CN109328301A - 大规模并行dna测序装置 - Google Patents

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Abstract

公开了一种DNA或基因组测序结构。该结构包括电极对，每个电极具有尖端形状的端部，该电极由纳米间隙隔开，该纳米间隙通过面对该尖端形状的端部来限定；在每个尖端形状的端部处或附近沉积的至少一个导电岛；以及具有两个端部的生物分子，每个端部附接到电极对中的导电岛，使得一个生物分子桥接在电极对中的纳米间隙上方，其中核苷酸与该生物分子的相互作用提供DNA的电子监测或基因组测序，而不使用荧光元件。

Description

大规模并行DNA测序装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月28日提交的名称为“包含强附着的导体纳米尖端和纳米柱的大规模并行DNA测序装置、制造方法及其应用”的美国临时专利申请序列第62/288,364号的优先权，其公开内容通过引用并入于此。
技术领域
本公开总体上涉及纳米技术、纳米制造和纳米电子学，并且更具体地涉及用于电子感测和分析个体生物分子(包括DNA和蛋白质)的系统、装置和方法。
背景技术
自从发现DNA以来，已经协同努力以开发实际地实验测量构成化学碱基的序列的方法。1978年，Sanger提出了第一种系统地测序DNA的方法。
这种基本方法在20世纪80年代后期在商业仪器平台中被自动操作，实现对第一个人类基因组进行测序。这项努力的成功促动了许多“大规模并行”测序平台的开发，其靶标是急剧地降低人类基因组测序所需的成本和时间。它们通常依赖于以高度微型化的微流体形式在相同时间处理数百万至数十亿的测序反应。
随后出现了各种其他相关技术和商业平台。按照现在情况，进一步改进测序的质量和准确性，以及降低成本和时间仍然是高度期望的。尤其正确的是，使基因组测序对在精确医学中广泛使用具有实践性，其中期望对具有临床质量等级的数百万个体的基因组进行测序。
虽然许多DNA测序技术利用具有荧光报道分子的光学装置，但是这种方法可能是累赘的、检测速度慢的、并且难以大规模生产并降低成本。无标签DNA或基因组测序方法具有不必使用荧光型标签过程和相关光学系统的优点，特别是当与可以快速地且以廉价方式实现的电子信号检测结合时。
发明内容
本公开的方面提供了用于纳米电极系统的组合物和制造装置，其可用于电子DNA测序系统。这种纳米电极系统还可以用于分析其他类型的生物分子(诸如蛋白质)，这取决于如何功能化纳米电极以与生物分子感测靶标相互作用。通常，本文公开的纳米电极系统可以是用于这种生物分子分析的系统的一部分，其中纳米电极系统被偶联到生物分子以构成分子电子传感器，该分子电子传感器具有感测和表征生物分子靶标的特定应用，特别是DNA分子的测序应用，或构成整个基因组的此类分子的集合。
在本公开的各种实施例中，诸如可用于DNA或基因组测序的测序结构包括：(a)电极对，每个电极具有尖端形状的端部，所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的所述尖端形状的端部限定；(b)在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近沉积的至少一个导电岛；以及(c)具有两个端部的生物分子，每个端部附接到在每个电极上的至少一个导电岛，使得一个生物分子桥接所述纳米间隙，其中核苷酸与所述生物分子的相互作用提供了DNA的电子监测或基因组测序，而不使用荧光元件。在各个方面，该电极对可以是铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、金(Au)或钛(Ti)，并且至少一个导电岛可以是金(Au)。在各种示例中，生物分子的每个端部通过抗体-抗原偶联或链霉抗生物素蛋白-生物素偶联被附接到至少一个导电岛。在其他示例中，生物分子通过硫醇-金(Au)结合或金结合蛋白被附接到至少一个导电岛。
在各种实施例中，所述至少一个导电岛可以包括基于金(Au)的纳米尖端，所述纳米尖端通过在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近电沉积金(Au)可选地随后进行沉积后退火而获得。所述至少一个导电岛可以是通过电沉积过程在每个电极上生长的柱的形状，并且这些柱中的每个可以测量为直径小于20nm且高度小于25nm，或者在其他实施例中，直径小于大于7nm且高度小于10nm。在其他实施例中，所述至少一个导电岛可以包括电沉积或无电沉积的金属(诸如Au)，以形成具有暴露尺寸的纳米尖端形状的或纳米柱形状的导电岛，诸如用于生物分子结合，测量为小于20纳米。
在本公开的各种实施例中，可以修改导电岛(诸如电沉积或无电沉积的Au纳米尖端或纳米柱)，以增加尖端或柱的表面积。例如，纳米尖端或纳米柱可被修改为包括具有至少30％的孔隙率的枝状或多孔表面，以便与电沉积或无电沉积之后的纳米尖端或纳米柱结构相比，纳米尖端或纳米柱的暴露表面的表面积增加至少10％。
