CN109549982A - 一种抗艾滋病毒的复方中药合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗艾滋病毒的复方中药合剂，所述的抗艾滋病毒的复方中药合剂由以下质量配比的原料制成：生黄芪12000g，红参2400g，鹿茸600g，黄芩6000g，红花3000g，白芍7200g，灵芝6000g，大血藤7200g，鱼腥草24000g，天花粉12000g，续断6000g，甘草6000g，蜂蜜12000g，苯甲酸钠36g；本发明对抗艾滋病毒的复方中药合剂用于艾滋病（HIV/AIDS）的有效性和安全性都进行一定的验证，表明其可增强免疫力、改善症状、使用安全；本发明中的抗艾滋病毒的复方中药提高免疫功能、改善临床症状的同时未见明显的不良反应，药源丰富，价格低廉，易于服用，对艾滋病患者有效保护和改善免疫功能，延长寿命，使患者长期带毒生存起到积极作用，是临床治疗方面的良好选择。
Description
技术领域
本发明属于中医药技术领域，特别涉及一种抗艾滋病毒的复方中药合剂及其 制备方法。
背景技术
近年来，由于艾滋病严重地威胁着人类的生存，已引起世界卫生组织及各国 政府的高度重视；虽然全世界众多医学研究人员付出了巨大的努力，但至今尚未 研制出抗艾滋病毒的特效药；中医作为一种具有悠久历史的古老医学，对病毒性 和免疫性疾病都有较好的疗效，可以治疗各种从未见过的疑难杂症，艾滋病也不 例外。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗艾滋病毒的复方中药合剂及其制备方法，以解决 上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗艾滋病毒的复方中药合剂，所述的抗艾滋病毒的复方中药合剂是由以 下质量配比的原料制成的：
所述的一种抗艾滋病毒的复方中药合剂的制备方法，
(1)取红参、鹿茸，加热回流2次，每次加相当生药8倍量70％乙醇，每 次2小时，分别滤过，合并提取液，备用；
(2)步骤(1)中所得药渣与生黄芪、红花、白芍、灵芝、大血藤、黄芩、 鱼腥草、天花粉、续断、甘草混合，其中黄芩在水沸腾后下入水中，煎煮3次， 每次加相当生药8倍量的饮用水，每次1.5小时，分别滤过，合并提取液；
(3)将步骤(2)中所得提取液浓缩至70℃下相对密度为：1.10-1.20；
(4)将步骤(3)中所得提取液加乙醇使醇含量达到70％，放置24小时， 滤过；
(5)与步骤(1)中所得提取液合并，回收乙醇至70℃下相对密度为1.10-1.15；
(6)取蜂蜜加入步骤(5)所得药液中，再加入苯甲酸钠及纯化水适量，搅 匀；
(7)滤液加热至沸腾，放置冷藏静置48小时，滤过，滤液加纯化水至 1000ml，搅匀；
(8)用枸橼酸或枸橼酸钠调节PH值在4.5-6.5，滤过，灌封；
(9)在110℃温度下灭菌45分钟；
(10)灯检，贴签，包装，即得。
本发明相对于现有技术的有益技术效果是：
本发明中的抗艾滋病毒的复方中药合剂主要由生黄芪、红参、鹿茸、黄芩、 红花、白芍、灵芝、大血藤、鱼腥草、天花粉、续断、甘草等药物组成；方中重 用黄芪、鱼腥草，以治阳气虚弱，热毒瘀阻之证；君药黄芪，味甘微温，补中益 气，升阳固表；配以红参，甘温微苦，大补元气，益气摄血，为君药；并以鹿茸， 甘咸性温，补肾阳，益精血，强筋骨。黄芪、红参、鹿茸三者合用，则益气助阳 之功益彰；另一君药鱼腥草，味辛微寒，清热解毒，消痈排脓；臣以天花粉，苦 寒微甘，清热生津，消肿排脓；配以黄芩，清上焦之火，使火邪去而热毒解。鱼 腥草、天花粉、黄芩三药合用，则清热解毒之力更显；方中还配以大血藤，清热 解毒，活血止痛；红花辛温，活血化瘀；白芍苦酸，养血敛阴，柔肝止痛；续断 补肝肾，行血脉，续筋骨；诸药合用，使热毒瘀阻之证得以祛除；佐以灵芝，滋 补强壮，使解毒之力不致过猛；甘草甘平，调和诸药，补中益气，清热解毒，缓 解止痛，缓和药性，共同发挥益气助阳，清热解毒，活血化瘀功效；全方充分发 挥其治阳气虚弱，大补元气，益精血，活血化瘀，补肝肾，提高细胞免疫功能对 艾滋病治标又治本的功能；本发明对抗艾滋病毒的复方中药合剂用于艾滋病(HIV/AIDS)的有效性和安全性都进行一定的验证，表明其可增强免疫力、改善 症状、使用安全；由于ART的使用经常受服药条件、肝肾功能状况、CD4+细胞数 及服药依从性等因素的限制，且常因骨髓抑制、周围神经炎、胰腺炎、脂肪代谢 障碍及耐药等因素而不得不换药或停药；而发明中的抗艾滋病毒的复方中药提高 免疫功能、改善临床症状的同时未见明显的不良反应，药源丰富，价格低廉，易 于服用，对艾滋病患者有效保护和改善免疫功能，延长寿命，使患者长期带毒生 存起到积极作用，是临床治疗方面的良好选择。
具体实施方式
下面结合具体实施对本发明作进一步的说明。
一种抗艾滋病毒的复方中药合剂，所述的抗艾滋病毒的复方中药合剂由以下 质量配比的原料制成：
所述的一种抗艾滋病毒的复方中药合剂的制备方法，
(1)取红参、鹿茸，加热回流2次，每次加相当生药8倍量70％乙醇，每 次2小时，分别滤过，合并提取液，备用；
(2)步骤(1)中所得药渣与生黄芪、红花、白芍、灵芝、大血藤、黄芩、 鱼腥草、天花粉、续断、甘草混合，其中黄芩在水沸腾后下入水中,煎煮3次， 每次加相当生药8倍量的饮用水，每次1.5小时，分别滤过，合并提取液；
(3)将步骤(2)中所得提取液浓缩至70℃下相对密度为：1.10-1.20；
(4)将步骤(3)中所得提取液加乙醇使醇含量达到70％，放置24小时， 滤过；
(5)与步骤(1)中所得提取液合并，回收乙醇至70℃下相对密度为1.10-1.15；
(6)取蜂蜜加入步骤(5)所得药液中，再加入苯甲酸钠及纯化水适量，搅 匀；
(7)滤液加热至沸腾，放置冷藏静置48小时，滤过，滤液加纯化水至 1000ml，搅匀；
(8)用枸橼酸或枸橼酸钠调节PH值在4.5-6.5，滤过，灌封；
(9)在110℃温度下灭菌45分钟；
(10)灯检，贴签，包装，即得。
本发明中的抗艾滋病毒的复方中药合剂(药品名为刹毒草合剂)的工艺研究：
刹毒草合剂是在中医理论指导下，由君药黄芪，臣药鹿茸、红参等组成；该 方具有益气助阳，清热解毒，活血化瘀之功能；在制定工艺时，考虑各单味药在 处方中的作用及其有效成分，参考有关文献及传统汤剂用药的特点制定本工艺； 方中生黄芪为君药；红参、鹿茸为臣药，二者均含皂苷类及多糖类成分具有多种 生理活性；诸如:调节免疫功能、抗应激、促进新陈代谢、抗疲劳、兴奋中枢神 经、刺激内分泌、抗癌、治疗糖尿病、降低血压等作用；均易溶于水和乙醇，由 于红参、鹿茸为贵重药材，我们采取先醇提再与其余群药共煮的方法；方中其余 10味药生黄芪、红花、白芍、鱼腥草、天花粉、续断、甘草、灵芝、大血藤、 黄芩根据处方功能，主要也是利用其水溶性成分；因此，根据有效成分的性质及 临床用药的经验，采用以水共煮的方法制定本工艺；黄芩因含黄芩苷等有效成分， 易被酶水解，酶在高温下可以失活，因此在水沸腾后再下。
一、工艺制定
(一)水煮工艺的优选
处方生黄芪、红花、白芍、鱼腥草、天花粉、续断、甘草、灵芝、大血藤、 黄芩采用水煮醇沉法提取；影响提取效果的主要因素是加水倍量、煎煮时间、和 煎煮次数，为寻求最佳水煮提取工艺，以浸膏中黄芩苷的含量为指标，采用正交 实验，选择上述加水倍量、煎煮时间、和煎煮次数三个因素，每个因素选择三个 水平进行平行实验，用L9(3)4正交表进行(见表1)；其结果用方差分析(见表2、 3)，方法如下：
表1L9(3)4水煮因素水平表
1、干浸膏的制备：按处方比例称取各药，共9份，每份重71.7g在平行操 作条件下，分别按正交表实验，煎煮提取全部生药，分别滤过，浓缩，真空干燥， 得干燥物。
2、供试品溶液的制备：取上述干燥物0.5g，精密称定，分别置100ml具塞 三角瓶中，定量加入70％的乙醇50ml，称重，加热回流提取3小时，放置室温， 用70％的乙醇补足减失的重量；精密量取1ml至10ml量瓶中，加甲醇至刻度， 摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液即得；作为供试品溶液。
