ml/min；顶空瓶平衡温度为90℃；定量环温度：110℃；传输线温度：130℃；顶空瓶平衡时间为30min；取供试品溶液顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，按峰面积外标法计算供试品中苯及异亚丙基丙酮的残留量；
计算公式为：
式中：A样—供试品中残留溶剂的峰面积；
—对照品溶液溶剂校正因子的均值；
C样—供试品溶液的浓度(g/ml)。
实施例2方法专属性试验：
精密称取供试品约0.5g，置10ml量瓶中，精密加入NMP 5ml，强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀。再精密移取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得供试品溶液。精密称取苯及异亚丙基丙酮适量，用NMP-水(1:1)溶解并定量稀释制成含苯0.1ug/ml、异亚丙基丙酮0.375ug/ml的混合对照品溶液，再精密量取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得对照品溶液。取空白溶剂、对照品溶液、供试品溶液顶空进样注入气相色谱仪。结果表明，在本发明方法的色谱条件下，空白溶剂不干扰测定，对照品溶液中苯与相邻峰的分离度为2.39；异亚丙基丙酮与相邻峰的分离度为7.67，分离度均大于1.5，证明本发明方法的专属性强。
实施例3方法系统适用性试验
取实施例2的对照品溶液连续进样5次，色谱数据如下表1所示。
表1方法系统适用性试验
结果表明，在本发明方法的条件下，对照品溶液连续进样5次，苯峰面积的RSD为3.96％，小于10％；理论塔板数159166，大于5000；异亚丙基丙酮峰面积的RSD为2.20％，小于10％，理论塔板数473617，大于5000，证明本发明方法的系统适用性良好。
实施例4定量限、检测限试验
分别称取一定量的苯及异亚丙基丙酮，用空白溶剂逐级稀释，当测定其信噪比为10:1时，对应的浓度即为定量限(LOQ)；用定量限继续稀释，当测定其信噪比为3:1时，对应的浓度即为检测限(LOD)。检测数据如下表2所示。
表2定量限、检测限试验
结果表明：苯定量限为0.22ppm，检测限为0.06ppm，定量限溶液连续进样6次，峰面积的RSD为6.20％，小于10％，异亚丙基丙酮定量限为1.82ppm，检测限为0.55ppm，定量限溶液连续进样6次，峰面积的RSD为4.60％，小于10％，表明本发明方法的灵敏度较高。
实施例5线性试验
分别配制定量限(LOQ)溶液、50％限度浓度溶液、80％限度浓度溶液、100％限度浓度溶液、120％限度浓度溶液，分别注入气相色谱仪，检测数据如下表3所示。
表3线性试验
结果表明：用各自的浓度与峰面积作线性回归，苯在0.0108～0.1295ug/mL浓度范围内呈良好的线性关系，线性方程如图1所示，相关系数R为0.998，大于0.99；线性方程为：y＝51162x+1165；异亚丙基丙酮在0.0909～0.4364ug/ml浓度范围内呈良好的线性关系，线性方程如图2所示，相关系数R为0.997，大于0.99；线性方程为：y＝43946x+1381。证明发明的方法在定量限浓度至限度浓度的120％范围内均呈线性关系，线性范围宽。
实施例6回收率试验：
回收率贮备液的配制：精密称取苯约0.1g、异亚丙基丙酮约0.375g，同置100ml量瓶中，加NMP溶解并稀释至刻度，精密量取1ml至100ml量瓶中，加NMP稀释至刻度，再精密量取5ml至50ml量瓶中，加NMP稀释至刻度，即得。
回收率测试溶液的配制：分别称取阿伐那非样品共9份，各约0.5g，置10ml量瓶中，分别加回收率贮备液0.8ml、1.0ml、1.2ml各3份，再分别加入NMP 4.2ml、4.0ml、3.8ml各3份后，强力振摇使溶解，再用水定容至刻度，即得。
取回收率测试溶液和对照品溶液分别进样，记录色谱。
计算公式：
式中：a为供试品中本底的量(μg)；
b为溶剂对照品理论加入量(μg)；
c为溶剂测得量(μg)。
苯回收率试验结果如下表4所示。
表4苯回收率试验结果
实验结果表明：本发明方法测定苯的残留量，回收率在80.0％～95.3％之间，平均回收率为86.8％，平均回收率在80％～120％之间，RSD为6.18％，小于10％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
异亚丙基丙酮回收率试验结果如下表5。
表5异亚丙基丙酮回收率试验结果
实验结果表明：本发明方法测定异亚丙基丙酮的残留量，回收率在93.1％～106.2％之间，平均回收率为99.8％，平均回收率在80％～120％之间，RSD为4.66％，小于10％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。

Claims (10)