在本公开的各种实施例中，多个电极对层可以布置成三维阵列。此外，电极对可以彼此连接，使得来自每对的一个电极通过公共引线联接在一起，并且每对中的另一个电极中的每个电极彼此保持不连接，从而实现每个电极对的独立和顺序的询问。
在本公开的各种实施例中，公开了基因组或DNA测序系统。该系统包括诸如本文所阐述的DNA或基因组测序结构；以及包围该结构并限定可用于向电极对供应生物分子、核苷酸、PBS或水溶液的微流体子系统的腔室。
在本公开的各种实施例中，公开了制造基因组或DNA测序设备的方法。该方法包括：a)在衬底上设置电极对的阵列，每个电极在具有尖端形状的端部的给定的电极对内，每对中的所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的尖端形状的端部限定；(b)通过向所述电极对施加电压在每个尖端形状的端部上电沉积金(Au)，由此在每个电极的每个尖端形状的端部的区域中的高电流密度引导金(Au)优先地电沉积到每个尖端形状的端部，以在每个电极上形成金(Au)纳米尖端；以及(c)将具有两个端部的生物分子的每个端部附接到所述金(Au)纳米尖端，使得一个生物分子桥接在每个电极对中的每个纳米间隙上方。电极对可包括铂(Pt)、钯(Pd)或铑(Rh)，并且衬底可包括具有SiO2绝缘体表面的硅(Si)。该方法还涉及在步骤(b)之后在约200℃至约800℃下热处理所述电极对的阵列，以引起金(Au)与所述金属电极的附加的扩散结合。在其他示例中，该方法还包括在步骤(c)之前使在所述电极对的阵列上方的钝化层图案化，以便在除在所述电极的尖端形状的端部处或附近之外的位置处覆盖不期望的Au沉积物。
在本公开的各种方面中，公开了制造基因组或DNA测序设备的方法。该方法包括a)在衬底上设置电极对的阵列，每个电极在具有端部的给定的电极对内，每对中的所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的所述电极的端部限定；(b)在所述电极上方设置掩模抗蚀层；(c)对所述掩模抗蚀层进行纳米图案化以形成开口，每个电极一个开口，其中每个开口是在每个纳米间隙处或附近；(d)通过每个开口在每个电极上电沉积金(Au)以形成金(Au)纳米柱；以及(e)将具有两个端部的生物分子的每个端部附接到所述金(Au)纳米柱，使得一个生物分子桥接在每个电极对中的每个纳米间隙上方。电极对可包括铂(Pt)、钯(Pd)或铑(Rh)，并且衬底可包括具有SiO2绝缘体表面的硅(Si)。在该方法中使用的抗蚀层可以是PMMA或氢硅倍半氧烷(hydrogen silsesquioxane)(HSQ)。以这种方式，随着每个开口通过电沉积金(Au)来填充，金(Au)纳米柱在每个开口内生长。
附图说明
本发明的主题在说明书的结论部分被特别指出并明显地要求保护。然而，当结合附图考虑时，通过参考详细描述和权利要求可以最好地获得对本公开的更完整的理解。
图1(a)-图1(d)图示了基因组测序可兼容电极，具有包括5nm-20nm纳米间隙的结构以及用于将生物分子(诸如蛋白质或片段化的DNA)附接或固定在其上的一对Au岛，以用于经由电测量的无荧光(即无标签)检测核苷酸附着；
图2(a)-图2(c)图示了诸如通过纳米压印光刻、电子束光刻或其他方法产生的具有不同形状的纳米电极几何形状的俯视图。未示出下面的衬底材料，诸如具有SiO2表面绝缘体的Si；
图2(d)-图2(f)图示了通过利用具有较高电流密度的尖点在尖端位置处优先沉积的大规模并行、电沉积的Au岛或其他导电岛；
图3(a)图示了具有在电极表面上的无意的Au岛的Au尖端电镀电极阵列(例如，Pt、Pd或Rh)。未示出具有SiO2表面绝缘体的诸如Si的衬底材料；
图3(b)图示了遮挡无意的Au岛沉积以消除电极表面上不希望的生物分子附着的结构；
图4图示了使用遮挡的电沉积的大规模并行、突出的Au电极阵列；
图5图示了用于更强大的增强的生物分子粘附的枝状或多孔Au尖端，以用于降低电子感测中的误差率；
图6图示了Au纳米尖端电极对的阵列，用于大规模并行的无标签检测核苷酸附着或分离事件(例如，100×100器件阵列或1,000×1,000阵列)；
图7图示了通过使用在阵列的一侧上的公共引线来顺序询问电极；
图8图示了分子电子基因组测序平台的三维阵列；
图9图示了根据本发明的基因组或DNA测序系统，其包括纳米电极系统和使用特定接触和材料结合性质适当地附接到所述电极的生物分子组分；
图10图示了用于DNA序列分析的实验工作的分子结构，包括桥和探针分子；
图11图示了用于在分子传感器上的电测量的示例性测试装置。顶部的结构是电极–衬底结构以及附接到分析器以用于施加电压并测量通过桥分子的电流的横截面图。底部的结构是用于桥接电路的电极阵列的透视图；
图12(a)提供了具有用于桥接结合的金金属点接触的电极的电子显微镜图像。电极位于硅衬底上，经由电子束光刻产生。该图像是具有金点接触的钛电极的阵列；
图12(b)提供了具有用于桥接结合的金金属点接触的电极的电子显微镜图像。电极位于硅衬底上，经由电子束光刻产生。该图像是图12(a)中的阵列的特写，示出了7nm的电极间隙，其中金点接触具有15nm的金至金的间距；