3、对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所 提供，批号为110715-200514)适量，加甲醇制成每1ml含0.02mg的溶液，即 得。
4、黄芩苷含量测定：
仪器与条件：
美国HP1100高效液相色谱仪、G1311A四元泵、G1313A自动进样器、G1316A 柱温箱、HP化学工作站、DAD检测器、色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为 填充剂柱(250×4.6mm 5μm；迪马公司生产，钻石牌)，甲醇-0.4％磷酸水(42： 58)为流动相，检测波长280nm、流速为1.0ml/min、柱温35℃。
标准曲线的制备(回归方程的制定)：取上述对照品溶液，分别进样2、4、 8、10、12μl，以对照品浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，绘制标准曲线(回 归方程)，回归方程为：Y＝2780.48X－4.13；r＝0.99976。
样品的测定：精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪， 测定，即得；结果见表2。
表2水煮工艺L9(3)4正交试验计算表
表3方差分析表
F0.05(2,13)＝3.81 F0.01(2,13)＝6.70
上述试验结果的方差分析表明，三个影响因素均无显著性影响；直观分析 结果表明，影响水煎煮工艺的主要因素是煎煮时间，其次是煎煮次数、加水倍量， 即B>C>A；又因A2>A1>A3、B2>B3>B1、C3>C1>C2，所以最佳煎煮工艺为 A2B2C3，即煎煮2次，加水8倍量，煎煮时间为每次1.5小时。
(二)醇沉工艺的优选
影响醇沉的因素主要为药液含醇量、药液相对密度，为寻求最佳醇沉提取工 艺，我们采用正交实验，以浸膏中黄芩苷的含量为指标，选择上述药液含醇量、 药液相对密度两个因素，每个因素选择三个水平进行平行实验，用L9(3)4正 交表进行(见表4)；其结果用方差分析(见表5、6)，方法如下：
表4L9(3)4醇沉因素水平表
1、样品的制备：按处方比例称取各药，共9份，每份重71.735g在平行操 作条件下，按上述最佳水煮工艺煮提后，药液分别按正交表实验，静至24小时 后，分别滤过，回收乙醇，浓缩液置50ml容量瓶中，加70％的乙醇至刻度；供 含量测定及出膏率测定用。
2、供试品溶液的制备：精密量取上述溶液各3ml至10ml量瓶中，加甲醇 至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液即得；作为供试品溶液。
3、对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所 提供，批号为110715-200514)适量，加甲醇制成每1ml含0.02mg的溶液，即 得。
4、黄芩苷含量测定：
仪器与条件：美国HP1100高效液相色谱仪G1311A四元泵，G1313A自动进 样器，G1316A柱温箱，HP化学工作站DAD检测器色谱柱：以十八烷基硅烷键 合硅胶为填充剂柱(250×4.6mm 5μm；迪马公司生产，钻石牌)，甲醇-0.4％磷酸 水(42：58)为流动相；检测波长280nm流速为1.0ml/min；柱温35℃。
标准曲线的制备(回归方程的制定)：取上述对照品溶液，分别进样2、4、 8、10、12μl，以对照品浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，绘制标准曲线(回 归方程)，回归方程为：Y＝2780.48X－4.13；r＝0.99976
样品的测定：精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪， 测定，即得；结果见表5。
表5醇沉工艺L9(3)4正交试验计算表
表6方差分析表
F0.05(2,13)＝3.81 F0.01(2,13)＝6.70
上述直观分析结果表明，影响醇沉工艺的主要因素是药液相对密度，其次是 药液含醇量，即B>A；方差分析结果表明，A×B无显著差异(P>0.05)，A 因素和B因素无交互作用；又因A2>A1>A3、B3>B2>B1，所以最佳工艺为A2B3， 即药液浓缩至相对密度为1：1.2，加入85％乙醇醇沉，使药液含醇量为70％。
5、验证实验：按处方比例称取各药共3份，每份重71.735g按最佳工艺， 加热煎煮3次，每次加饮用水相当生药8倍量，每次1.5小时，分别滤过，合并 提取液，减压浓缩至相对密度为1.1-1.2(70℃)，加85％乙醇使醇含量达到70％， 静至24小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩液置50ml容量瓶中，加70％的乙醇 至刻度，即得；三批黄芩苷含量测定结果分别为：13.6693mg/ml、13.8661mg/ml、 13.7536mg/ml。
(三)、红参、鹿茸乙醇回流提取工艺的优选
处方中红参、鹿茸采用乙醇回流法提取，回流时间定为2小时；影响乙醇 回流提取效果的主要因素是乙醇浓度、乙醇倍量、回流次数，为寻求最佳回流提 取工艺，以浸膏中人参皂苷Rb1的含量为指标，采用正交实验，选择上述乙醇浓 度、乙醇倍量和回流次数三个因素，每个因素选择三个水平平行实验，用L9(3) 4正交表进行(见表7)；其结果用方差分析(见表8、9)，方法如下：
表7L9(3)4乙醇回流因素水平表
1、流浸膏的制备：按处方比例称取红参43.38g、鹿茸10.80g共9份，每 份重54.18g在平行操作条件下，分别按正交表实验，回流提取全部生药，分别 滤过，减压回收乙醇，制得1-9个样品，其流浸膏分别定溶至50ml容量瓶中， 混匀，即得。
2、供试品溶液的制备：分别精密量取上述1-9号样品1.0ml于具塞三角瓶 中，精密加入水饱和的正丁醇50ml，密塞放置过夜，超声处理30分钟，滤过， 精密量取续滤液25ml置蒸发皿中，于水浴上蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至 5ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
3、对照品溶液的制备：取人参皂苷Rb1(中国药品生物制品检定所提供， 批号为0704-200013)对照品适量，精密称定，配成每1ml含0.1995mg的甲醇 溶液，作为对照品溶液。
4、人参皂苷Rb1含量测定：
仪器与条件：HP1100高效液相色谱仪HP1100可变波长紫外检测器，色谱 柱Novopak C18 4.6×150mm 4um；检测波长203nm；流速为1.0ml/min；柱温 35℃。
流动相：A为乙腈B为水
标准曲线的制备(回归方程的制定)：取上述对照品溶液，分别进样2、4、8、10、12μl，以对照品浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，绘制标准曲线(回 归方程)Y＝211.2245X-1.9093r＝0.99998
样品的测定：取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，测定，按回归方程计 算即得；结果见表8。
表8乙醇回流工艺L9(3)4正交试验计算表
表9方差分析表
F0.05(2，13)＝3.81 F0.01(2，13)＝6.70
上述直观分析结果表明，因素A>C>B；影响回流工艺的主要因素是乙醇 浓度，其次是回流次数，乙醇倍量的极差接近；又因为A2>A1>A3；B3>B1>B2； C3>C2>C1；从降低成本考虑，最佳工艺定为A2B3C2，即用70％浓度乙醇，加相 当于生药量的8倍，回流提取2次(回流总时间为4h)。
5、验证实验：按处方比例称取红参43.38g、鹿茸10.8g共3份，每份重54.18g 按最佳工艺，回流2次，每次加70％乙醇相当生药8倍量，每次2小时(回流总 时间为4h)，滤过，分别回收乙醇，浓缩，其流浸膏分别定溶至50ml容量瓶， 混匀，即得；其余方法同4项下，三批人参皂苷Rb1含量测定结果分别为： 2.5304mg/g红参药材、2.6987mg/g红参药材、2.4808mg/g红参药材。