1.一种气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法，包括溶液配制、气相色谱检测步骤，其特征在于：所述溶液配制包括供试品溶液的配制和对照品溶液的配制，其中供试品溶液的配制为称取供试品，置于容量瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮（NMP），强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀制得；所述N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为50-80%：20-50%。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测为取供试品溶液顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，按峰面积外标法计算供试品中苯及异亚丙基丙酮的残留量。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测的色谱柱为6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱，优选DB-624、AT-624、Rtx-624、PE-624或ZB-624的毛细管色谱柱。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测的色谱柱柱温为程序升温法，初始温度40~50℃，保持4~8分钟，然后以10~15℃/min的升温速率升温至210~250℃，保持3~10min。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测的进样模式为分流模式，分流比为5:1~20:1。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测的进样方式为顶空进样，顶空瓶规格为10~20ml，顶空瓶填充模式为流量至压力，填充压力为15~20psi，填充流量为50~100ml/min，定量环最终压力为10~15psi；空瓶压力平衡时间为0.1~0.3min，定量环平衡时间为0.05~0.10min，提取后放空，进样时间为0.5~2min；顶空瓶平衡温度为75~90℃，定量环温度为100~120℃，传输线温度为130~150℃，顶空平衡时间为30~60min，顶空进样器型号Agilent 7697A、PE TurboMatrix顶空进样器，进样口温度为200℃~250℃。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测的检测器是氢火焰离子化（FID）检测器，检测器温度为240℃~300℃；载气为氮气，载气流速为0.8~2.0ml/min。
8.如权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于：所述气相色谱检测的柱箱升温程序为：初始温度45℃，保持3~5min，再以10℃/min的升温速率升温至220℃，保持5min。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述顶空瓶的平衡温度为90℃、定量环温度为110℃、传输线温度为130℃。
10.一种气相色谱检测阿伐那非中苯及异亚丙基丙酮残留的方法，采用如下步骤：
（1）、溶液配制：
空白溶剂：NMP-水（1:1）比例混合；
对照品溶液：精密称取苯及异亚丙基丙酮适量，用NMP-水（1:1）溶解并定量稀释制成含苯0.1ug/ml、异亚丙基丙酮0.375ug/ml的混合对照品溶液，再精密量取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；
供试品溶液：精密称取供试品约0.5g，置10ml量瓶中，精密加入NMP 5ml，强烈振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀；再精密移取5ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；
（2）气相色谱检测：
色谱柱为Agilent DB-624（30m*0.32mm*1.8um）；进样口温度为220℃；检测器温度为250℃；检测器为FID；分流比为10:1；载气为氮气；载气流速为1ml/min，恒流模式；柱温为初始温度45℃，保持4min，然后以10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；空气流量为350ml/min；氢气流量为35ml/min；尾吹流量（N2）为25ml/min；顶空瓶平衡温度为90℃；定量环温度：110℃；传输线温度：130℃；顶空瓶平衡时间为30min；取供试品溶液顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，按峰面积外标法计算供试品中苯及异亚丙基丙酮的残留量。
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