图12(c)提供了具有用于桥接结合的金金属点接触的电极的电子显微镜图像。电极位于硅衬底上，经由电子束光刻产生。该图像是图12(b)中的阵列的特写，示出了在电极的尖端处的近似10nm金点；
图13图示了分子传感器自组装到金点接触电极上的各个阶段的电子监测；
图14提供了在完成图13中描绘和监测的阶段时的最终自组装结构的EM成像；
图15图示了使用示例性传感器测量掺入信号；
图16提供了具有Au点岛接触点的制造的电极的图像；
图17提供了具有来自Au电沉积的Au岛的制造的尖锐尖端(a)和锥形尖端(b)电极的图像；
图18提供了电子显微照片，其示出电极表面的钝化以暴露仅电极的关键区域以用于结合到金的分子自组装；
图19提供了展示所制造的多金珠电极的实施例的电子显微照片；
图20提供了展示所制造的多金珠电极的另一个实施例的电子显微照片；
图21提供了电子显微照片，其描绘了用于在感测应用中使用的钝化层的添加；以及
图22提供了示出用于诸如在沉积Au岛的步骤之后提供Au的洁净表面的各种方法的流程图。
应理解，附图是出于说明本发明的概念的目的且未按比例绘制。
具体实施方式
本文中的示例性实施例的具体描述参考附图，所述附图通过图示和它们的最佳方式的方式来示出示例性实施例。尽管足够详细地描述了这些示例性实施例以使本领域技术人员能够实践本发明，但应理解的是，可实现其他实施例，并且可在不脱离本发明的精神及范畴的情况下进行逻辑、化学和机械改变。因此，本文中的具体实施方式仅为了说明性而非限制性目的进行呈现。例如，除非以其他方式被提及，方法或过程描述中的任一个中记载的步骤可以任何顺序执行且不一定限于所呈现的顺序。此外，对单数的任何引用包括复数的实施例，并且对多于一个部件或步骤的任何引用可包括单数的实施例或步骤。此外，对附接、固定、连接等的任何引用可包括永久的、可移除的、临时的、部分的、完整的和/或任何其他可能的附接选项。附加地，对没有接触(或类似短语)的任何引用也可包括减少的接触或最小的接触。
本公开大体上描述了DNA或基因组测序设备、制作这种设备的方法和使用的方法。在本公开的各个方面，DNA或基因组测序设备具有包括以下的结构：(a)电极对，其中所述对中的每个电极塑造具有尖端形状的端部，并且所述对中的电极通过纳米间隙分开，所述纳米间隙由彼此面对的每个电极的尖端形状的端部限定；(b)在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近沉积的至少一个导电岛；以及(c)生物分子(诸如双链DNA分子)，其具有两个端部，每个端部附接到每个电极上的导电岛，使得一个生物分子桥接纳米间隙。因此，每个设备包括一对电极和一个桥接生物分子，并且该生物分子在其端部的每个端部处被束缚到每个电极的导电岛部分。在各个方面，这种设备可以通过电子监测核苷酸与生物分子的相互作用被用于在DNA或基因组测序中。生物分子可以进一步包括链接到生物分子的探针分子，其中探针分子(诸如聚合酶)结合核苷酸以创建被感测的电子事件。以这种方式，在不使用荧光元件的情况下进行DNA或基因组测序。
在各种实施例中，每个电极由导电金属组成，诸如例如铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、金(Au)或钛(Ti)。而且，电极对设置在诸如硅(Si)的衬底上。衬底还可以包括绝缘层，诸如二氧化硅(SiO2)。栅电极(即第三电极)可以设置在每个纳米间隙下面或邻近每个纳米间隙，其中每个设备包括三电极结构，并且三个电极包括用于电子监测涉及桥接生物分子的分子结合和相互作用的电路。多个设备可以设置在包括许多设备(例如，数百到数亿)的阵列中。在各个方面，设备的阵列可以是二维或三维的，在后一种情况下包括形成阵列架构的多个层。
在设备的阵列中，电极对可以彼此连接，使得来自每对的一个电极通过公共引线连接在一起(“联接在一起”)，并且来自每对中的另一电极中的每个电极彼此保持不连接，从而实现每个电极对的独立和顺序的询问。
在本公开的各个方面，沉积在设备的电极中的每个电极上的导电岛可以包括金(Au)。如本文所讨论的，金(Au)顺应于电沉积和“无电”沉积过程，并且可用于结合有机分子，诸如通过强金(Au)-硫(S)键。用于结合到Au岛的硫取代基可以是存在于生物分子的每个端部处或附近的硫醇(-SH)取代基的一部分，或生物分子中被还原为两个-SH基团以进行结合的二硫键。在各个方面，每个电极沉积一个Au岛。在其他方面，每个电极沉积至少一个Au岛。
在各种实施例中，生物分子的每个端部可以通过抗体-抗原偶联、链霉抗生物素蛋白-生物素偶联、硫醇-Au结合或通过金结合蛋白被附接到至少一个导电岛。
在各种实施例中，至少一个导电岛可包括通过在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近电沉积金(Au)而获得的基于Au的纳米尖端。此外，至少一个导电岛可包括通过在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近电沉积金(Au)接着电沉积后退火而获得的基于Au的纳米尖端。而且，Au岛可以是无电沉积，并且所得到的岛可以是无电沉积后退火。如这里所讨论的，退火可以增加电极上的诸如Au的岛的接触面积，并且可以增加Au岛和电极之间的结合强度。
