CN109477789B - 使用比色皿之间的参考测量来消除源灯强度漂移效应 - Google Patents

Abstract

用于校准体外诊断分析仪中的光度计的计算机实现的方法包括生成识别多个比色皿位置的反应环的比色皿图。比色皿图被用来识别多个比色皿位置之间的多个参考测量区域。使用光度计在参考测量区域中获取多个参考测量。基于参考测量与光度计的预定标准设定的比较来自动校准光度计。

Description

使用比色皿之间的参考测量来消除源灯强度漂移效应

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月21日提交的美国临时申请序列号62/365,294的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般地涉及用于获取体外诊断系统中的比色皿之间的参考测量的方法、系统和装置。本文描述的技术可以应用于例如消除源灯强度漂移的影响——其否则可能不利地影响光度测量的获取。

背景技术

体外诊断（IVD）允许实验室基于对患者流体样品执行的化验来辅助疾病的诊断。IVD包括与患者诊断和治疗相关的各种类型的分析测试和化验，其可以通过分析从患者的体液或脓肿中取得的液体样品来执行。通常用诸如包含患者样品的管或小瓶之类的流体容器已被加载到其上的自动化临床化学分析仪（“分析仪”）来进行这些化验。

分析仪系统的一个部件是反应转盘，其包括一个或多个反应环。每个反应环被布置成多个段，其中每个段包含多个反应器皿或“比色皿”。以均匀间距取得光度计读数以计算每个比色皿中的吸光度测量。比色皿段的设计控制或制造问题引起这些器皿在各段内和在各段之间不均匀或不规则地间隔开，使得得到准确的光度计测量具有挑战性（如果不是不可能的话）。

光度计包括贡献给其灵敏度的多个部件，包括光度计的源灯。在正常操作期间，源灯具有缓慢变化或“漂移”的趋势。此漂移可在模块产生的测试结果的准确度和精度方面引起误差。通过定期地进行参考测量，并相应地重新校准仪器，可以减少漂移的影响。然而，在常规分析仪系统中获取此类定期测量而不影响由于定位/对准问题所引起的系统性能是具有挑战性的。

发明内容

本发明的实施例通过提供涉及使用基于比色皿位置图所获取的参考测量来减少或消除光度计的源灯中的漂移的方法、系统和装置来解决和克服上述缺点和缺陷中的一个或多个。使用本文描述的技术，可以针对系统中的每个比色皿执行作为自动对准例程的比色皿映射。该映射被用来识别用于获取参考测量的位置，其继而可以被用来校准光度计并消除源灯强度漂移的影响。

根据一些实施例，一种用于校准体外诊断分析仪中的光度计的计算机实现的方法包括生成识别多个比色皿位置的反应环的比色皿图。比色皿图被用来识别多个比色皿位置之间的多个参考测量区域。使用光度计在参考测量区域中获取多个参考测量。基于参考测量与光度计的预定标准设定的比较来自动地校准光度计。在一些实施例中，在光度计的校准之后的预定时段之后重复前述方法，基于新参考测量与预定标准设定的比较来重新校准光度计。

在本发明的不同实施例中，可以对前述方法进行各种增强、细化和其他修改。例如，在一些实施例中，在获取对应于多个比色皿位置的多个信号测量的同时获取多个参考测量。参考测量和信号测量可以在至少一个尺度（例如，时间和/或位置）上进行过采样。在一些实施例中，可以确定对应于参考测量的方差值，并且在校准光度计之前，可以基于方差值来过滤参考测量。另外，可以基于方差值来测量比色皿质量和孵育浴质量。

根据本发明的另一方面，一种用于校准体外诊断分析仪中的光度计的第二计算机实现的方法包括识别反应环上的比色皿段组件中的多个比色皿位置之间的多个参考测量区域。使用光度计在参考测量区域中获取多个参考测量。然后，通过基于参考测量与光度计的预定标准设定的比较而调整一个或多个校准参数来校正光度计中的源灯漂移。在此方法的一些实施例中，生成反应环的比色皿图，其识别多个比色皿位置。此图例如可以被用来识别多个参考测量区域。另外，可以将上面讨论的其他方法的特征应用于用于校准光度计的此第二方法的不同实施例中。例如，可以在校正源灯漂移之前基于它们的方差值来过滤用于与预定标准设定进行比较的参考测量。