(四)、矫味剂的选择
本品以蜂蜜作为矫味剂，蜂蜜本身既有良好的口感又有一定疗效，是中药制 剂中常用的添加剂；由于本品药液口感很苦，因此我们选择蜂蜜用以改善口感便 于患者服用；考察了加入5％、10％、15％、20％的蜂蜜对本品口感的影响，方法是 称取5、10g、15g、20g蜂蜜，分别加入100ml药液中，搅拌均匀，考察对口感 的影响和药液的影响；结果见表10。
表10蜂蜜对口感的影响和药液的影响
| 蜂蜜加入量(g) | 5 | 10 | 15 | 20 |
| 对口感的影响 | 苦，甜度不明显 | 苦，微甜 | 苦，微甜 | 苦，甜腻 |
| 对药液的影响 | 无 | 无 | 无 | 粘度增加 |
由表10可以看出，蜂蜜加入量为5％时对口感改善不明显；蜂蜜加入量在 10-15％时既改善了药液的口感又对药液影响不大，而加入量在20％时虽然口感 改善较大，但药液的粘度和糖度也加大了，有可能影响质量检验，同时口感甜腻 不容易被患者接受；结合考虑生产及成本，因此我们选择蜂蜜加入量为10％。
(五)、PH值的选择
我们考察了PH值为4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0时对药液地影响，方 法是取药液100ml分别用稀盐酸和1％的氢氧化钠调节药液的PH值，室温放置； 在0月观察药液的外观性状一次，分别在1月、2月、3月各观察一次；结果PH 值在4.5-6.5时，药液的外观性状无明显变化；PH值在7.0时，放置一个月后 可观察到很多沉淀物；为此PH值暂定为定为4.5-6.5。
(六)、在实验过程中，我们发现药液在高温灭菌过程中会出现沉淀；为了 克服药液在灌封后高温灭菌时再次产生沉淀物，我们采用了灌封前加热沸腾药 液，放置冷藏静置48小时的方法；经三批中试生产及稳定性考察证明该方法可 行。
(七)、根据以上实验结果确定刹毒草合剂最佳制备工艺如下：
以上十二味，取红参、鹿茸，加热回流2次，每次加相当生药8倍量的70％ 乙醇，每次2小时，分别滤过，合并提取液，备用；药渣与生黄芪、红花、白芍、 灵芝、大血藤、黄芩、鱼腥草、天花粉、续断、甘草混合，其中黄芩在水沸腾后 下入水中，煎煮3次，每次加相当生药8倍量的饮用水，每次1.5小时，分别滤 过，合并提取液，浓缩至70℃下相对密度为，1.10-1.20，加乙醇使醇含量达到 70％，放置24小时，滤过，与上述提取液合并，回收乙醇至70℃下相对密度为 1.10-1.15，另取蜂蜜，炼制，加入上述药液中，再加入苯甲酸钠及纯化水适量， 搅匀，滤液加热至沸腾，放置冷藏静置48小时；滤过，滤液加纯化水至1000ml， 搅匀，用枸橼酸或枸橼酸钠调节PH值在4.5-6.5，滤过，灌封，在110℃温度下 灭菌45分钟，灯检，贴签，包装，即得。
二、样品测定
(一)、黄芪甲苷的含量测定
按照上述确定的最佳提取工艺，中试三批刹毒草合剂，对黄芪甲苷进行了含 量测定；结果见下表：
表11三批样品测定结果
(二)、黄芪甲苷的转移率
投料用黄芪的黄芪甲苷含量为0.11％，相当于每g黄芪含1.1mg黄芪甲苷， 符合《中国药典》2015年版(一部)黄芪项下含黄芪甲苷(C41H68O14)不得少 于0.040％的规定；中试生产三批的黄芪甲苷平均含量为8.1318mg/120ml；相当 于每g黄芪含0.68mg黄芪甲苷；按下式计算转移率为61.60％。
(三)、质量研究：
按照中华人民共和国药典2015年版四部合剂项下对PH值、装量、相对密度、 微生物限度进行了检查，结果见表12、13。
表12三批刹毒草合剂制剂质量检查
表13微生物限度检查
上述三批合剂，PH值、装量差异、相对密度、微生物限度检查均符合2015 年版药典四部合剂项下要求。
根据以上结果，说明该工艺是稳定的、成熟的。
三、辅料来源及质量标准
蜂蜜：本品为蜜蜂科昆虫中华蜜蜂Apis cerana Fabricius或意大利蜜蜂Apismellifera Linnaeus所酿的蜜；春至秋季采收，滤过；本品应符合《中国药典》2015 年版(二部)蜂蜜项下有关规定。
四、质量标准研究：
(一)、质量研究：
1、性状本品为棕色液体，气微香，味苦、微甜。
2、鉴别
(1)、取本品溶液20ml，用水饱和正丁醇提取三次，每次20ml，合并正丁 醇液，用氨试液洗涤3次(20ml、10ml、10ml)，放置分层，取上层液水浴蒸干， 残渣用甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇溶解制 成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年 版一部附录ⅥB)试验，吸取上对照品溶液5ul，供试品溶液5ul，分别点于同一 硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13:6:2)8-12℃放置的下层为展开剂， 展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，自然光下检视，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)、取本品溶液30ml，用水饱和正丁醇提取3次(40ml、20ml、20ml)， 合并正丁醇液，用氨试液洗涤3次(30ml、20ml、20ml)，放置分层，取上层液 水浴蒸干，残渣用甲醇1ml使溶解，作为对照品溶液；另取人参对照药材，三氯 甲烷40ml，超声处理30分钟，弃去三氯甲烷，药渣挥干溶剂，加水0.5ml搅拌 湿润，加水饱和正丁醇(20ml、20ml、10ml)，超声处理30分钟，吸取上清液， 加3倍量氨试液，摇匀、放置分层，取上清液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解作为 对照药材溶液；照薄层色谱法(2015版中国药典)试验，吸取上述对照药材溶 液及供试品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯- 甲醇-水(15：40：22：10)8～12℃放置的下层为展开剂，展开，取出，晾干， 喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，自然光 下检视，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)、取本品溶液20ml，取乙酸乙酯-甲醇(3：1)20ml，超声处理10分 钟，待分层后取上层溶液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取黄 芩素对照品，加甲醇溶解制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层 色谱法(2015版中国药典)试验，吸取上述供试品溶液3μl、对照品溶液3μl， 分别点于同一聚酰胺薄膜上，以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(10：3：1：2)为展 开剂，展开，取出，晾干，结果紫外灯下(365nm)检视；在供试品色谱中，在 与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)、取本品溶液20ml，取乙酸乙酯-甲醇(3：1)20ml，超声处理10分 钟，待分层后取上层溶液，用氨试液洗涤3次(30ml 20ml 20ml)，收集氨试液 层蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加水 20ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液同样品制备方法处理，作为对照药材溶 液；照薄层色谱法(2015版中国药典)试验，吸取上述对照药材溶液3μl，供 试品溶液3μl，分别点于同一经1％氢氧化钠浸泡过的硅胶G薄层板上，以乙酸 乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15：1：1：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％ 硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。