在各种示例中，至少一个导电岛可以是柱的形状，其中柱通过电沉积过程在每个电极上生长。这样的柱可以测量为：直径小于20nm且高度小于25nm；直径小于15nm且高度小于20nm；直径小于10nm且高度小于15nm；或者直径小于7nm且高度小于10nm；或者更小。
对于本文中的任何形状的导电岛，导电岛和电极表面之间的接触面积可以是岛直径(或岛横截面尺寸)的至少约50％，并且优选地达到100％。因此，圆柱形的柱形导电岛(即具有圆形横截区域)可以与在柱的整个底部处(即跨整个横截面区域)的电极接触。对于点形或球形的导电岛，接触面积可以达到并包括球体的直径的100％，这意味着导电岛可以包括半球形状。在一些实例下，退火可以形成在尖端形状电极的端部(诸如尖头电极的端部)上的看起来是Au金属化尖端的事物。
在本公开的各种实施例中，可以通过损坏表面、去除表面的部分或以其他方式使表面更多孔来增加导电岛的表面积。在某些实例中，纳米尖端或纳米柱可包括具有至少30％的孔隙率的枝状或多孔表面，以便与在每个电极上电沉积或无电沉积之后的纳米尖端或纳米柱结构相比，纳米尖端或纳米柱的暴露表面的表面积增加至少10％。诸如通过制备由Au和包括的金属的纳米颗粒(诸如Co、Ni、Fe、Cu、Zn、Al、Si、Mo、V)或陶瓷纳米颗粒(诸如CoO或Co2O3、NiO、Fe2O3或Fe3O4、CuO、ZnO、Al2O3、MoO2、V2O5、SiO2)组成的纳米复合材料并且优先地蚀刻掉这些金属或陶瓷或聚合物纳米颗粒或纳米纤维，可以修改金岛以增加表面积，以便产生至少30％优选地至少50％的孔隙率，以便与直接的Au纳米柱结构相比，金元素顶部表面的表面积增加至少10％、优选地增加至少20％、甚至更优选地至增加少60％。在其他示例中，纳米复合材料可包括Au与碳纳米管、石墨烯纳米片、聚合物纳米颗粒和纳米纤维中的至少一种的混合物。随后可以烧掉这些非Au材料中的任何一种，以便在Au中产生至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、或优选至少50％的孔隙率，以便增加金岛顶部表面的表面积至少3％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、或者至少60％，超过在仅包括从Au电沉积获得的未改变的Au的Au纳米柱的孔隙率。
在各种实施例中，DNA或基因组测序系统可包括如本文所述的设备中的至少一个设备(例如设备的阵列)和包围(多个)设备的腔室，诸如以提供微流体子系统，溶液可以被施用到该微流体子系统以向一个或多个设备供应生物分子、核苷酸、PBS或水溶液。这种系统允许电极对方便且受控的暴露于各种分子的溶液。
在本公开的各种实施例中，公开了制造基因组或DNA测序设备的方法。该方法包括下列步骤：在衬底上设置电极对的阵列，每个电极在具有尖端形状的端部的给定的电极对内，每对中的所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的尖端形状的端部限定；通过向所述电极对施加电压在每个尖端形状的端部上电沉积金(Au)，由此在每个电极的每个尖端形状的端部的区域中的高电流密度引导金(Au)优先地电沉积到每个尖端形状的端部，以在每个电极上形成金(Au)纳米尖端；以及将具有两个端部的生物分子的每个端部附接到所述金(Au)纳米尖端，使得一个生物分子桥接在每个电极对中的每个纳米间隙上方。在每对内的电极可包括铂(Pt)、钯(Pd)或铑(Rh)，并且衬底可包括具有SiO2绝缘体表面的硅(Si)。这些方法还涉及在在约200℃至约800℃下沉积金之后热处理所述电极对的阵列，以引起Au与所述金属电极的附加的扩散结合。此外，该方法可以涉及在将生物分子附接到每对电极对之前在电极对的阵列上方使钝化层图案化，以便覆盖出现在除电极的尖端形状的端部之上或附近之外的位置中的不期望的Au沉积物。
在本公开的其他实施例中，公开了制造基因组或DNA测序设备的方法。所述方法涉及以下步骤：在衬底上设置电极对的阵列，每个电极在具有端部的给定的电极对内，每对中的所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的所述电极的端部限定；在所述电极上方设置掩模抗蚀层；对所述掩模抗蚀层进行纳米图案化以形成开口，每个电极一个开口，其中每个开口是在每个纳米间隙处或附近；通过每个开口在每个电极上电沉积金(Au)以形成金(Au)纳米柱；以及将具有两个端部的生物分子的每个端部附接到所述金(Au)纳米柱，使得一个生物分子桥接在每个电极对中的每个纳米间隙上方。每个电极可包括铂(Pt)、钯(Pd)或金(Au)，并且衬底可包括具有SiO2绝缘体表面的硅(Si)。在这些方法中，抗蚀层可包括PMMA或氢硅倍半氧烷(HSQ)。随着每个开口在每个受限的空间内通过电沉积逐层地被填充，金(Au)纳米柱在每个开口内生长。
