CN1095824C - 一种高纯度α－亚麻酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种高纯度α-亚麻酸的制备方法，其特点是将亚麻油或紫苏子油溶于乙醇水溶液中皂化反应，得到混合脂肪酸，然后尿素包合，缓慢降温和蒸发浓缩，得到90%α-亚麻酸，再依次经酯化、柱层析分离得到纯度为95～99.9%的α-亚麻酸酯，最后经皂化反应，分子蒸馏即得到纯度为95～99.9%的无色α-亚麻酸。本发明的方法稳定可靠，操作简便易行，设备简单，适于规模生产。

Description

一种高纯度α-亚麻酸的制备方法

本发明属于不饱和脂肪酸的制备方法，更具体地说是一种从亚麻油或紫苏子油制取α-亚麻酸的方法。

α-亚麻酸所具有的生理活性和药用价值越来越受到人们的重视。目前，它不仅被用于化妆品，而且被用于保健药品及临床治疗。α-亚麻酸可以有效地降低高血脂和高血压，抑制血栓素的形成，减轻动脉硬化，防治心血管疾病等；还能抑制肝脏合成脂肪酸和脂蛋白，改变血液粘度，扩张血管，抑制血小板凝集，并且还具有抗癌、抗衰老、增强智力，保护心脏等作用。

迄今为止，α-亚麻酸的分离提纯技术有以下几类：(1)超临界萃取法如CN1211615A专利申请，该法的特点是提取率和纯度都较高，但需要较高的压力(150～250atm)；(2)浮上法分离技术如CN1235956A专利申请，其特点是工艺简单，生产成本低，但产品的纯度最高仅90％；(3)尿素加合法如CN1162009A专利申请，该法工艺简单，操作简便，成本低，但产品纯度仅为77％，亚麻酸含量为23％，用途受到限制；(4)柱层析法如日本JP96-208531A专利申请，该法是提高α-亚麻酸纯度的有效方法之一，但由于混合脂肪酸中的α-亚麻酸的含量较低，严重影响了柱分离效率，产品纯度仅95％。

本发明的目的是克服已有技术的不足，加以改进，提供一种可规模生产的制取高纯度的α-亚麻酸的方法。

本发明的主要技术方案：首先将亚麻油和紫苏油进行皂化反应，提取混合脂肪酸，再尿素包合，浓缩分离得到90％的粗α-亚麻酸；然后酯化、柱层析分离、冷冻结晶得到纯度为95～99.9％的α-亚麻酸酯；最后对亚麻酸酯进行皂化反应，制得α-亚麻酸，再经分子蒸馏即得纯度为95～99.9％的α-亚麻酸。

本发明的制备方法包括以下过程：

1.将3～15％的NaOH或KOH乙醇水溶液与亚麻油或紫苏油混合均匀，在10～85℃皂化反应10～50小时，皂化率不低于85％，通常为85～98％，再加水稀释，用稀硫酸酸化至酸性，分离出油层，萃取剂提取，然后水洗、干燥、过滤，得到混合脂肪酸，所述的油与NaOH重量比为1∶0.1～0.4，所述的乙醇与水的重量比为100∶0～10∶90；所述的萃取剂为有机萃取剂或无机萃取剂，有机萃取剂包括石油醚、正已烷在内的C₅～C₁₅烷烃类溶剂，无机萃取剂为5～20％NaOH或KOH水溶液。

2.将5～35％的尿素醇溶液与步骤(1)制的混合脂肪酸在50℃下直至混合物完全溶解，降到25℃后，再于5～24小时，最佳4～8小时内使混合物料由25℃缓慢地降至-10℃，析出结晶，然后过滤，用石油醚洗涤结晶，蒸发滤液回收溶剂，得到α-亚麻酸粗品，所述的混合脂肪酸与尿素醇溶液的重量比为1∶5～25；所述的醇包括甲醇、乙醇或异丙醇，醇与尿素的重量比为1∶1.8～4。

3.将1重量份α-亚麻酸粗品、1～3重量份的醇和0.05～0.2重量份浓硫酸混合均匀，于40～100℃酯化反应10～44小时，加水冲稀，有机层用稀NaOH溶液洗两次后再用水洗两次，然后石油醚提取，过滤后蒸发除去溶剂，在220～240℃、6mmHg下减压蒸馏，得到粗α-亚麻酸酯，所述的醇为C₁～C₁₈饱和脂肪醇，最佳为甲醇、乙醇，如用甲醇即得到粗α-亚麻酸甲酯，如用乙醇即得到粗α-亚麻酸乙酯。

