CN109568262A - 一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液及其制备方法。所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液由主药、温敏材料、温度调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH调节剂和超纯水组成。该制剂具有溶液‑凝胶转变特性和生物黏附性能，与常规的母猪子宫灌注液相比，该制剂可在给药部位迅速由液体转变成半固体凝胶，可时灌注液到达子宫更深层部位，并能紧密黏附在子宫粘膜表面，具有长时间作用于用药部位，有效防止药物突释，可以实现子宫定位、缓释作用，提高其临床用药效果，并极大地提高该类疾病地临床用药便利性。而且该制剂制备工艺简单，产品稳定、澄清，可室温储存，无毒，刺激性小，生物相容性好，具有很好的推广应用前景。

Description

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液及其制备 方法

技术领域

本发明属于兽用制剂技术领域。更具体地，涉及一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液及其制备方法。

背景技术

近年来，随着我国对繁殖母猪的补贴政策力度不断加大，母猪自繁自养的生产规模不断加大，能繁殖的母猪数量不断增加，随之母猪产后疾病也越来越突出。如果母猪产后管理不到位，很容易引起母猪产后子宫内膜炎、乳房炎，无乳综合症等，尤其以子宫内膜炎多见，严重影响母猪的生产性能。母猪子宫内膜炎是猪子宫粘膜化脓性或黏液性炎症，是由大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌等病原微生物侵入母猪子宫黏膜表面或深层而引起的子宫黏液性或脓性炎症过程。一般分为急性子宫内膜炎、慢性子宫内膜炎和阴性子宫内膜炎。母猪子宫内膜炎能造成母猪一些不正常反应，例如母猪发情不规律、配种率下降、流产和子宫脱出等。患猪主要临床症状一般为体温升高，精神萎靡，呼吸加快，食欲不振等，外阴一般流出灰白色或淡黄色的脓液，并有恶臭味。一般多发于经产母猪，后备母猪患病率较低。从而导致母猪的生产性能下降淘汰率增加，给养殖户们带来巨大的经济损失。

多西环素(Doxycycline)又名强力霉素、脱氧土霉素，是半合成第二代四环素类广谱抗生素。一种黄色结晶性粉末，无臭味苦，有吸湿性。对多西环素敏感的革兰氏阴性菌包括：大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、克雷伯氏菌、布氏杆菌和嗜血杆菌等；对多西环素敏感的革兰氏阳性菌包括：链球菌、炭疽杆菌、某些葡萄球菌、破伤风杆菌等；除此之外多西环素还对一些支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体等有一定的抑制作用的广谱抗菌药，主治细菌、支原体、附红细胞体病、衣原体、立克次氏体等感染。现有技术中，动物用多西环素的剂型主要有片剂、胶囊剂和注射剂等。但是片剂和胶囊剂的溶解性差，与子宫粘膜的接触面积小，导致生物利用度低，治疗效果不理想；现有注射剂存在稳定性差、有效成分含量低、生物相容性差的问题，其治疗效果也不能满足使用的要求。近几年，子宫给药方式逐渐代替了传统给药方式来治疗子宫内膜炎，应用子宫灌注给药治疗马子宫内膜炎已有研究，并且在牛上应用广泛，通过子宫给药方式疗效显著；如专利201410241292.8提供了一种奶牛用盐酸多西环素子宫注入剂。

然而母猪产后子宫内膜炎属于深部感染性炎症，且病因较复杂、危害大，患病母猪厌食，精神萎靡，饮水减少，传统的给药方式并不能起到很好的疗效，或者比较麻烦需要耗费很多人力物力等。因此需要研究一种新的给药方式治疗母猪产后子宫内膜炎已迫在眉睫。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述现有母猪产后子宫内膜炎治疗技术的缺陷和不足，提供一种具有局部给药和缓释作用、延长药物作用时间以增强疗效的新剂型，即温敏型多西环素在体凝胶子宫灌注剂，具有溶液-凝胶转变特性和生物黏附性能，优势在于直接作用于用药部位，在室温下为流动的液体，注入到子宫后渗透到子宫粘膜的组织间隙，受用药部位的温度影响形成半固体凝胶，黏附在子宫内膜的表面，达到局部给药和缓释的作用。