附图和各种成像示出了本文公开的纳米传感器的制造概念，以及在DNA序列分析中使用这种类型的纳米电极的实施例。支持本公开的附图和图像包括但不限于：用于DNA序列分析的分子传感器；用于纳米电极分子传感器的测试测量装置；用于分子传感器工作的具有金接触岛的纳米电极；纳米电极上自组装的电气监测；来自分子电子纳米电极传感器的DNA测序信号；制造的金岛纳米电极；制造的金电镀纳米电极；制造的纳米电极的钝化；以及制造的多金珠线性成球阵列电极。
现在参考附图，图1(a)-图1(d)示意性地图示了测序基因组兼容电极，其间具有5nm-20nm的纳米间隙，每对间隔的电极具有一对Au岛，其用于附接或固定生物分子(诸如蛋白质或片段化的DNA)作为跨电极对的桥。这种生物分子桥接的电极结构可用于经由电气测量进行核苷酸附着或其他分子相互作用的无荧光(即无标签)检测。更具体地，图1(a)图示了由约5nm至约20nm的纳米间隙分隔开的单对电极的实施例的俯视图。图1(b)图示了具有绝缘体表面的衬底上的示例性的电极对的侧视图。在这个示例中，衬底是Si，绝缘层是SiO2。这样的电极对在本文中被公开为可用于通过电子电导测量进行基因组/DNA测序的设备。每对电极期望地由具有稳定和惰性特性的高导电率金属制成。例如，金(Au)被最广泛地用作电极材料。然而，在本发明的范围内，使用替代的金属，诸如Pt、Pd或Rh，以防止生物分子(例如蛋白质或DNA)在电极表面上的非特异性随机附着。通过使用Pt基电极，生物分子更不倾向于直接地附接在Pt表面上。因此，通过添加若干纳米范围大小的一对Au岛，生物分子的附着位点(特别是每个电极仅单个生物分子)可以被限制到Au岛而不是没有Au的电极表面的区域。
不幸的是，小纳米颗粒，诸如～5nm直径范围的金纳米颗粒，难以定位并放置在电极表面上。可以使用原子力显微镜(AFM)来拾取单个Au纳米颗粒并将其移动到电极表面，并将其沉积在其上，借此，范德华力将纳米颗粒保持在其预期的位置(例如，参见2014年2月20日公开的Huang等人的美国专利申请序列第2014/0048776号)。然而，例如导致在图1(c)中图示的结构中的纳米颗粒的这种精细移动和放置可以导致不能特别好地粘附到电极表面上的Au纳米颗粒。
纳米颗粒没有牢固地粘附到电极表面的这些结构(图1(c))将表现出高接触电阻和降低的导电性。此外，这种较差附接的Au纳米颗粒可能容易地侧向移动到不同的位置或在洗涤、生物分子的微流体处理或其他处理期间被永久地分离。这种逐一的纳米颗粒的AFM引导的布置是费力的、耗时的并且不顺应于低成本制造。因此，根据本发明，Au纳米颗粒不是像现有技术中的情况那样仅物理地沉积在电极表面上(图1(c))，而是更牢固地结合到电极表面上，使得用于与电极表面结合的Au颗粒的接触面积包括Au颗粒直径的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、优选地至少80％以及甚至更优选地达到100％。图示地，在图1(d)的两个示例中图示了Au颗粒和电极表面之间的这种强结合。
对于包括可用于蛋白质分析或DNA/基因组测序的分子电子设备，使用包括多个电极对设备的阵列的并行电子感测是高度期望的。为了在给定空间内封装更多电气测量设备和电路，电极尺寸必须减小到微米尺度或纳米尺度。例如，可以利用包括并行排列的电极对的纳米电极几何形状的阵列。这种阵列可以通过使用方便且可扩展的处理方法(诸如纳米压印光刻)来制造。也可以利用诸如电子束光刻、自组装和其他手段的替代方法。
再次参考附图，图2描述了通过采用在电极阵列被电连接到阴极和阳极的同时进行电沉积，以便宜的、大规模并行的方式在电极上创建可靠的Au岛的实施例之一。由于电沉积发生在一个电极上而不是在另一个电极上，首先用Au电沉积左侧Pt(或Pd或Rh)电极尖端，然后在电沉积反转期间将右侧尖端电镀为阴极对阳极的角色。导电物体的尖锐边缘、角部、尖端或突出部分(诸如图2(a)-图2(c)中的Pt电极尖端)在电沉积期间常具有高度集中的电流。因此，优先地用Au电镀电极尖端，而不是不尖锐、倾斜或突出的Pt电极的其它部分。对于在成形的电极上的电沉积，示例性电镀溶液包括但不限于基于金氰化钾(KAu(CN)2)的溶液。示例性浴组合物包含12-15g/升的KAu(CN)2、90-115g/升的柠檬酸、0.07-0.1g/升的钴(添加为乙酸盐或硫酸盐)，pH调节至3.6-4.7(例如，用KOH)且浴温为40-65℃(参见例如Y.Okinaka、F.B.Koch、C.Wolowodiuk和D.R.Blessington，J.Electrochem.Soc.,125,1745(1978))。非氰化物电镀浴也可用于本文(参见例如，John Wiley&Sons公司2014年12月出版的Mordechay Schlesinger和Milan Paunovic编辑的《现代电镀(第5版)》中由Paul A.Kohl撰写的第4章“金的电沉积”，ISBN:978-0-470-16778-6)。可以使用直流(DC)电沉积或脉冲沉积，后者在准确地控制电沉积金的尺寸中更方便。