(5)、在紫外灯下(365nm)检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应 的位置上，显相同颜色的斑点。
3、检查
PH值应为4.5-6.5(中国药典2005年版一部附录VⅡA)
相对密度应不低于1.05(中国药典2005年版一部附录VⅡG)
其它应符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I J)。
4、含量测定
(1)、黄芪甲苷：照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录33ⅥD) 测定。
(2)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙 腈-水(33：67)为流动相；蒸发光散射检测器；ELSD参数：漂移管温度105℃， 空气流速2.7L/min，理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于7000。
(3)、对照品溶液的制备：精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每 1ml含0.2mg的溶液，即得。
(4)、供试品溶液的制备：精密量取本品溶液10ml，用水饱和的正丁醇振 摇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次40ml，弃 去氨液，正丁醇液蒸干，用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀， 用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液即得。
(5)、测定法：精密吸取对照品溶液10μl，15μl和供试品溶液20μl，注入 液相色谱仪，测定，即得。
(6)、本品每1ml含黄芪按黄芪甲苷(C41H68O14)计，不得少于0.040mg。
四、稳定性实验
(一)、试验方法；参照《中药新药研制开发技术与方法》及《中国药典》 的有关要求，室温放置24个月的三批刹毒草合剂，按质量标准有关项目和稳定 性试验有关规定，在0、1 2、3、6、24个月进行了性状，鉴别PH、相对密 度、装量、微生物、含量测定等各项的考察；结果表明，本品室温24个月放置 样品各项指标没有发生明显变化。
(二)、结论：根据室温试验结果，将本品有效期暂定为24个月；密封保存。
(三)、包装选择；由于考虑用玻璃瓶包装本品，密封性好，成本低，包装 操作方便，也符合临床使用安全及方便患者用药；便于运输等要求；经长期稳定 性考察，各项指标均符合规定，结果表明可用玻璃瓶为本品的包装。
五、药理毒理
(一)、刹毒草合剂具有一定抗疲劳、炭廓清、抗皮炎、抗腹泻、提升白 细胞等药理作用
1、实验结果显示刹毒草合剂高、中、低组均能显著延长小鼠爬杆时间，达 40％—86％，有统计学意义；提示刹毒草合剂具有较好的抗疲劳作用。
2、实验结果显示刹毒草合剂高剂量组能显著提高小鼠对惰性炭粒的廓清指 数及吞噬系数，有统计学意义；提示高剂量刹毒草合剂对网状内皮系统对血流中 惰性炭粒具有一定的吞噬廓清能力。
3、刹毒草合剂高、中、低组与模型组比较，有统计学意义；提示刹毒草 合剂对二甲苯致小鼠耳炎症有较好的抑制作用。
4、实验结果显示，刹毒草合剂三个剂量组与蓖麻油模型组比较，均能明显 降低墨汁推进的速率，具有统计学意义；提示刹毒草合剂具有显著的抗腹泻作用。
5、实验结果显示，刹毒草合剂三个剂量组与环磷酰胺模型组比较均能明显 提升小鼠的白细胞数，有显著差异(P〈0.05及P〈0.01)，结果表明刹毒草 合剂具有一定的提高白细胞数的功能，并有增加胸腺重量的作用。
(二)、刹毒草合剂对免疫抑制小鼠淋巴细胞水平调节作用的实验观察
目的：观察刹毒草合剂对淋巴细胞水平的调节作用；
方法：用流式细胞分析仪检测外周血淋巴细胞亚群；
结果：与模型组比较，刹毒草合剂低、中、高剂量组CD3 +T细胞水平和CD4 +/CD8 +T 细胞比值，中、高剂量组CD4 +T细胞水平有提高；
结论：刹毒草合剂对提高免疫抑制小鼠CD3 +、CD4 +T细胞水平和CD4 +/CD8 +T细 胞比值有一定的促进作用。
(三)、通过体外实验系统的检测，表明受试刹毒草合剂在体外对HIV-1复 制有一定抑制作用：
(一)材料
1.1、送检样品：刹毒草合剂，本专利。
1.2、阳性对照药AZT、IDV购自SIGMA公司。
1.3、MTT，购置SIGMA公司。使用时用PBS配制成5mg/ml的溶 液，0.22μm膜过滤。
1.4、DMSO(二甲基亚砜)购自SIGMA公司。
1.5.、人免疫缺陷病毒。
1.5.1、HIV-1IIIB株，由美国引进。
1.5.2、HIV-1 3TC耐药株，本实验室培育，pol区基因M184I 突变，对3TC的IC50是0.018μg/ml为野生型毒株的113777 倍。
1.5.3HIV-1临床分离株GX02，本实验室分离自广西壮族自治区 艾滋病病人。
1.6、Vironostika HIV-1Antigen Microelisa System试剂盒。
1.7、细胞，
1.7.1、MT-4细胞，传代人T淋巴细胞系。
1.7.2、H9细胞，HIV慢性感染T淋巴细胞系。
1.7.3、人外周血淋巴细胞(PBMC)，采自HIV阴性健康人，每次两 人以上并将其混合，5μg/mlPHA，活化3天后使用。
1.8、细胞培养液，RPMI 1640+10％胎牛血清。
1.9、96孔细胞培养板，Greiner公司。
1.10、ZS-2板式酶标仪，北京市新风机电技术公司。
1.11CO2孵箱，日本SANYO公司。
(二)结果
1、HIV-1病毒对MT-4的细胞TCID50
HIV-1IIIB株对MT-4的细胞TCID50为10-5；
HIV-1 3TC耐药株对MT-4的细胞TCID50为10-4。
2、药物对细胞的半数毒性浓度(TC50)
(1)、药物对MT-4细胞的半数毒性浓度(TC50)
计算药物对细胞的半数毒性浓度TC50为1/163；
阳性对照药物AZT对细胞的半数毒性浓度TC50为101.92μΜ。
(2)、药物对H9细胞的半数毒性浓度(TC50)
计算药物对细胞的半数毒性浓度TC50为1/162；
阳性对照药物IDV对H9细胞的半数毒性浓度TC50为1274μg/ml。
(3)、药物对PBMC半数毒性浓度(TC50)
计算药物对细胞的半数毒性浓度TC50为1/50；
阳性对照药物AZT对细胞的半数毒性浓度TC50为1787.33μΜ。
3、药物的抗病毒活性测定
下表为受试药物抗HIV-1的效果表
(1)、药物对HIV-1、IIIB株抗病毒活性
送检药物对HIV-1IIIB株IC50值为1/810，治疗指数TI是4.97。
阳性对照药物AZT对HIV-1、IIIB株的IC50值为5.75nM，治疗指数TI是 17725。
(2)、药物对HIV-13TC耐药株抗病毒活性
送检药物对HIV-13TC耐药株IC50值为1/722治疗指数TI是4.43。
阳性对照药物AZT对HIV-1 3TC耐药株的IC50值为5.20nM，治疗指数是 19404。
(3)、药物在H9细胞系对HIV-1、IIIB株抗病毒活性
送检药物对HIV-1IIIB株IC50值为1/1066，治疗指数TI是6.58。
阳性对照药物IDV IC50值为小于0.0512μg/mI，治疗指数大于24883。
(4)、药物在PBMC细胞对HIV-1、GX02株抗病毒活性