4.对步骤(3)粗α-亚麻酸酯进行柱层析分离，即将α-亚麻酸酯溶于60～90℃石油醚中，将其通过含6～20％AgNO₃的硅胶(70～300目)的不锈钢柱子，柱子的长度和直径分别为45～50cm和3.5～4cm，淋洗液冲洗，收集流出液，蒸发除去溶剂，得到含99％以上的α-亚麻酸酯，分离酸所用的淋洗液为石油醚和乙酸乙酯混合液，其体积比为95∶5～50∶50，石油醚和丙酮混合液，其体积比为95∶5～10∶90或者甲醇与水混合液，其体积比为20∶80～90∶10的混合液；分离酯所用的淋洗液为石油醚或丙酮，柱层析分离按常规方法处理。

5.将1重量份的步骤(4)得到的α-亚麻酸酯与0.1～0.4重量份NaOH及3～10重量份的乙醇混合均匀，在惰性气体的保护下，于10～78℃下搅拌皂化反应5～24小时后加入5～10重量份石油醚和20～30重量份的水，振荡，水层在惰性气体保护下用稀盐酸中和至PH为4～5，用石油醚萃取，萃取液经水洗、干燥、蒸发除去溶剂得淡黄色溶液，最后经分子蒸馏即得到无色透明的α-亚麻酸。

本发明的主要优点：

本发明由于采用α-亚麻酸粗品酯化过程，可将α-亚麻酸的纯度由90％增至95～97％，在工艺上是一个突破，也为下面的柱层析分离创造了条件；由于柱层析是采用α-亚麻酸酯含量较高的混合酯，同时又采用含6～20％的AgNO₃的硅胶填料柱，可有效地将α-亚麻酸酯和其它物质分离开，因此可得到含量在99％以上的α-亚麻酸脂，再经皂化反应即可得高纯度的α-亚麻酸，过去柱层析分离只是实验室得到较少的纯的化学物质，而本发明的方法可使柱层析分离效率大大提高，可以工业化生产。总之本发明的方法稳定可靠，操作简便易行，适宜规模生产，分离纯化过程的副产物如甘油、油酸、亚油酸均具有利用价值。

下面通过具体实例进一步说明本发明的特点：

实例1.

本实例制取高纯度的α-亚麻酸制备过程如下：

1.混合脂肪酸的制备：在10升三口烧瓶中，加入亚麻子油(或紫苏子油)1.25Kg、185g氢氧化钠和5000ml无水乙醇，搅拌混合均匀，继续于室温搅拌6小时以上。次日将反应混合物溶于5升温水中，于氮气保护下，用800ml的1∶1硫酸酸化，分层，有机层用热水洗，用无水硫酸钠干燥得混合脂肪酸；

2.粗亚麻酸的制备：在10升三烧瓶中，分别加入4500ml95％乙醇、尿素1250g和500ml混合脂肪酸，搅拌混合均匀至完全溶解，逐级冷却析出结晶过滤，用正己烷洗涤结晶，蒸发滤液除去溶剂，残余物为亚麻酸粗品；

3.α-亚麻酸甲酯的制备：在250ml三口烧瓶中，将33g粗亚麻酸、50g甲醇和2ml硫酸混合，回流搅拌反应6小时以上，反应结束后，加水冲稀，用石油醚(60～90℃)提取，水洗、干燥、过滤，蒸发除去溶剂，减压蒸馏得淡黄色液体；

4.α-亚麻酸甲酯的纯化工艺：将12g粗α-亚麻酸甲酯溶于少量石油醚(30～60℃)中，经过一个填充含Ag⁺的(70～200目)硅胶的柱子(50cm×4cm)，收集流出液蒸发除去溶剂得6g含量在99％以上的α-亚麻酸甲酯，真空蒸馏得无色液体，α-亚麻酸甲酯含量在99.5％以上；

5.α-亚麻酸的制备：将9gα-亚麻酸甲酯、40ml无水乙醇和1.4g氢氧化钠混合，在氮气氛下搅拌反应10小时以上，冲入100ml水中，用石油醚萃取，用1∶1盐酸酸化，氮气氛下，再用石油醚萃取三次，合并石油醚萃取液，以水洗净，用无水Na₂SO₄干燥，蒸发除去溶剂，得淡黄色α-亚麻酸5.5g，含量为99％。利用分子蒸馏装置进行真空蒸馏，α-亚麻酸在150～160℃、5mmHg下被蒸出，含量达99％。

实例2

取亚麻油0.1升，无水乙醇1升，NaOH10g，在回流温度下，反应15小时，其余条件与实例1相同，得混合脂肪酸65ml。

取1000ml95％甲醇溶液，再加入240g尿素及上述混合脂肪酸，按照实例1所给方法得26mlα-亚麻酸粗品，含量91.3％。

将26mlα-亚麻酸粗品和100ml甲醇混合，加1.5ml浓H₂SO₄，回流反应10小时，反应完毕后，按照实例1所给方法处理得20mlα-亚麻酸甲酯，含量高于97％。

将上述α-亚麻酸甲酯与200mlNaOH乙醇溶液(NaOH 6.0g)混合均匀，在70℃反应6小时，然后按照实例1处理方法，得15ml α-亚麻酸，含量为97.8％。