根据参考附图进行的说明性实施例的以下详细描述，本发明的另外的特征和优点将变得显而易见。

附图说明

当结合附图阅读时，从以下详细描述中最好地理解本发明的前述和其他方面。出于说明本发明的目的，在附图中示出了目前优选的实施例，然而要理解的是，本发明不限于所公开的具体手段。附图中包括以下各图：

图1A是供一些实施例使用的示例性分析仪模块的机电系统的俯视图；

图1B在侧视图中示出了其中安装了比色皿的示例比色皿段组件的视图；

图1C在正视图中示出了其中安装了比色皿的示例比色皿段组件的视图；

图2示出了根据一些实施例的可以由光度计设备控制管理器（DCM）执行的比色皿映射过程；

图3A示出了根据本文描述的技术、在执行比色皿映射过程期间通过器皿的光透射可以如何与间隙边缘相关；

图3B示出了可以使用比色皿映射过程生成的样品边缘检测结果；

图3C提供了图3B中示出的边缘10-30的详细视图；

图4A示出了根据一些实施例的在过程的典型执行期间收集的数据的快照；

图4B提供了图4A中所示的若干边缘的详细视图；

图4C图示了各段之间的短间隙；

图4D提供了不均匀间隙的示例；

图4E示出了如可以根据本文描述的技术在比色皿映射过程中实现的其中屏蔽一个间隙但是正确地检测下一个边缘的示例；

图4F描绘了如何可以使用本文描述的技术来屏蔽多个连续间隙并且仍然正确地检测下一个间隙边缘；

图4G提供了图4F中所示的可视化的继续；

图4H提供了其中屏蔽三个间隙的另外的视图；

图5提供了根据本文描述的技术使用比色皿映射过程生成的另外的映射测试结果的图示；

图6A示出了当一个器皿填充水时生成的样品结果；

图6B示出了当多个器皿填充水时生成的样品结果；

图6C提供了来自图6B中所描绘的此测试的另外的结果；

图7图示了分析仪模块上的反应环器皿的示例光度扫描；和

图8提供了流程图，其图示了用于校准光度计以校正源灯漂移和其他问题的过程。

具体实施方式

下面的公开描述了根据若干实施例的本发明，其针对涉及使用体外诊断系统中的比色皿之间的参考测量来消除源灯强度漂移效应的方法、系统和装置。本文描述的技术在启动期间使用比色皿映射克服了传统体外诊断系统的比色皿对准问题。更具体地，比色皿图被用来识别特定的比色皿之间区域以进行参考测量。进一步分析这些参考测量以验证读数的有效性并识别比色皿浴透明度或污染。

反应环器皿的边缘（前缘和后缘）阻挡光源的趋势被用来检测器皿边缘。使用本文描述的比色皿映射技术，光度计收集并分析读数流，而反应环在初始归位之后进行完全旋转。一个波长（例如，596 nm）被用来检测器皿边缘。可以用根据初始读数集计算的阈值（例如，90％）将数据二值化（即转化成二进制表示）。可以在没有对仪器的启动时间的任何影响的情况下执行比色皿映射。比色皿映射为光度测量提供了高度可重复的触发点。本文描述的技术还提供最佳测量区域以针对高精度结果对输入进行过采样。

为了提供本发明的上下文，图1A是用于供一些实施例使用的示例性分析仪模块160的机电系统的俯视图。样品臂123负责抽吸由稀释混合器121制备的样品部分，在反应环125上方移动，并将那个样品部分分配到比色皿中。反应环可以包括如下面关于图1B所述的比色皿段组件。可以在样品到达之前或者在样品到达之后经由试剂臂153或试剂臂155添加试剂。试剂服务器130和135包括多种不同的试剂，允许由分析仪模块160执行多种测试。试剂臂153和155分别从试剂服务器135或试剂服务器130移动试剂的等分试样。然后将这些等分试样分配到反应环125中的比色皿中。反应环125以预定的顺序移动比色皿，使得每个比色皿到达试剂混合器140或样品混合器145以进行混合。一旦被混合，样品和试剂之间的反应在比色皿中进行。反应环125旋转以允许光度计150在预定时间进行反应的光度测量。