送检药物对HIV-1GX02株IC50值为1/672治疗指数TI是13.44。
阳性对照药物AZT IC50值为75.19nM，治疗指数TI是23771。
(四)、急性毒性试验
本试验将小鼠按体重随机分为给药组和对照组，每组20只，雌雄各半；给 药组灌胃给予浓度为0.54g/ml的刹毒草合剂干膏粉0.4ml/10g体重；一天内共 给药三次，三次间隔4小时；给药后，连续观察14天；在给药期间，小鼠外观、 行为活动正常，未见活动减少、绻缩等现象；被毛光泽，皮肤、呼吸未见异常； 鼻、眼、口腔未见异常分泌物；大小便未见异常；进食以及体重增长正常；无一 只小鼠死亡；累积最大给药剂量为324.0g生药/kg体重，相当于成人临床用量 的304倍，说明该药的安全范围较大。
刹毒草合剂(本专利)对免疫抑制小鼠淋巴细胞水平调节作用的实验 观察
(一)、材料
1.动物：三级(SPE)昆明种小鼠，雄性,体重18-20克,购自 中国药品生物制品鉴定所实验动物中心。动物许可证编号： SCXK(京)2005-0004。
2.送检样品：刹毒草合剂，本专利。原药干粉，水溶液中有不溶 物沉淀。②阳性药：贞芪扶正颗粒(国药准字Z22022497)吉 林通化神源药业有限公司生产。环孢酶素A：瑞士诺华大药厂 生产。
3.试剂：①抗小鼠CD3、CD4、CD8和CD19单克隆荧光抗体，美国 e.B公司生产。②环孢酶素A(CsA)瑞士诺华大药厂生产。
4.仪器：Couter EPI CS XL型流式细胞仪，美国库尔特公司产 品。
(二)、方法
1.实验动物分组：刹毒草合剂合剂液成人每日服用剂量为74.7g 生药量，合抽提干粉14.94g(出膏率20％)。为人每公斤体重 0.213g干粉(按70公斤体重计算)。小鼠用药的等效剂量为 每公斤体重2g干粉。以小鼠用药的等效剂量为实验动物用药 的中剂量(2g干粉/kg)；以等效剂量的1/2倍为低剂量(1g 干粉/kg)；以等效剂量的2倍为高剂量(4g干粉/kg)。 动物随机分组，每组12只。
2.建立免疫抑制动物模型：外购动物在本所二级动物实验室(使 用许可证：SCXK(京)2005-0004，有效期至2010年7月29 日)内饲养3天后，于腹腔注射环孢酶素A(正常对照组除外)， 隔日注射一次，共注射3次。
第3次注射后次日开始灌胃给药，每次0.5ml，每日一次。连续 给药2周。正常组与模型动物组同时灌胃蒸馏水。
3.淋巴细胞亚群检测：小鼠眼眶放血，肝素抗凝。取0.1ml抗凝血 与CD3、CD4、CD8和CD19单克隆荧光抗体于4℃孵育结合30分钟， 然后在流式细胞仪上进行淋巴细胞亚群的检测。
(三)、结果
表14. CD3 +T细胞检测结果(％)
表15. CD4 +T细胞检测结果(％)
表16. 免疫抑制小鼠CD4 +/CD8 +比值结果
表17. CD19 +T细胞检测结果(％)
3.2.3.刹毒草合剂具有一定抗疲劳.炭廓清.抗皮炎.抗腹泻.提 升白细胞等药理作用。
1)、实验结果显示刹毒草合剂高、中、低组均能显著延长小鼠爬 杆时间，达40％—86％，有统计学意义。提示刹毒草合剂具有较好的 抗疲劳作用。
2)、实验结果显示刹毒草合剂高剂量组能显著提高小鼠对惰性炭 粒的廓清指数及吞噬系数，有统计学意义。提示高剂量刹毒草合剂对 网状内皮系统对血流中惰性炭粒具有一定的吞噬廓清能力。
3)、刹毒草合剂高、中、低组与模型组比较，有统计学意义。 提示刹毒草合剂对二甲苯致小鼠耳炎症有较好的抑制作用。
4)、实验结果显示，刹毒草合剂三个剂量组与蓖麻油模型组比较， 均能明显降低墨汁推进的速率，具有统计学意义。提示刹毒草合剂具 有显著的抗腹泻作用。
5)、实验结果显示，刹毒草合剂三个剂量组与环磷酰胺模型组比 较均能明显提升小鼠的白细胞数，有显著差异(P〈0.05及P 〈0.01)，结果表明刹毒草合剂具有一定的提高白细胞数的功能， 并有增加胸腺重量的作用。
(五)、长期毒性试验
1、本试验将小鼠按体重随机分为给药组和对照组，每组20只，雌雄各半； 给药组灌胃给予浓度为0.54g/ml的刹毒草合剂干膏粉0.4ml/10g体重；一天内共 给药三次，三次间隔4小时；给药后，连续观察14天；在给药期间，小鼠外观、 行为活动正常，未见活动减少、绻缩等现象；被毛光泽，皮肤、呼吸未见异常； 鼻、眼、口腔未见异常分泌物；大小便未见异常；进食以及体重增长正常；无一 只小鼠死亡；累积最大给药剂量为324.0g生药/kg体重，相当于成人临床用量的 304倍，说明该药的安全范围较大。
2、本试验将160只大鼠按体重随机分为对照组、刹毒草合剂大、中、小剂 量组，每组40只，雌雄各半；大、中、小剂量组的给药剂量分别为64.80g生药 /kg、32.40g生药/kg和16.20g生药/kg，其分别相当于成人临床用量的60.7倍、 30.4倍和15.2倍；每天灌胃给药2次，每周给药6天，连续26周；结果显示：
(1)、在给药13周刹毒草合剂大剂量组BASO、中剂量组RBC、MCV、MCH， 在给药26周小剂量组NEUT、中、大剂量组MONO、小、中、大剂量组MCV 和MCHC，以及停药4周后中、大剂量组WBC、大剂量组BASO、小、中、大 剂量组EO等，与对照组比较，均存在明显差异，而这些变化属于正常范围值内 的波动，无实际意义；停药4周后，与对照组相比，小、中、大剂量组LYMPH皆显著降低，而NEUT均显著升高；因此，在临床试验时，应密切关注患者LYMPH 和NEUT的变化；
(2)、在给药13周，大剂量组ALB、GLU、TG以及中、大剂量组ALP、 CRE与对照组相比，均存在明显差异，而在给药26周这些指标无显著性差异， 上述变化属于正常范围值内的波动，无实际意义；在给药13周大剂量组和给药 26周小剂量组T-BIL，在给药26周中、大剂量组CHO和中剂量组Na离子浓度， 以及在停药4周中剂量组ALB、BUN，与对照组相比，皆存在明显差异，而这 些变化亦属于正常范围值内的波动；在给药13周，小、大剂量组ALT显著低于对照组，在给药26周，中、大剂量组ALT较对照组显著降低；这一结果提示： 该药可能对ALT有一定的影响，而这不会对机体产生不良影响；在给药26周， 大剂量组的CK显著高于对照组，因而，在临床试验时，应密切关注患者CK的 变化；在停药4周后，各给药组的CK与对照组相比，均无显著性差异；
(3)、给大鼠连续灌服刹毒草合剂13周、26周和停药4周，大鼠的外观体 征、行为活动、体重、进食以及大小便等皆正常；无一例大鼠死亡；大鼠主要脏 器的脏器系数均无明显改变；对心、肺、肝、脾、肾等32个脏器组织进行病理 检查，均未见由药物引起的病理形态学损伤；
结论：刹毒草合剂长期给药对动物外观体征、行为活动、体重增长、进食 以及各主要脏器组织等均未见明显不良影响；停药4周后，该药小、中、大剂量 组LYMPH较对照组皆显著降低，而NEUT较对照组均显著升高；在给药26周， 大剂量组的CK较对照组显著升高；故在临床试验时，应密切关注患者LYMPH、 NEUT和CK的变化。
根据以上研究结果，认为本品按国家规定要求的中药6.1类进行研究，研究 结果表明，工艺、质量稳定、质量标准可控；申请临床试验。
六、临床试验
根据国家食品药品监督管理局临床研究批件(批件号：2010L03748)，首都 医科大学附属北京佑安医院作为临床研究的组长单位，中国人民解放军第三〇二 医院、首都医科大学附属北京地坛医院作为参加单位，按照伦理委员会批准的临 床研究方案(版本号：SDCHJ-P-III)进行研究，自2011年3月份开始到2013 年1月份结束，共筛选受试者744例，入选符合纳入标准、排除标准的受试者 180例，旨在观察“刹毒草合剂”的有效性和安全性。
临床研究综述如下：
(一)、试验目的
主要目的：评价刹毒草合剂增强HIV感染者机体免疫功能的作用和临床使 用的安全性。
次要目的：评价刹毒草合剂抑制HIV病毒复制的作用及临床症状的改善情 况。
主要效应指标：观察指标：疗效指标：CD4+淋巴细胞计数、HIV病毒载量(对数)、临床症状总评分、患者报告的临床结局评价、体重；安全性指标：一 般项目检查、血尿常规、肝功能、肾功能及不良事件记录。
受试对象：在本试验中，全部受试者均经HIV确证诊断，且已行病例报告。