实例3

取亚麻油0.1升，95％乙醇5000ml，水500ml，NaOH 35g，在50℃-60℃下，反应20小时，然后按实例1处理条件，得混合脂肪酸60ml。

取400ml95％甲醇，120g尿素及上述制备的混合脂肪酸60ml，按照实例1所给相同方法处理得25mlα-亚麻酸粗品，含量为90％。

将25mlα-亚麻酸粗品和60g乙醇混合，加入1.0ml浓H₂SO₄，回流搅拌反应44小时，反应完毕。按照实例1方法处理得20mlα-亚麻酸乙酯，含量96.7％。

将上述α-亚麻酸乙酯与80ml NaOH乙醇(含2.8gNaOH)混合均匀，按照实例1方法处理得16mlα-亚麻酸，含量96.9％。

实例4

取按实例3所制备的α-亚麻酸乙酯  用于下面步骤：

将20％AgNO₃硅胶300g(200目左右)填充在45cm×3.5cm(id)不锈钢管内，上端放置10gα-亚麻酸乙酯，以石油醚为淋洗液收集第三个组份，蒸发除尽溶剂后得α-亚麻酸乙酯8g，含量99.5％，将其按照实例3最后一步处理得7gα-亚麻酸，含量99.5％。

实例5

按照实例4相同的方法，将石油醚淋洗液改为丙酮，得α-亚麻酸乙酯8g，α-亚麻酸7g，含量99.5％。以99.5％α-亚麻酸乙酯为原料重复柱分离可得α-亚麻酸乙酯7.5g，α-亚麻酸6.5g，含量99.9％。

Claims (5)

1.一种高纯度α-亚麻酸的制备方法，其特征在于制备过程包括以下步骤：

(1)将3～15％的NaOH或KOH乙醇水溶液与亚麻油或紫苏油混合均匀，在10～85℃下皂化反应10～50小时，再加水稀释，用稀硫酸酸化至中性，分离出油层，萃取剂提取，然后水洗、干燥、过滤，得到混合脂肪酸，所述的亚麻油或紫苏油与NaOH重量比为1∶0.1～0.4，所述的乙醇与水的重量比为100∶0～10∶90；

(2)将5～35％的尿素醇溶液与步骤(1)制的混合脂肪酸在50℃下混合直至完全溶解，降到25℃后，再于5～24小时缓慢地由25℃降至-10℃，析出结晶，然后过滤、洗涤，蒸发滤液回收溶剂，得到α-亚麻酸粗品，所述的混合脂肪酸与尿素醇溶液的重量比为1∶5～25；

(3)将步骤(2)制得的α-亚麻酸粗品、醇和浓硫酸以重量比为1∶1～3∶0.05～0.2混合，于40～100℃酯化反应10～44小时，有机层依次用NaOH溶液和水洗，然后石油醚萃取，过滤后蒸发回收溶剂，在220～240℃、6mmHg下减压蒸馏，得到粗α-亚麻酸酯，所述的醇为C₁～C₁₈饱和脂肪醇；

(4)对步骤(3)粗α-亚麻酸酯进行柱层析分离，先将α-亚麻酸酯溶于60～90℃石油醚中，再通过含6～20％AgNO₃的70～300目硅胶固定相的不锈钢柱子，淋洗液冲洗，收集流出液，蒸发回收溶剂，得到纯度99％以上的α-亚麻酸酯，所述的不锈钢柱长×直径＝45～50cm×3.5～4cm；

(5)将步骤(4)制得的α-亚麻酸酯、NaOH和乙醇以重量比1∶0.1～0.4∶3～10混合均匀，在惰性气体的保护下于10～78℃皂化反应5～24小时后加入5～10重量份石油醚和20～30重量份的水，振荡，水层用稀盐酸中和至PH为4～5，石油醚萃取，萃取液经水洗、干燥、蒸发除去溶剂，得到淡黄色溶液，最后经分子蒸馏得到无色透明纯度为95～99.9％的α-亚麻酸。

2.按照权利要求1所述的的方法，其特征在于步骤(1)所述的萃取剂：有机萃取剂包括石油醚、正已烷在内的C₅～C₁₅烷烃类溶剂，无机萃取剂为5～20％NaOH或KOH水溶液。

3.按照权利要求1所述的的方法，其特征在于步骤(2)所述的醇包括甲醇、乙醇或异丙醇，醇与尿素的重量比为1∶1.8～4。

4.按照权利要求1所述的的方法，其特征在于步骤(3)所述的醇包括甲醇、乙醇。

5.按照权利要求1所述的的方法，其特征在于步骤(4)所述的淋洗液：分离酸的淋洗液为石油醚和乙酸乙酯的体积比为95∶5～50∶50的混合液、石油醚和丙酮的体积比为95∶5～10∶90的混合液或者甲醇和水的体积比为20∶80～90∶10的混合液；分离酯所用的淋洗液为石油醚或丙酮。