分析仪反应环包括跨多个段组织的多个比色皿。图1B和1C分别在侧视图和正视图中示出了其中安装了比色皿的示例比色皿段组件的视图。每个比色皿是被设计成保持样品以进行光谱实验的小管。比色皿在一端处被密封并具有圆形截面，或者如图2B中所图示，截面可以是正方形或矩形。正方形或矩形截面通常被用来在进行光度测量时避免折射伪像。各种材料可以被用来构造比色皿，包括但不限于光学玻璃、UV石英、IR石英或蓝宝石。图1C示出了图1B中所示的替代视图。图1B中提供的视图图示了每个比色皿的下部包括本文中被称为“光学区域”的小窗口。在光度测量期间，将光度计发出的光引导到比色皿的光学区域。

在实验电路板设计上以均匀间距来触发光度计读数。一些比色皿段的设计控制或制造问题致使这些器皿在各段内和在各段之间不均匀或不规则地间隔开。不存在针对间距的图案。本文描述的技术提供了可以以硬件和软件的任何组合来实现的比色皿映射过程，以动态地映射触发点。反应环器皿的边缘（前缘和后缘）阻挡光源的趋势被用来检测器皿边缘。边缘之间的间隙不均匀。本文中被称为“光度计设备控制管理器（DCM）”的用于控制光度计的软件收集并分析测量流，而反应环在初始归位之后缓慢进行完全旋转。一个波长被用来检测器皿边缘，并且用根据初始测量集计算的阈值将数据变成二值化。因此，高于阈值的值被设置成一个值（例如，“1”），而低于阈值的值被设置成另一个值（例如，“0”）。在一些实施例中，前述波长为596 nm并且阈值为90％。

DCM测量在零和正值之间上升和下降。上升到峰值的信号的转变被称为“上升边缘”，而从峰值下降的信号的转变被称为“下降边缘”。作为器皿的后缘的间隙的上升边缘被用来计算那个器皿的“触发点”。上升边缘只能由于缺少阻挡而发生，而下降边缘可能是由于任何阻挡，包括碎片或气泡。为了避免噪音，下降边缘被去抖动（de-bounce）更长。对照窗口（例如，5％）检查上升边缘，并且如果它落到此容差窗口之外则将被标记。

边缘检测的最终检查可以在主计算机级处执行，并且如果检测到边缘在容差之外，则器皿将被标记为不可用。在此上下文中的术语“标记”意味着创建该器皿不可用的记录。在测试期间使用器皿之前，由分析仪读取此记录，并且只有未被指定为不可用的器皿将填充样品等。该标记还可以被用来生成警报或其他消息（例如，日志文件条目）以通知用户那个器皿不可用。

对设备（DCM）进行协调的主要控制器（主计算机）还控制进入器皿中的“偏移”以触发光度计测量。在每个间隙处进行参考测量，并且将一个过滤的参考测量发送到主机以进行吸光度计算。边缘检测的整个例程可以在相对短暂的时间段中完成（例如，在一些实现中约为20秒），包括在之前和之后使反应环归位。将“坏”器皿标记为不可用，并且无论何时反应环准备好进行预约处理，可以调用此映射例程。

主机可以如下来将比色皿映射集成到其整体光度测量过程中。最初，反应环与机械原位对准，其中光度计光束将在两个反应器皿之间。这是环的原位（0）。接下来，将光度计编码器重置为0，并且主机命令光度计DCM捕获边缘数据。然后，主机缓慢旋转反应环经过一个旋转（例如，223个隙）并从光度计DCM读取边缘数据。随后，主机使环重新归位并且要求光度计DCM从检测到的边缘计算触发点（如下面参考图1进一步详细描述的）。然后，主机可以开始编索引以基于那些触发点来收集光度测量。与光度计的水平对准被消除。所有探针可以在其机械原位与环对准，并且光度计自动地与反应环（针对参考的间隙和器皿）对准。