根据本公开，在电极尖端处沉积的Au区域不是纳米粒子，而是通过电沉积牢固地粘附到电极的电极结构的整体部分。适合于电沉积Au的电极几何形状的示例阐述于图2(a)-图2(c)中。图2(a)-图2(c)图示了具有不同形状的纳米电极对几何形状的俯视图。这些形状通过例如用于放大制造的纳米压印光刻、电子束光刻或其他已知方法制成。为清楚起见，未示出位于在每个电极对下面的诸如具有SiO2表面绝缘体的Si的衬底材料。图2(d)-图2(f)图示了通过利用电极的尖点、尖端或其他突起(其中在那些位置处的较高电流密度引导优先沉积)用Au或其他金属电沉积各种形状的电极尖端作为导电岛。为了更好的结果，优选去除基电极上的任何不期望的尖锐边缘或不规则处，以避免在除了所期望位置之外的这些不规则处无意地电沉积Au。图2(e)的电极对的锥形的且更光滑的侧面几何形状是一种用以最小化在电极尖端以外的位置处的不期望的Au沉积的设计。在图2(f)中，公开了略微圆形的尖端设计，当期望略微更大尺寸的Au尖端沉积时，这也是有用的。
与现有技术方法(诸如通过原子力显微镜(AFM)尖端移动和放置单个Au纳米颗粒)，电沉积Au或其他导电尖端，特别是当电极对以大规模并行方式反应时，是方便且非常实用的。可以同时地处理许多设备(例如，1,000至1,000万个基因组测序电极设备)。电极沉积的后退火以增强Au粘附是可选的过程。整个电极设备阵列的热处理可以在空气中约200℃至约800℃的温度下，在真空中或在惰性气氛中达到约10分钟至12小时来完成，这引起Au与衬底金属电极的附加扩散结合。通过根据本发明的电沉积处理的Au尖端被牢固地粘附到基电极金属，其中结合到电极表面的Au的接触面积包括Au颗粒直径的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、优选地至少80％、以及甚至更优选达到100％。
尽管在电沉积期间尖头电极的尖锐尖端区域优选地涂覆有Au，因此在电极上的其他位置处的Au的沉积相应地是罕见的，但在一些实例中，可能存在在不期望的位置处的Au的沉积。如果在除了期望的尖端位置之外的电极表面的其他部分上存在任何形状的Au的无意沉积(例如，如在图2(d)-图2(f)中所图示)，则可以执行在除尖端区域以外的区域处的图案化涂覆电极的附加步骤，如图3(a)和3(b)所图示。
图3(a)示意性地图示了Au尖端电极阵列，其中无意的Au岛电沉积在电极表面上的各种不期望的位置。如所述，可以在电极上设置图案化涂层，其后以覆盖这些不期望的岛。图3(b)图示了遮挡无意的Au岛沉积以消除当电极暴露于生物分子时在这些错误位置处的不需要的生物分子附接到电极表面上的示例性图案化涂层。
在本发明的各种实施例中，通过使用在电极上选择的单个位置上的遮挡的电沉积，纳米尺寸的金可以以其他配置被电沉积，诸如在Au电极上突出Au纳米柱。在该过程中，Au纳米柱在选定的未遮挡位置处生长。该过程的第一步是在Au电极表面上设置掩模层，诸如例如PMMA或氢硅倍半氧烷(HSQ)，然后对掩模抗蚀层进行纳米图案化以形成暴露的开口或“孔”。在下一个步骤中，通过由被遮挡的图案辅助的选定位置的电沉积，可以生长突出柱形式的Au的大规模并行电沉积。在掩模抗蚀剂中图案化的孔的直径通常为4nm-20nm，优选为6nm-10nm，并且其通过这些图案化的孔中的每一个，金被电沉积在孔中，如图4(a)-图4(e)的逐步过程所示。
如图4(a)中的示例性Au电极阵列的横截面图所图示，大面积的Au电极将无法可靠地用作吸引单个生物分子、DNA片段或核苷酸的设备的部分以用于电气查询，因为由于大的暴露的Au表面，导致随机的、不期望的多个生物分子是可能被附接到每个电极上。因此，必须在每个电极上仅具有单个纳米限定的柱。术语“柱”在本文中广泛用于指代具有圆形、正方形、矩形或任何其他横截面形状的三维结构。这些柱形成在孔中，周围区域全部被遮挡，如图4(b)和图4(c)的步骤中所图示。通过电子束或纳米压印光刻涂覆的正性抗蚀剂(例如，PMMA)或负性抗蚀剂(例如，HSQ，SU-8)可用于纳米图案化以创建孔阵列。纳米压印有助于同时制造大量设备，例如，超过10,000个设备。
为了有效且同时地创建在Au或其他导电电极上的巨大量的Au纳米柱，用于左电极上的所有引线的电端子，和在如图4(c)中所图示的具有重复电极图案设备的设备阵列的右侧的所有引线被临时地分别电连接到两个分开的公共电路径，使得可以同时地在所有电极上进行电沉积。这允许Au柱的大规模并行电沉积，以用于更容易、低成本的大规模制造过程。根据如此描述的过程，可以同时创建的Au柱的数量(其等于电极对设备数量的两倍)为至少100个设备，优选地至少10,000个设备，更优选地至少一百万个设备。
因为与柱直径(或者如果不是圆柱形的其他横截面宽度)相比，图4(d)的突出金柱具有良好的接触面积，所以电接触电阻期望地非常小。这不像现有技术的纳米颗粒附着(例如，通过AFM探针尖端移动和沉积的Au纳米颗粒)的高接触电阻的情况。此外，如此生长的Au柱现在是Au电极基底的一部分，在金触点上具有金，由于仅存在单一金属，所以确保了非常强的粘附性。本文所述的Au纳米柱结构的这些期望特性有利于例如在基因组测序期间最小化电信号中的噪声。通过图4(a)-图4(d)中所图示的方法制备的Au纳米柱横截面尺寸(例如直径)为小于20nm、小于15nm、小于10nm或小于7nm。Au柱的高度为小于25nm、小于20nm、小于15nm或小于10nm。