本发明的目的是提供一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液。

本发明另一目的是所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由主药多西环素、温敏材料、温度调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH调节剂和超纯水组成。

优选地，抗氧化剂与多西环素的质量比为0.1：0.5～1.5，金属络合剂：多西环素的摩尔比为4～6：1。

更优选地，抗氧化剂与多西环素的质量比为0.1：1，金属络合剂：多西环素的摩尔比为5：1。

优选地，该制剂的pH为3～5。

更优选地，该制剂的pH为4.0±0.2。

优选地，所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药1～3％、温敏材料16％～28％、温度调节剂0％～10％、金属络合剂0％～8％、抗氧化剂0.1％～0.2％、pH调节剂、其余为水。

更优选地，所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％、温敏材料16％～28％、温度调节剂0％～10％、金属络合剂0％～8％、抗氧化剂0.1％～0.2％、pH调节剂、其余为水。

更优选地，所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％、温敏材料20％、温度调节剂5％、金属络合剂4.6％、抗氧化剂0.2％、pH调节剂、其余为水。

进一步优选地，所述温敏材料为聚N-异丙基丙烯酰胺、壳聚糖、泊洛沙姆407、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物中的一种或几种。

更优选地，所述温敏材料为泊洛沙姆407。

优选地，所述温度调节剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇中的一种或几种。

更优选地，所述温度调节剂为泊洛沙姆188。

优选地，所述金属络合剂为氯化镁、氧化镁、EDTA-2Na中的一种或几种。

更优选地，所述金属络合剂为氯化镁。

优选地，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合次亚硫酸氢钠中的一种或几种。

更优选地，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠。

优选地，所述pH调节剂为乙醇胺、10％氢氧化钠中的一种或几种。

更优选地，所述pH调节剂为乙醇胺。

即最优选地，本发明的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40720％；泊洛沙姆1885％；氯化镁4.6％；亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂、其余为水。

另外，上述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的制备方法，包括如下步骤：

S1.将处方量的温敏材料和温度调节剂均匀撒在水面上，搅拌均匀，0～10℃放置12～36h待其充分溶胀形成澄清溶液；

S2.将金属络合剂、抗氧化剂、主药依次加入到步骤S1的溶液中，充分搅拌，超声溶解；

S3.将步骤S2中的溶液用pH调节剂调节pH至3～5，然后放到0～10℃，待其形成澄清的溶液。

优选地，步骤S3中调节pH至3.5～4.5。

最优选地，制备方法包括如下步骤：

S1.将处方量的温敏材料和温度调节剂均匀撒在水面上，搅拌均匀，放到4℃放置24h待其充分溶胀形成澄清溶液；

S2.将金属络合剂、抗氧化剂、主药依次加入到步骤S1的溶液中，充分搅拌，超声溶解；

S3.将步骤S2中的溶液用pH调节剂调节pH至4.0±0.2，然后放到4℃，待其形成澄清的溶液。

本发明具有以下有益效果：

本发明选用生物利用度高、表观分布容积大的抗生素多西环素进行炎症治疗，对深部感染性炎症的母猪子宫内膜炎的治疗效果较好，更重要的是提供了一种多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液新剂型，具有溶液-凝胶转变特性和生物黏附性能，与常规的母猪子宫灌注液相比，该制剂可在给药部位迅速由液体转变成半固体凝胶，可时灌注液到达子宫更深层部位，并能紧密黏附在子宫粘膜表面，具有长时间作用于用药部位，有效防止药物突释，达到局部给药和缓释作用。且具有以下优点：

1、本发明的温敏材料选用的使泊洛沙姆407，它具有特殊的反向热胶凝性质，无毒，刺激性小，生物相容性好，具有良好的流变学特征及缓释的作用，组织定位性强，具有良好的靶向作用。泊洛沙姆407在温敏在体凝胶领域应用最广泛，研究也最深入。