图2图示了根据一些实施例的可以由光度计DCM执行的比色皿映射过程200。如本文中所使用的术语比色皿映射是指识别比色皿在反应环上位于何处以及比色皿之间的间隙位于何处的过程。应当注意，本文提供了某些数值作为在比色皿映射过程200期间可以收集和利用的测量的示例；然而，应该理解，在本发明的其他实施例中，对于这些测量可以使用其他值。在步骤205处开始，执行边缘扫描初始化程序，在其期间初始化操作计数器。在步骤205期间，光度计编码器可以被配置成每20个编码器计数就触发转换，直到从前200个点计算阈值。

继续参考图2，在步骤210处检测第一下降边缘。在步骤210处执行测量，确认在前2000个编码器计数内看到上面阈值，并且在接下来的2000个编码计数中看到下面阈值。基于测量，DCM锁存下降边缘转变位置。接下来，在步骤215处，为了避免器皿内部中的数据，系统确认从远离检测到的最后下降边缘的2000个编码器计数连续看到26次下面阈值。本文使用的术语“器皿内部”是指两个边缘之间的器皿的部分。在步骤220处，发现下一个上升边缘。在步骤220期间，系统锁存到上升边缘。DCM等待最小“50”计数宽的高电平。如果从最后下降边缘的4000个编码器计数内不存在上升边缘，则可以发出报告，指示缺失边缘。此报告可以采取各种形式，包括但不限于发送到主计算机或远程计算机以用于显示和/或记录（例如，在日志文件中）的消息。此消息可以指定诸如时间、临床测试信息和/或缺失边缘相对于反应环的位置之类的相关信息。

如果在“窗口”内检测到边缘，则在步骤225处检测下一个下降边缘，并且系统锁存到下降边缘。DCM等待最小计数宽的低电平（例如，500）。如果在从最后上升边缘的4000个编码器计数内未检测到下降边缘，则可以发出缺失比色皿报告。此报告可以采取各种形式，包括但不限于发送到主计算机或远程计算机以用于显示和/或记录的消息。报告的这些内容可以指定诸如时间、临床测试信息、比色皿相对于反应环的位置、和/或比色皿标识符之类的相关信息。相反，如果在“窗口”内未检测到边缘，则在步骤230，将边缘插入在“预期”位置处。接下来，在步骤235处，DCM保存比色皿之间的当前间隙的上升边缘和下降边缘。然后，DCM确定边缘扫描是否完成。在一些实施例中，如果发现一定数目的间隙（例如，对应于反应环上的器皿环组件中的器皿位置的数目），则认为边缘扫描完成。例如，在一个实施例中，如果发现221个间隙，则扫描完成。在其他实施例中，一旦第二次测量到第一测量间隙，则扫描完成。如果存在发现的更多边缘，则可以在步骤215处开始重复比色皿映射过程200。相反，如果不存在要检测的其他另外边缘，则在步骤240处验证边缘并将其报告给主机。

图3A图示了根据本文描述的技术、在执行比色皿映射过程期间（由编码器计数确定的）通过器皿的光透射可以如何与间隙边缘相关。图3B图示了可以使用这样的过程生成的样品边缘检测结果。在这个示例中，除了在各段之间它大约为300之外，比色皿之间的间隙通常约为800个计数。器皿的内部宽度的变化是由于器皿在其隙中的角度放置的变化引起。图3C提供了边缘10-30的详细视图。

图4A-4G提供了根据本发明的一些实施例的在比色皿映射过程期间收集的数据的示例可视化。图4A示出了在过程的典型执行期间收集的数据的快照。图4B提供了若干边缘的详细视图。图4C图示了各段之间的短间隙。图4D提供了不均匀间隙的示例。图4E示出了其中屏蔽一个间隙但正确检测下一个边缘的示例。图4F和4G（其应该被视为是连续的）描绘了如何可以使用本文描述的技术来屏蔽多个间隙（在此示例中为3）并且仍然正确地检测下一个间隙边缘。图4H提供了其中屏蔽三个连续器皿的另外视图。

图5提供了根据本文描述的技术使用比色皿映射过程生成的另外映射测试结果的图示。更具体地，在图5中描绘了针对段中的比色皿的检测到的边缘和计算的触发点。此示例中的扫描分辨率为10个编码器计数。异常值是由（模拟的）缺失边缘测试引起的。