图4(e)图示了根据本发明的另外方面的用于分子电子设备的Au柱结构的示例性使用。这种Au柱结构可用于DNA和基因组测序以及蛋白质分析。图4(e)示出了附接到Au柱表面上的单个生物分子(例如，蛋白质、DNA片段等)，以用于在分子相互作用(例如，核苷酸附接到生物分子)期间进行电询问。通过各种功能化和靶标附着使得生物分子能够附接到Au柱的表面。这些包括但不限于抗体-抗原吸引或生物素-链霉抗生物素蛋白缀合、硫醇-金键合、Au结合的肽等。
在使用无标签电子检测的DNA测序和基因组测序以及通常的分子电子设备中，生物分子的牢固且可靠的附接是必要的，以便以可再现的、降噪的方式获得强信号。如果生物分子要结合到的衬底的表面被修改以表现出显著较大的表面积，则可以增强传感器设备中生物分子的附接。难以在已经为纳米尺寸(例如，5nm-10nm面积)的结构上进一步制造枝状或多孔结构。然而，根据本公开，已经克服了这种困难。如图5(b)和图5(c)的两个示例中所图示，在Au柱上(例如，如图5(a)所例示)或在一些其他纳米尺寸的表面上，用于增强生物分子的粘附的进一步细分纳米结构是可能的。在图5(b)和图5(c)中，枝状和多孔Au沉积物分别为Au接触提供更强大和增强的生物分子或连接分子粘附。
可以通过在Au复合材料中使用牺牲材料，并选择性蚀刻或烧掉约1％、3％、5％、8％、10％、12％、14％、16％、18％或20％体积的非Au材料来获得如图5(b)所示的枝状尖端的Au柱。在其他方面，按体积计约5％至约20％的非Au材料被选择性地从Au复合材料蚀刻掉或烧掉。牺牲材料包括但不限于在电沉积期间添加的碳纳米管、石墨烯、聚合物或金属或陶瓷相纳米颗粒。替代地，可以通过标准沉积Au(没有电流)，然后分散被捕获在其中的纳米颗粒以形成复合材料来形成枝状尖端的Au柱。诸如Co、Ni、Fe、Cu、Zn、Al、Si、Mo、V的金属纳米颗粒或诸如CoO或Co2O3、NiO、Fe2O3或Fe3O4、CuO、ZnO、Al2O3、MoO2、V2O5、SiO2的陶瓷纳米颗粒然后可以使用强酸(但不如含有1：3比例的硝酸和盐酸的王水溶液那样强的金蚀刻剂)蚀刻掉。蚀刻剂可以是稀酸或碱(例如在要蚀刻掉的铝颗粒的情况下)，其浓度小于王水溶液中使用的酸组分的一半，优选小于王水溶液中使用的酸组分的四分之一。当蚀刻掉这些金属和陶瓷时，剩余的Au显示出包括枝状或多孔纳米结构表面的更大的表面积，这对于在其上的生物分子(包括诸如如蛋白质或DNA的生物分子)的较强的结合是期望的。金属、陶瓷或聚合物牺牲纳米颗粒的期望尺寸为平均直径小于10nm，优选小于5nm，甚至更优选小于2nm。要结合到Au复合材料中的牺牲碳纳米管或石墨烯纳米片的期望尺寸为厚度小于8nm，优选地小于3nm，甚至更优选地小于1nm。Au复合材料矩阵中的碳纳米管、石墨烯纳米片或聚合物纳米颗粒可通过加热至约200℃到约500℃的温度而烧掉或通过在溶剂中溶解掉，诸如在聚合物纳米颗粒的情况下。
图5(c)中公开了提供多孔Au柱的替代方法。通过使用去合金化方法可以使Au柱或Au纳米岛多孔化，在这种情况下，该去合金化方法包括首先沉积包含合金组分(例如可以电镀或化学镀Au-Ag、Au-Cu或其他Au基合金)的Au柱或岛。然后在强酸(或在Al或Mg型合金化的情况下为碱)中化学或电化学地蚀刻包括合金的纳米柱，以选择性地从合金中除去(多种)非Au金属并留下Au。Au与Ag、Cu和/或其它金属元素的期望合金化的量在约10％至约70％体积的范围内，优选地在约30％至约60％体积的范围内。可以将能够合金化的元素或不能形成合金的互不混溶的元素添加到Au中，然后去合金化或优先蚀刻的步骤将导致纳米结构的Au。由此形成的在Au尖端、Au柱或Au岛中的孔隙率的期望％体积为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、或优选至少50％。通过纳米复合材料路线实现的图5(b)和5(c)所图示的结构中的表面积的增加超过从Au电沉积获得并且没有修改的Au尖端、Au柱或Au岛的孔隙率至少为3％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。
Au柱修改的另一个实施例是应用纳米级喷砂、掩模的化学蚀刻、离子注入或其他合适的方法来有意地损坏Au柱的表面以使其粗糙和/或多孔。在与表面受损和/或多孔Au结合的这些实例中，生物分子的粘合强度被提高了超过生物分子与未修改的Au柱结构的粘附至少10％、至少20％、至少25％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％的因子。
在其他实施例中，可以通过退火来在尺寸上改变Au柱。例如，通过在升高的温度(诸如高于Au的熔化温度但低于设备的其他部件(例如电极)可能融化或以其他方式受损的温度)下退火，可以将Au柱从相对的圆柱形的柱形转变为球形的形状。