2、本发明在制剂配方中添加温度调节剂，明显提高了温敏凝胶的胶凝温度，使胶凝温度控制在30℃左右，避免在较低温度下形成胶凝，便于室温储存和生产中的制备。

3、本发明在制剂配方中添加金属络合剂，可以使多西环素更加的稳定，溶液也更加澄清。

4、本发明多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液制备工艺简单，对加料顺序无严格限制。

综上所述，本发明的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的应用可以实现子宫定位、缓释作用，提高其临床用药效果，并极大地提高该类疾病地临床用药便利性。

附图说明

图1为多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液在PBS缓冲液中的溶蚀曲线。

图2为多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液在PBS缓冲液中药物累积释放曲线。

图3为多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液在PBS缓冲液中的溶蚀和药物释放的关系曲线。

图4为多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液在生理盐水中的溶蚀曲线。

图5为多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液在生理盐水中的药物累积释放曲线。

图6为多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液在生理盐水中的溶蚀和药物释放的关系曲线。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。

实施例1

1、一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40720％；泊洛沙姆1885％；氯化镁4.6％；亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂乙醇胺(调节pH至4.0±0.2)、余量水。

2、上述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的制备方法，包括如下步骤：

S1.将处方量的温敏材料和温度调节剂均匀撒在水面上，搅拌均匀，放到4℃冰箱24h待其充分溶胀形成澄清溶液；

S2.将金属络合剂、抗氧化剂、主药依次加入到步骤S1的溶液中，充分搅拌，超声溶解；

S3.将步骤S2中的溶液用pH调节剂调节pH至4.0±0.2，然后放到4℃冰箱，待其形成澄清的溶液。

实施例2

1、一种多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％、聚N-异丙基丙烯酰胺20％、聚乙二醇5％、氧化镁4.6％、硫代硫酸钠0.2％、pH调节剂10％氢氧化钠、余量水。

2、上述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的制备方法，包括如下步骤：

S1.将处方量的温敏材料和温度调节剂均匀撒在水面上，搅拌均匀，10℃冰箱12h待其充分溶胀形成澄清溶液；

S2.将金属络合剂、抗氧化剂、主药依次加入到步骤S1的溶液中，充分搅拌，超声溶解；

S3.将步骤S2中的溶液用pH调节剂调节pH至4.0±0.2，然后放到10℃冰箱，待其形成澄清的溶液。

实施例3

1、一种多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％、壳聚糖20％、聚乙二醇5％、EDTA-2Na4.6％、亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂10％氢氧化钠、余量水。

2、上述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的制备方法，包括如下步骤：

S1.将处方量的温敏材料和温度调节剂均匀撒在水面上，搅拌均匀，0℃冰箱36h待其充分溶胀形成澄清溶液；

S2.将金属络合剂、抗氧化剂、主药依次加入到步骤S1的溶液中，充分搅拌，超声溶解；

S3.将步骤S2中的溶液用pH调节剂调节pH至4.0±0.2，然后放到0℃冰箱，待其形成澄清的溶液。

实施例4

一种多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物20％、聚乙二醇5％、氯化镁4.6％、焦亚硫酸钠0.2％、pH调节剂10％氢氧化钠、余量水。制备方法同实施例1。

实施例5

一种多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％、泊洛沙姆40720％、泊洛沙姆1885％、氯化镁4.6％、甲醛合次亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂10％氢氧化钠、余量水。制备方法同实施例1。

实施例6

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40728％；泊洛沙姆18810％；氯化镁8％；亚硫酸氢钠0.1％、pH调节剂乙醇胺、余量水。制备方法同实施例1。

实施例7

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40716％；泊洛沙姆1885％；氯化镁4.5％；亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂乙醇胺、余量水。制备方法同实施例1。

实施例8

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40720％；氯化镁4.6％；亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂乙醇胺(调节pH至4.0±0.2)、余量水。制备方法同实施例1。

实施例9

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40720％；泊洛沙姆1885％；亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂乙醇胺(调节pH至4.0±0.2)、余量水。制备方法同实施例1。

实施例10

一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2％；泊洛沙姆40720％；亚硫酸氢钠0.2％、pH调节剂乙醇胺(调节pH至4.0±0.2)、余量水。制备方法同实施例1。