图6A-6C图示了当填充清水时器皿透射更好。图6A示出了当一个器皿（图6A中被标记为37）填充水时生成的样品结果。图6B示出了当多个器皿（图6B中被标记为106、102、98和94）填充水时生成的样品结果。图6C提供了来自此测试的另外结果。

在一些实施例中，可以在比色皿之间计算参考测量以用于动态源灯参考，从而增加测试结果的准确度。上述比色皿图可以被用来识别比色皿之间的区域以进行参考测量。然后可以分析这些测量以验证读数的有效性并识别比色皿浴透明度或污染。

图7图示了分析仪模块上的反应环器皿的示例光度扫描。此示例中的器皿不是等间隔的。比色皿映射找到用于每个器皿测量的理想区域（在图7中被标识为“信号测量区域”）。它还找到了在器皿之间进行参考测量的理想空间（在图7中被标识为“参考测量区域”）。一旦已获取参考测量，它们可以被用来执行光度计校准。

图8提供了流程图，其图示出了用于校准光度计以校正源灯漂移和其他问题的过程800。在步骤805处开始，生成反应环的比色皿图，其识别多个比色皿位置，如上面关于图2所描述的。接下来，在步骤810处，比色皿图被用来识别比色皿位置之间的参考测量区域。比色皿图以从上升边缘（间隙的开始）的负偏移来识别用于信号测量的区域，该区域将是比色皿器皿内的区域。

在步骤815处，在参考测量区域中获取参考测量。每个参考测量被定义为比色皿器皿之间的间隙的中间（即，上升边缘和下一个下降边缘）。可以对测量数据进行过采样，以消除噪声并增加信号和参考测量两者的精度。在分析仪的正常处理期间，当反应环移动经过光度计并且感兴趣的区域（信号然后参考）直接在光度计前面时，触发测量。因为环在（过）采样时及时移动，所以分析仪也覆盖了间隙和器皿的区域（称为“动态测量”）。例如，在一个实施例中，在每个索引期间，75个器皿将在光度计前面经过，这导致在一秒中的75个信号测量和74个参考测量。分析仪还可以定位反应环，使得信号测量区域或参考测量区域在光度计的前面以进行静止测量。这里，系统将只得到一块感兴趣的区域；因此，此技术将主要被用于诊断。

可选地，在步骤820处，作为质量控制的手段，可以基于它们的总体方差来过滤参考测量。另外，在一些实施例中，方差数据被用来评估分析仪系统的其他部件的质量。如上所指出，可以在至少一个尺度（例如，时间和/或位置）上对器皿内的每个信号测量和器皿之间的间隙内的参考测量进行过采样。如果测量之下的区域是均匀的，则每个样品与平均测量值的变化或偏差将是小的。较大的偏差指示不均匀的区域，这继而指示在参考测量的情况下的脏孵育浴以及对于信号测量而言的有划痕的或另外不可用的器皿。因此，可以基于参考测量样品的方差来检测器皿和孵育浴的质量。此外，因为源灯变化是慢循环，所以所有高质量参考的平均可以用作每个索引中针对所有器皿的源灯强度参考。

继续参考图8，在步骤825处，使用本领域中通常知晓的任何技术来自动校准光度计。例如，在一些实施例中，将参考测量与来自预定标准设定的测量进行比较，并且调整光度计直到参考测量与标准设定的认证输出匹配。在此上下文中的术语“预定标准设定”意指由制造商指定的光度计的标准/指定范围（每波长）。如本领域中所理解的，光度计源灯可以在强度方面跨波长而不同。而且，灯输出随灯老化而变化。为了增加测量的“动态”范围，光度计可以将检测器输出缩放到预定的标准设定。例如，可以通过提供光度计在操作期间使用的一个或多个校准参数（例如，与源灯相关联的某些偏移值）来执行校准。

在校准之后，可以在必要时重复过程800。例如，在一些实施例中，以用户或系统制造商设置的预定时间间隔来重复过程800。因此，可以每天、每小时等执行重新校准。可以替代地（或另外地）在一个或多个事件的发生下执行过程800，所述事件包括但不限于系统启动、错误条件的检测等。在一些实例中，系统可以被配置成允许基于用户请求在任何时间经由过程800来重新校准。