(二)、病例选择
诊断标准及来源：按照2009年《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准(WS298 －2008)》，参考《中医药治疗艾滋病临床技术方案(试行)》、1993年美国疾病控 制中心修订的HIV感染分类和AIDS诊断标准，将艾滋病的全过程分为急性期、 无症状期和艾滋病期；艾滋病诊断标准如下：
1、急性期
诊断标准：病人近期内有流行病学史和临床表现，结合实验室HIV抗体由阴 性转为阳性即可诊断，或仅实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断。
2、无症状期
诊断标准：有流行病学史，结合HIV抗体阳性即可诊断，或仅实验室检查 HIV抗体阳性即可诊断。
3、艾滋病期
(1)、原因不明的持续不规则发热38℃以上，＞1个月；
(2)、慢性腹泻次数多于3次/日，＞1个月；
(3)、6个月之内体重下降10％以上；
(4)、反复发作的口腔白念珠菌感染；
(5)、反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染；
(6)、肺孢子菌肺炎(PCP)；
(7)、反复发生的细菌性肺炎；
(8)、活动性结核或非结核分支杆菌病；
(9)、深部真菌感染；
(10)、中枢神经系统病变；
(11)、中青年人出现痴呆；
(12)、活动性巨细胞病毒感染；
(13)、弓形虫脑病；
(14)、青霉菌感染；
(15)、反复发生的败血症；
(16)、皮肤黏膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤。
诊断标准：有流行病学史、实验室检查HIV抗体阳性，即可诊断为艾滋病； HIV抗体阳性，而CD4+T淋巴细胞数＜200/mm3，或者加上述各项中的任何一项， 也可诊断为艾滋病期。
4、入选标准
(1)有艾滋病流行病史，并经AIDS确证实验(W.B)确诊或持有相关医疗 证；
(2)年龄18～60周岁，男女均可，在入选前自愿签署知情同意书；
(3)250cells/μl≤CD4+≤500cells/μl；
(4)HIV病毒载量≥2000copies/ml；
(5)试验开始前6个月内未经ART治疗，或未经其他抗艾滋病药物治疗。
5、排除标准
(1)急性感染期的患者；
(2)患有严重的精神及神经系统疾病的患者；
(3)严重肝、肾功能不全(转氨酶≥正常值的4倍、总胆红素≥正常值的 2倍、肌酐检测值高于正常值上限)的患者；
(4)有严重的机会性感染和机会性肿瘤者；
(5)有过敏性家族史以及高敏体质者；
(6)孕妇或哺乳期妇女；
(7)有酗酒史，不能终止酗酒者；
(8)研究者认为不宜入选的其他患者。
(三)、试验方法
1、试验总体设计
采用随机、双盲、对照的多中心试验方法进行实施；首都医科大学附属北京 佑安医院伦理委员会于2011年3月23日通过伦理批准并同意实施；刹毒草合剂 组与安慰剂对照组的受试者比例为2:1；刹毒草合剂组入组120例，安慰剂对照 组入组60例，共随机入选了180例受试者；整个临床试验进行了5次访视，分 别于筛选、基线、4周、12周、24周进行访视；对治疗前后的CD4+T淋巴细胞 计数、HIV病毒载量、临床症状总评分、综合疗效评价、体重变化进行比较，对 不良事件、严重不良事件、实验室检查等安全性指标的异常变化进行了详细的观 察；对于临床试验实施中的碰到的一些关键性问题，经过考虑多种因素的影响， 进行了说明、修改及调整。
2、随机化设计
试验药与安慰剂的比例为2：1；随机编盲的随机数字表由北京博之音科技 有限公司(上海中医药大学药物临床研究中心)专业人员提供，利用SAS软件模 拟产生；各试验中心按分给本中心的药品编号的顺序进行随机入选，即每个研究 中心按照试验计划按就诊先后顺序分发相应的随机号(药品编号)和筛选号，并 且按照从小到大的顺序由专人分发随机号(药品编号)。
3、设盲水平
本试验是一个双盲的临床试验，盲底由统计单位编盲结束后交监查单位、组 长单位各保存一份；每一个编号试验药品均附有一份相应编号的应急信件，应急 信件保存在各研究单位的研究者处，以备紧急破盲之需；应急信封在试验过程中 由监查员定期检查有无被随意破盲，在结束时由监查员统一收回。
4、试验人群试验人群为经临床确诊，年龄在18到60岁之间、愿意参加临 床试验的HIV感染者；采用FAS数据集、PPS数据集和安全性分析数据集人群。
5、全分析集(FAS)
指所有经随机化分组，至少使用一次研究药物、且至少一次具有用药后疗效 评价数据的病例集合；疗效指标缺失时，根据意向性分析(ITT分析)，采用之 前最后一次观测数据结转(LOCF)的方法进行补充；可比性分析的缺失值不作 结转，根据FAS中实际获得的数据分析；FAS人群是本次研究疗效评价的主要 人群。
6、符合方案集(PPS)
指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试 验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析(PP分析)；PP人群 是本次研究疗效评价的次要人群。
7、安全性数据集(SS)
至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据；安全性缺失值不得结 转；纳入可作评价的部分剔除病例，如年龄超过纳入标准的病例，但不包括使用 禁用药物导致无法作安全性判断的病例；不良反应的发生率以安全集的病例数作 为分母。
8、给药方案
(1)、治疗组：试验药，刹毒草合剂，规格：120ml/瓶，由景宁畲族自治县 天然新特药品研究所提供，批号：100622、100623、100625；每次30ml，每日4 次，早、中、晚及睡前各一次口服。
(2)、对照组：对照药，安慰剂，规格：120ml/瓶，由景宁畲族自治县天然 新特药品研究所提供，批号：100628、100629；每次30ml，每日4次，早、中、 晚及睡前各一次口服。
(3)、疗程及确定依据：24周
(4)、合并用药规定：所有病例在试验期间不得合并使用能影响本病疗效的 增强免疫功能的中西药物；观察期间必须加服其它内服药或作其它治疗的，必须 通过研究者的同意，并在病例报告表中作详细记录(包括药名、剂量、用法等)。
9、疗效指标及评价
(1)主要疗效指标
免疫功能：有效：CD4+细胞计数上升幅度≥30％或数量上升≥50/ul；
无效：CD4+细胞计数上升幅度＜30％或数量上升＜50/ul。
(2)次要疗效指标
临床症状：显效：临床症状明显改善，总积分下降≥2/3；
有效：临床症状有所改善，总积分下降≥1/3，而＜2/3；
无效：临床症状无改善，或总积分下降＜1/3；
病毒载量：有效：HIV RNA拷贝数降低≥0.5log10/ml；
无效：HIV RNA拷贝数上升＜0.5log10/ml；
体重：治疗后比治疗前体重增加2公斤以上为增加，减少2公斤以上为降低， 增减不足2公斤为稳定。
随访：整个临床试验进行了5次访视，分别于筛选、基线、4周、12周、24 周进行访视；对治疗前后的CD4+T淋巴细胞计数、HIV病毒载量、临床症状总评 分、综合疗效评价、体重变化进行比较，对不良事件、严重不良事件、实验室检 查等安全性指标的异常变化进行了详细的观察；对于临床试验实施中的碰到的一 些关键性问题，经过考虑多种因素的影响，进行了说明、修改及调整。
(3)统计分析方法
所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差 别有统计意义。
定量指标的描述计算其例数、均值、标准差、中位数、最小值和最大值，采 用t检验/Wilcoxon秩和检验，分类指标的描述计算频数及构成比，采用卡方 检验/Fisher精确检验。
对主要疗效指标有效率的评价采用考虑中心因素的CMH卡方检验。
各时间点的CD4+细胞计数、临床症状总分、HIV病毒载量值等，采用t检验。
(四)、试验结果
1、病例分布