实施例11

本发明采用试管倒置法来测定温敏在体凝胶的胶凝温度，取储存于冰箱中的凝胶溶液2～3ml至试管中，将温度计插入凝胶溶液。将试管置于恒温水浴锅中(水浴液面高出试管内凝胶溶液3cm左右)，缓慢升温，升温速率约为每1min～2min升高1℃。适时将试管倾斜90°，观察内容物不流动时的温度即为胶凝温度，筛选出温敏材料及温度调节剂的最佳胶凝温度比例。

根据不同温敏材料的比例采用试管倒置法测定胶凝温度，筛选出最佳的胶凝温度的温敏材料比例。

表1泊洛沙姆温度敏感原位凝胶相转变温度(℃，n＝4)

注：*表示温度超过50℃，#表示24h不能形成澄清溶液。

根据表1的数据结果，所选择的温敏材料和温度调节剂的比例为P40718％P1883％(A)、P40720％P1885％(B)、P40720％P1886％(C)。采用正交实验筛选不同比例的辅料和pH值，选出最优处方。(络合物与多西环素的摩尔比在1：1～8：1范围内更加澄清、稳定)。

表2正交设计实验的因素和水平

注：A为18％P407 3％P188 B为20％P407 5％P188 C为20％P407 6％P188。

表3正交实验设计表结果

通过正交实验结果可以得出抗氧化剂的对制剂的影响最大，其次是金属络合剂，泊洛沙姆溶液对其几乎没什么影响，因此制剂最优处方为氯化镁：多西环素的摩尔比为5：1，抗氧化剂含量为0.20％，pH为4.0±0.2。

因此，本发明制剂的最优处方为每100g中含有：

多西环素：2g；

泊洛沙姆407：20g；

泊洛沙姆188：5g；

氯化镁：4.6g；

亚硫酸氢钠：0.2g；

乙醇胺调节pH到4.0±0.2；

余量为水。

产品性状：在室温下为流动淡黄色澄清液体，达到胶凝温度为淡黄色半固体状态。胶凝温度为30.5℃左右。

实施例12

以实施例1的产品为例，测定多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液胶凝时间：

采用试管倒置法测定不同批号的多西环素温敏凝胶的胶凝时间。取室温下多西环素温敏凝胶2～3mL于10mL玻璃试管中，将其置于37℃恒温水浴中并开始计时，经过一段时间，将试管倾斜适当角度，当试管液面不发生流动时定义为体系发生了胶凝，并记录下时间。结果如表4所示，该制剂的胶凝时间较快，可防止药物在液体状态迅速被机体吸收，形成凝胶后达到缓释的作用。

表4多西环素温敏凝胶胶凝时间

实施例13

1、以实施例1的产品为例，考察多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液体外溶蚀及药物释放度。采用无膜溶出法对制剂进行研究。

溶出介质的选择：子宫环境接近中性，并具有一定的缓冲能力，因此选择pH7.4的PBS缓冲液，和0.5％的生理盐水作为体外溶蚀和释放度的研究。

体外溶蚀及释放率的操作步骤：精密量取多西环素温敏凝胶子宫灌注液5g，加入到预先已称重的玻璃试管中,再行称重，将该试管置于37±0.2℃的恒温水浴振荡器中平衡5min，使多西环素温敏凝胶子宫灌注液完全形成凝胶。小心加入经预热的37℃的释放介质2mL，在100r/min恒温水浴振荡，分别在1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h立即倾倒出全部释放介质，将容器内外表面用滤纸擦干，迅速称量并记录，然后重新放入恒温水浴振荡器中平衡5min，再小心沿试管表面加入释放介质2mL。如此反复操作，直至溶蚀完。每个设置3个平行管，取平均值。直至实验结束，相邻时间点的样品重量差异即为此期间的凝胶溶蚀量。计算不同时间点凝胶的累积溶蚀率(M)，以不同时间点凝胶的累积百分溶蚀率(M％)为纵坐标，取样时间(t)为横坐标，得到多西环素温敏凝胶子宫灌注液溶蚀曲线。