应该注意，使用上面关于图8描述的过程800，可以在正常运行期间获取参考测量而没有任何性能影响。在每次启动期间，不存在对使用基线参考读数来校准测量的需要。本文描述的技术还消除了对将环定位在间隙处以进行定期参考测量的需要，这节省了时间并降低了操作复杂性。过程800的增加的益处是可以按索引计算紧密的参考测量，这继而转化到与传统系统相比的更精确的结果。

可以使用硬件和软件的任何组合来实现本公开的实施例。另外，可以将本公开的实施例包括在具有例如计算机可读的非暂时性介质的制品（例如，一个或多个计算机程序产品）中。介质具有例如包含在其中的用于提供和促进本公开的实施例的机制的计算机可读程序代码。制品可以作为计算机系统的一部分被包括或被分开地出售。

本文的功能和过程步骤可以响应于用户命令来全部地或部分地或自动地执行。响应于一个或多个可执行指令或设备操作来执行自动地执行的活动（包括步骤）而没有用户直接发起活动。

各图的系统和过程不是排他性的。可以根据本发明的原理导出其他系统、过程和菜单以实现相同的目的。尽管已经参考特定实施例描述了本发明，但是要理解的是，本文示出和描述的实施例和变型仅用于说明目的。在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以实现对当前设计的修改。如本文所述，可以使用硬件部件、软件部件和/或其组合来实现各种系统、子系统、代理、管理器和过程。本文中没有权利要求元素将根据美国法典第35章第112条第六段的规定来解释，除非使用短语“用于……的装置”明确记载了该元素。

Claims (16)

1.一种借助于计算机实现的用于校准体外诊断分析仪中的光度计的方法，所述方法包括：

生成识别多个比色皿位置的反应环的比色皿图；

使用所述比色皿图来识别所述多个比色皿位置之间的多个参考测量区域；

使用所述光度计在所述参考测量区域中获取多个参考测量；

基于所述参考测量与所述光度计的预定标准设定的比较来自动地校准所述光度计；

确定对应于所述多个参考测量的方差值；和

在校准所述光度计之前，基于所述方差值来对所述多个参考测量进行过滤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在获取对应于所述多个比色皿位置的多个信号测量的同时，获取所述多个参考测量。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述多个参考测量和所述多个信号测量每个在至少一个尺度上进行过采样。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述多个参考测量和所述多个信号测量每个在时间上进行过采样。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述多个参考测量和所述多个信号测量每个在位置上进行过采样。

6.根据权利要求1所述的方法，还包括：

基于所述方差值来确定比色皿质量测量。

7.根据权利要求1所述的方法，还包括：

基于所述方差值来确定孵育浴质量测量。

8.根据权利要求1所述的方法，还包括：

在光度计校准之后的预定时段之后，使用所述光度计来获取多个新参考测量；和

基于所述新参考测量与所述预定标准设定的比较来自动地重新校准所述光度计。

9.一种借助于计算机实现的用于校准体外诊断分析仪中的光度计的方法，所述方法包括：

识别反应环上的比色皿段组件中的多个比色皿位置之间的多个参考测量区域；

使用所述光度计来在所述参考测量区域中获取多个参考测量；

通过基于所述参考测量与所述光度计的预定标准设定的比较调整一个或多个校准参数来校正所述光度计中的源灯漂移；

确定对应于所述多个参考测量的方差值；和

在校正所述光度计中的源灯漂移之前，基于所述方差值来对所述多个参考测量进行过滤。

10.根据权利要求9所述的方法，还包括：

生成识别所述多个比色皿位置的所述反应环的比色皿图。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述比色皿图被用来识别所述多个参考测量区域。

12.根据权利要求10所述的方法，其中，在所述比色皿图的生成期间识别所述多个参考测量区域。

13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述多个参考测量在至少一个尺度上进行过采样。

14.根据权利要求9所述的方法，还包括：

基于所述方差值来确定比色皿质量测量。

15.根据权利要求9所述的方法，还包括：

基于所述方差值来确定孵育浴质量测量。

16.根据权利要求9所述的方法，还包括：

在校正所述光度计中的源灯漂移之后的预定时段之后，使用所述光度计来获取多个新参考测量；和

基于所述新参考测量与所述光度计的预定标准设定的比较，自动地重新校正所述光度计中的所述源灯漂移。

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