本试验共入组艾滋病(HIV/AIDS)180例，177例受试者使用了研究药物并 进行了至少一次有效性评价，进入FAS人群；3例未进入FAS人群原因：3例(11、 93、134号刹毒草合剂组)没有完成至少一次有效性检查指标，两组分别为117 和60例。
根据数据盲态审核会议决定，164例受试者进入PPS人群，其中刹毒草合剂 组109例，脱落/剔除8例；安慰剂对照组55例，脱落/剔除5例。
刹毒草合剂组脱落/剔除的原因：
(1)、1例不良事件：127号用药124天，停药后缓解，判断与试验药物可 能无关；
(2)、2例失访：5号用药84天失访，70号用药89天失访；
(3)、4例退出：31、35、87号受试者撤回知情同意书；116号受试者家属 住院需照顾，未完成随访；
(4)、1例出组：130号血样遗失，无法进行疗效判定。
安慰剂对照组脱落/剔除的原因：
(1)、1例失访：25号用药168天，24周访视未来研究中心；
(2)、1例撤销知情同意：50号用药82天撤回知情同意；
(3)、1例出组：133号血样遗失，无法进行疗效判定；
(4)、2例退出：89号病人家属动手术，病人未随访；168号因不良事件(肝 脓肿)退出。
2、病例基线特征
两组受试者基线时的免疫功能、病毒学检查结果、临床症状情况及得分比较； 差异均无统计学意义(P大于0.05)，具有可比性。
表18两组受试者基线疗效指标检查结果
表19临床症状单项指标(FAS)
表20临床症状总积分分析(FAS)
3、受试者用药依从性分析
两组不同时间的用药依从性良好，均在80％～120％的范围之内，因此服药 情况对本次临床试验的结果不会造成影响；用药依从性组间差异无统计学意义(P 大于0.05)。
4、受试者合并用药分析
在试验过程中，两组受试者均不同程度的使用了一些治疗HIV/AIDS之外的 其他药品，主要是呼吸系统用药、抗生素类、消化系统用药；合并用药组间差异 有统计学意义(P<0.05)，但考虑到合并用药不影响试验的结果分析，故以无统计 学意义处理；
5、有效性小结
(1)、CD4+细胞计数
和基线相比，FAS人群中，4周时CD4+细胞计数治疗组上升24.85cells/μl， 安慰剂组上升26.38cells/μl，经t检验没有统计学意义；12周时CD4+细胞计 数治疗组上升5.5cells/μl，安慰剂组上升12.6cells/μl，经t’检验没有统 计学意义；24周时CD4+细胞计数治疗组上升60.97cells/μl，安慰剂组则下降 17.93cells/μl，经t’检验有统计学意义，P＜0.001。两组前后变化率比较采 用t’检验与t检验结果一致。PPS与FAS结果一致。
(2)、免疫功能
按照CD4+细胞计数上升幅度≥30％或数量上升≥50/ul有效和CD4+细胞计 数上升幅度＜30％或数量上升＜50/ul无效的标准计算，和基线相比，FAS人群中， 4周时两组的免疫功能有效率刹毒草合剂组28.2％，安慰剂对照组36.7％，经 卡方检验两组之间无统计学意义(P＝0.250)；12周时两组的免疫功能有效率分 别为刹毒草合剂26.5％，安慰剂对照组26.7％，经卡方检验两组之间无统计学 意义(P＝0.981)；24周时两组的免疫功能有效率刹毒草合剂组65％，安慰剂对 照组13.3％，经卡方检验两组之间有统计学意义，P＜0.001；PPS与FAS结果一 致。
24周时，FAS人群中，首都医科大学附属北京佑安医院中心有效率分别为刹 毒草合剂组76.9％，安慰剂对照组20％，中国人民解放军第三〇二医院中心有 效率分别为刹毒草合剂组51.3％，安慰剂对照组15％，首都医科大学附属北京 地坛医院中心有效率分别为刹毒草合剂组66.7％，安慰剂对照组5.0％，经检验 具有统计学意义，各个中心之间疗效结果一致；PPS与FAS结果一致。
上述结果表明，刹毒草合剂组对受试者的免疫功能疗效优于安慰剂对照组。 和基线相比，FAS人群中，4周时CD8+细胞计数治疗组上升11.0cells/μl，安 慰剂组上升50.0cells/μl；12周时CD8+细胞计数治疗组下降10.0cells/μl， 安慰剂组上升63.5cells/μl；24周时CD8+细胞计数治疗组下降20.0cells/μl， 安慰剂组上升0.5cells/μl，各时间段两组之间经t检验没有统计学意义；两 组前后变化率比较采用t检验一致；PPS与FAS结果一致。
(3)、抗HIV疗效
按照研究方案HIV RNA拷贝数降低≥0.5log10/ml有效，HIV RNA拷贝数 上升＜0.5log10/ml无效的标准，FAS人群中，两组随着用药时间的延长有效性 逐渐提高，刹毒草合剂组12周的有效率为12.0％，24周有效率为14.5％，安慰 剂对照组12周的有效率为13.3％，24周有效率为16.7％；考虑中心分层的CMH 检验，两组的差异无统计学意义；PPS与FAS结果一致。
(4)、临床症状
各时间点和基线相比，两组在用药后4周、12周较基线时总分变化均逐渐 下降，24周时症状总分刹毒草合剂组继续下降，而安慰剂对照组较前有所上升； 根据临床症状改善明显总积分下降≥2/3为显效，临床症状为有所改善，总积分 下降≥1/3而＜2/3为有效，临床症状无改善，或总积分下降＜1/3无效的标准， 从两组临床症状的改善比较可见，FAS人群中，24周时刹毒草合剂组总显效率及 总有效率分别为83.9％和85.5％，安慰剂对照组分别为57.1％及68.6％，刹毒 草合剂组显效率及有效率均明显高于安慰剂对照组，两组经CMH检验有统计学意 义(P＝0.001和0.022)；PPS与FAS结果一致。
体重：两组受试者治疗过程中，自身前后对比，体重变化均逐渐增加；根据 治疗后比治疗前体重增加2公斤以上为增加，减少2公斤以上为降低，增减不足 2公斤为稳定计算，采用CMH检验，各时间点两组之间差异无统计学意义；PPS 与FAS结果一致。
单项症状和临床功能分级：单项症状如腹泻、食欲减退、乏力、脱发的变化 和基线比较各时间点两组均有不同程度的改善，从临床观察和治疗前后无症状者 例数及所占比例，刹毒草合剂组单项症状改善都很明显，改善并稳定了感染者的 病情；FAS人群中，各个单项症状的变化情况和趋势与临床症状总评分的情况和 趋势基本一致，均逐渐减轻，24周时乏力症状两组之间有统计学意义(P＝0.032)； PPS与FAS结果一致。
(5)、安全性评价
不良事件与不良反应总结:试验中刹毒草合剂组不良事件总发生率为32.5％， 其中不良反应发生率为2.5％；刹毒草合剂组有1例严重不良事件发生，发生率 0.83％，该例受试者因痔疮住院手术治疗，与试验用药无关。安慰剂对照组不良 事件发生率为45％，其中不良反应发生率为5％，安慰剂对照组有1例严重不良 事件发生，发生率1.66％，该例受试者因肝脓肿住院治疗，与试验用药无关。
不良反应：刹毒草合剂组发生3例次，均为3中心受试者；127号用药后白 细胞下降，4周访视WBC值为3.89×109/L，12周访视WBC值为3.75×109/L，均 为轻度，判断与试验药物的关系为可能有关；134号用药后发生皮疹伴瘙痒，自 停刹毒草合剂后脱落，判断与试验药物可能有关；148号基线窦性心律伴窦性心 律不齐，用药后24周窦缓伴显著的窦性心律不齐伴偶发室性早搏，异常有临床 意义，判断与试验药物的关系为可能有关。
安慰剂对照组发生4例次，2中心66号受试者用药后轻度贫血，试验过程 中用药剂量没有变化，判断与试验药物的关系可能有关，试验结束时仍然存在； 2中心67号受试者服药后胃部有轻度烧灼感，继续服药剂量不变，8天后缓解， 判断与试验药物的关系可能有关；3中心145号用药后4周访视WBC值为2.76 ×109/L，中度异常，继续服药剂量不变，12周访视缓解，判断与试验药物的关 系可能有关；145号24周访视WBC值为2.41×109/L，中度异常，正常停药出组 未追踪，判断与试验药物的关系可能有关。
严重不良事件：共发生2例次。刹毒草合剂组1例次，1中心54号受试者 在受试过程中因痔疮接受住院手术治疗，期间继续用药，判断本次SAE与试验药 品无关。安慰剂对照组发生1例次，3中心168号受试者在受试过程中因肝脓肿 接受住院手术治疗，并给予停药处置，判断本次SAE与试验药品无关。