体外溶蚀计算公式

M％＝Mt/M0*100％

式中，Mt为t时刻的累积凝胶溶蚀量；M0为凝胶初始重量，M％为多西环素温敏凝胶的累积释放率。

体外累积释放率：取不同时间的溶蚀液，全部倒入到100mL容量瓶中用0.01mol/L的盐酸溶液稀释定容至100mL，0.22um滤膜滤过，制备成供试品溶液，用HPLC进行含量测定，并将每次测得的释放量与凝胶中多西环素的总含量相比后进行累加，计算累积释放率。以不同时间点凝胶的累积释放率(Q％)为纵坐标，取样时间(t)为横坐标，得到多西环素温敏凝胶药物释放曲线。

体外累积释放率计算公式

Q％＝Qt/Q0*100

式中，Qt为t时刻释放的药物量，Q0为总的药物量，Q％为多西环素温敏凝胶的累积释放率。

2、体外溶蚀及释放率结果

表5多西环素温敏在体凝胶在PBS和生理盐水释放介质中累积溶蚀率与释放率

体外溶蚀及释放率曲线图如图1-6所示。

结果显示，凝胶完全溶蚀长达48h，并且药物随着溶蚀的量增加而释放增加，具有很长的缓释作用。

体外溶蚀及释放率方程拟合：将处方制备的原位凝胶的溶蚀及释放度数据进行下列几种方程拟合及回归分析。比较回归方程的相关系数，寻找最佳溶蚀及药物释放模型，从而初步探讨原位凝胶的溶蚀及释放机制。

1)零级方程：M＝Kt或Q＝Kt

2)一级方程：M＝1-exp(-Kt)或Q＝1-exp(-Kt)

3)Higuchi平面扩散模式方程：M＝Kt1/2或Q＝Kt1/2

体外溶蚀及释放率方程拟合结果：

表6拟合的多西环素温敏凝胶的溶蚀动力学方程

表7拟合的多西环素温敏凝胶的药物累积释放度动力学方程

根据体外溶蚀及释放率和方程拟合的结果可知：药物的释放是随着凝胶的溶蚀而释放出来，从而达到缓释的作用。根据方程拟合的结果，药物的溶蚀和释放率符合零级动力学方程。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于母猪的多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，由主药多西环素、温敏材料、温度调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH调节剂和超纯水组成。

2.根据权利要求1所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，抗氧化剂与多西环素的质量比为0.1：0.5～1.5，金属络合剂：多西环素的摩尔比为4～6：1，pH为3～5。

3.根据权利要求2所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，抗氧化剂与多西环素的质量比为0.1：1，金属络合剂：多西环素的摩尔比为5：1，pH为4.0±0.2。

4.根据权利要求1～3任一所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药1～3%、温敏材料16%～28%、温度调节剂0%～10%、金属络合剂0%～8%、抗氧化剂0.1%～0.2%、pH调节剂、其余为水。

5.根据权利要求4所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2%、温敏材料16%～28%、温度调节剂0%～10%、金属络合剂0%～8%、抗氧化剂0.1%～0.2%、pH调节剂、其余为水。

6.根据权利要求5所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：多西环素原料药2%、温敏材料20%、温度调节剂5%、金属络合剂4.6%、抗氧化剂0.2%、pH调节剂、其余为水。

7.根据权利要求1～3任一所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，所述金属络合剂为氯化镁、氧化镁、EDTA-2Na中的一种或几种；所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合次亚硫酸氢钠中的一种或几种。

8.根据权利要求1～3任一所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，所述温敏材料为聚N-异丙基丙烯酰胺、壳聚糖、泊洛沙姆407、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物中的一种或几种。

9.根据权利要求1～3任一所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液，其特征在于，所述温度调节剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇中的一种或几种；所述pH调节剂为乙醇胺、10%氢氧化钠中的一种或几种。

10.权利要求1～3任一所述多西环素温敏在体凝胶子宫灌注液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1. 将处方量的温敏材料和温度调节剂均匀撒在水面上，搅拌均匀，0～10℃放置12～36h待其充分溶胀形成澄清溶液；

S2. 将金属络合剂、抗氧化剂、主药依次加入到步骤S1的溶液中，充分搅拌，超声溶解；

S3. 将步骤S2中的溶液用pH调节剂调节pH至3～5，然后放到0～10℃，待其形成澄清的溶液。