实验室检查:对受试者治疗前后进行血尿常规、肝肾功能检查，受试者的血 液变化中异常有临床意义者与治疗前相比没有明显增加，心电图、腹部B超、 胸X检查也没有明显变化，说明刹毒草合剂对心、肝、肾功能无明显影响。表 明刹毒草合剂具有较好的安全性。
6、结论
(1)、有效性
主要疗效：12周受试者CD4+的有效率，FAS人群中，刹毒草合剂组有效率 为26.5％，安慰剂对照组有效率为26.7％，24周时CD4+的有效率，刹毒草合剂 组为65％，安慰剂对照组为13.3％，24周时两组差异有统计学意义，刹毒草合 剂组的有效率优于安慰剂对照组，结果表明刹毒草合剂能明显提高受试者的免疫 功能；PPS与FAS结果一致。
次要疗效：24周时临床症状方面，FAS人群中，刹毒草合剂组和安慰剂对照 组均可明显改善受试者的临床症状，但两组比较有明显差异。结果表明刹毒草合 剂能明显改善受试者的临床症状。PPS与FAS结果一致；24周时病毒载量的有效 率，FAS人群中，刹毒草合剂组的有效率为14.5％，安慰剂对照组的有效率为 16.7％，两组差异无统计学意义，PPS与FAS结果一致；结果表明刹毒草合剂对 HIV病毒复制无抑制作用。
(2)、安全性：整个临床试验过程中未发现本试验药品对受试者存在有明 显的安全性问题和不良反应；实验室检查治疗前后无明显变化。
(3)、初步结论：经采用随机双盲、安慰剂对照、多中心临床研究评价刹 毒草合剂治疗艾滋病(HIV/AIDS)的有效性和安全性的临床试验结果：刹毒草合 剂治疗HIV/AIDS疗程24周显示，有增加CD4+淋巴细胞计数，稳定病情，阻止 疾病进展的效果；能明显改善病人的临床症状，尤其是乏力等不适症状，改善病 人生活质量；该品种服用方便，服用后受试者不良反应少，依从性良好；整个临 床试验期间未见明显不良反应。
根据刹毒草合剂对HIV/AIDS提高免疫力较好的辅助治疗作用，可申报注册。
7、分析与评价
刹毒草合剂的新药临床试验是在三家西医医院开展进行，考虑到西医医院医 生不熟悉中医的辨证论治方法，故方案设计主要以现代医学艾滋病的诊疗标准为 依据，未涉及中医辨证内容；本研究在临床疗效方面主要评价了刹毒草合剂增强 HIV感染者机体免疫功能的作用；结果显示，FAS人群中4周、12周、24周时 CD4+细胞计数的变化情况和基线相比，24周时刹毒草合剂组的CD4+细胞计数变 化及免疫功能有效率较安慰剂对照组变化明显，疗效有统计学意义(P小于 0.001)，PPS与FAS结果一致，表明刹毒草合剂组对受试者的免疫功能疗效优于 安慰剂对照组；从CD4+细胞计数变化规律看，相对于西药来说，起效稍慢，可 能需要长期服用(6个月或以上)方能达到较好的治疗效果，与传统中药的特点 相似。
在评价免疫功能改善基础上，本研究进一步观察临床症状总分变化；结果显 示，FAS人群中两组在用药后4周、12周、24周时，临床症状评分均较安慰剂 对照组降低，以24周时差异最为显著，提示与安慰剂对照组相比，刹毒草合剂 能明显改善患者的临床症状。
对HIV病毒载量的有效率观察显示，两组的差异无统计学意义(是按西药评 定)，但是治疗24周时HIV病毒载量有效控制住或有下降占50％左右,在PPS位 与FAS结果一致；提示本药定位于辅助用药较为合理，重要作用是提高免疫功能， 改善临床症状。
在两组体重变化的比较显示，治疗后平均体重较治疗前略有升高；根据治疗 后比治疗前体重增加2公斤以上为增加，减少2公斤以上为降低，增减不足2 公斤为稳定计算，采用CMH检验，各时间点两组之间差异无统计学意义；PPS与 FAS结果一致；提示患者病情稳定。
试验中刹毒草合剂组不良事件总发生率为32.5％，其中相关不良事件发生率 为2.5％；刹毒草合剂组有1例严重不良事件发生，发生率0.83％，为痔疮接受 住院手术治疗，期间继续用药，判断本次SAE与试验药品无关；有2例次导致脱 落的不良事件，发生率为1.66％；安慰剂对照组不良事件发生率为45％，其中相 关不良事件发生率为5％。安慰剂组有1例严重不良事件发生，发生率为1.66％， 为肝脓肿接受住院手术治疗，并给予停药处置，判断本次SAE与试验药品无关； 有1例次导致脱落的不良事件，发生率为1.66％。
对受试者治疗前后进行肝功能、肾功能、血常规、心电图等检查，刹毒草合 剂对心、肝、肾功能无明显影响；表明刹毒草合剂临床试验具有较好的安全性。
本试验对刹毒草合剂用于艾滋病(HIV/AIDS)的有效性和安全性都得到了一 定的验证，表明可增强免疫力、改善症状、使用安全；由于ART的使用经常受服 药条件、肝肾功能状况、CD4+细胞数及服药依从性等因素的限制，且常因骨髓抑 制、周围神经炎、胰腺炎、脂肪代谢障碍及耐药等因素而不得不换药或停药。而 本试验药品提高免疫功能、改善临床症状的同时未见明显的不良反应，药源丰富， 价格低廉，易于服用，对艾滋病患者有效保护和改善免疫功能，延长寿命，使患 者长期带毒生存起到积极作用，是临床治疗方面的良好选择。
本专利适合下列艾滋病病毒感染者或患者更适宜用中药治疗
(1)未达到抗病毒治疗标准的感染者：比如、无症状HIV感染期的多数感染 者、此部分感染者若过早服用抗病毒药、会因为药物不良反应和病毒耐药的发生、 导致达到抗病毒治疗标准后无适宜抗病毒药物可用，此时及早使用中药最合适。
(2)不能耐受鸡尾酒疗法者：由于抗病毒药均有不同程度的毒副作用，加上 病人的个体差异，不同的人会有程度轻重不等的反应，以至于部分病人因不能耐 受而中断退出治疗。中医药以扶正祛邪为主，强调以人为本，整体调节，作用持 久，且毒副作用小，易长期服用，但也不易产生耐药性。
(3)不能承受西药昂贵医疗费患：中医药不但能扶助正气，改善病人症状， 提高生存质量，而且资源丰富，取材方便，造价低廉，能更好地服务于病人。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改，等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护 范围之内。
Claims (2)
1.一种抗艾滋病毒的复方中药合剂，其特征在于，所述的抗艾滋病毒的复方中药合剂由以下质量配比的原料制成：
生黄芪12000g 红参2400g 鹿茸600g 黄芩6000g
红 花3000g 白芍7200g 灵芝6000g 大血藤7200g
鱼腥草24000g 天花粉12000g 续断6000g 甘草6000 g
蜂蜜 12000g 苯甲酸钠36g。
2.权利要求1所述的一种抗艾滋病毒的复方中药合剂的制备方法，其特征在于：
（1）取红参、鹿茸，加热回流2次，每次加相当生药8倍量70%乙醇，每次2小时，分别滤过，合并提取液，备用；
（2）步骤（1）中所得药渣与生黄芪、红花、白芍、灵芝、大血藤、黄芩、鱼腥草、天花粉、续断、甘草混合，其中黄芩在水沸腾后下入水中,煎煮3次，每次加相当生药8倍量的饮用水，每次1.5小时，分别滤过，合并提取液；
（3）将步骤（2）中所得提取液浓缩至70℃下相对密度为：1.10-1.20；
（4）将步骤（3）中所得提取液加乙醇使醇含量达到70%，放置24小时，滤过；
（5）与步骤（1）中所得提取液合并，回收乙醇至70℃下相对密度为1.10-1.15；
（6）取蜂蜜加入步骤（5）所得药液中，再加入苯甲酸钠及纯化水适量，搅匀；
（7）滤液加热至沸腾， 放置冷藏静置48小时，滤过，滤液加纯化水至1000ml，搅匀；
（8）用枸橼酸或枸橼酸钠调节PH值在4.5-6.5，滤过，灌封；
（9）在110℃温度下灭菌45分钟；
（10）灯检，贴签，包装，即得。
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| CN101670014A (zh) * | 2009-10-15 | 2010-03-17 | 黄英秀 | 一种治疗艾滋病的复方中药合剂 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘涨等: "艾奇康胶囊提取精制工艺的研究", 《中国实验方剂学杂志》 * |
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