图5(d)图示了示例性设备，其中生物分子(例如蛋白质、DNA或其他生物分子)被附接到电极的Au部分，由于在图5(b)和5(c)的Au支柱中存在纳米结构和较大表面积，所述Au部分具有增强的粘附/结合。因此，在制造包括电极对的设备时，生物分子附接到一对电极中的电极的每一个上的接触点，以便桥接该对电极中的两个电极之间的纳米间隙。如上所讨论，这些接触点可以包括Au纳米柱，任选地通过合金化/去合金化或其他方法来改变以增加每个纳米柱的表面积和结合能力。
应当注意，这些增加表面积和增强生物分子结合的新方法也适用于其他实施例，诸如图2和图3中举例说明的以及上面讨论的那些实施例。
在本公开的各个方面，可以生产大规模并行电极阵列，其中阵列具有在设备阵列中的至少1,000、优选至少10,000、甚至更优选至少1百万个电极对设备。图6图示了可用于大规模并行、无标签的检测核苷酸或其他分子附接或分离事件的Au纳米尖端结构化电极对的示例性阵列。这种阵列可包括100×100设备或1,000×1,000设备等，每个设备包括具有尖锐尖端的电极(包括，例如Pt、Pd或Rh)的电极对、电沉积或无电沉积在电极尖端区域处或附近的Au纳米尖端、以及Au或其他导体引线(例如，Ag、Cu、Pt、Pd、Rh)。如果使用Au引线，则可以用诸如PMMA的掩模覆盖Au引线的表面，以防止在引线上的不期望的生物分子粘附。
利用诸如图6中所图示的实施例的阵列，可以实时地执行核苷酸附着的询问。电子信号询问的替代实施例是通过使所有引线的一侧短路并且与左侧电引线一次一个地轮流(例如，每毫秒)来执行顺序积分，诸如在图7中所示的配置中。在图7中，71是用于无标签检测核苷酸附着或分离的示例性电极对，(其中电极对将进一步包括桥接间隙和探针分子的生物分子)，72是引线(诸如Au引线)的实施例，其可以是表面绝缘的或被涂层以防止蛋白质或其他生物分子粘附在其上。继续参考图7，元件73是连接所有右侧电极的公共连接引线，元件74只是在阵列的右侧所需的一条公共引线。左侧电极Y1、Y2...Y10顺序地一次询问一个。与一次处理所有数千个并行信号相比，这种布线配置和顺序询问方法导致较少的电子测量复杂性。
如果图6或图7类型的纳米尖端或纳米柱结构以三维方式堆叠(诸如图8中所示)，具有每个堆叠的伴随的微流体腔室(图中左上方)，或具有一个或多个公共的微流体腔室(图中的右上方)，则可以获得甚至更大的数据采集。在这种3D配置中，可以同时地操作至少约一百万至约十亿个设备以用于快速的DNA或基因组测序。在其他实施例中，具有突出的Au柱阵列的更复杂的微线或微带阵列用于甚至更高密度的生物分子感测。
在图9中总结了根据本发明的基因组或DNA测序结构、系统和方法的方面。结合了适当的软件和计算机系统，并且微流体系统被连接到大规模并行电子检测系统。将生物分子和偶联剂与待测序的核苷酸一起递送到(多个)微流体腔室。
图10图示了用于DNA序列分析的分子结构的实施例，包括桥和探针分子结构。在该图示的示例中，桥生物分子包括合成的双链DNA寡聚分子，其长度为20nm(60个碱基)，在分子的5'端部具有硫醇基团以用于偶联到提供在金属电极上的Au接触点。以这种方式，一个桥接生物分子桥接在每个电极对中的电极之间的～10nm纳米间隙。每个电极对的Au接触点可以包括上面讨论的任何Au结构，诸如例如电沉积在电极的尖锐端部上的Au点或通过电沉积Au生长到在电极的尖端附近的未遮挡区域的Au柱，等等。金属电极可包括铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)或金(Au)。在后一种Au的情况下，接触点和电极包括相同金属(即Au)的集成。继续参考图10，探针分子包括聚合酶，例如E.coli Pol I，其与链霉抗生物素蛋白化学交联，该链霉抗生物素蛋白又在合成的DNA寡核苷酸序列内提供的生物素化核苷酸处与桥分子偶联。该图显示了关于分子和原子的大小的尺度。
图11图示了可用于在分子传感器上的电测量的示例性测试装置。图示在顶部的是电极–衬底结构的横截面描绘图，并且附接到分析器以施加电压并测量通过桥分子的电流。底部的结构是用于桥接电路的电极阵列的透视图。每对电极图示为包括在金属-1电极上的金属-2接触点。如上所讨论，金属-1电极可包括Pt、Pd、Rh或Au，金属-2接触点包括Au。在各种实施例中，金属-1和金属-2都是Au，诸如当Au柱在Au电极的未遮挡区域上生长时。在本示例中，Au尖端或柱通过利用强硫醇-Au结合支持硫醇化分子的自组装。
图12(a)-图12(c)给出了包括Au接触点的成功构建的电极对的电子显微照片。图12(a)是包括用于桥分子结合的Au点接触的Ti电极的电子显微镜图像。在该示例中，Au点电沉积在Ti电极的端部处或附近。电极设置在硅衬底上，经由电子束光刻产生。图12(b)是更高分辨率的电子显微照片。该图像是图12(a)中的阵列的特写，示出了7nm的电极间隙，其中Au点接触具有15nm的Au至Au的间距。图12(c)是更高分辨率的电子显微照片。该图像是图12(b)中的阵列的特写，示出了在电极的尖端处沉积的近似10nm的金点。
现在参考图13，分子传感器自组装到金点接触电极上的过程示出为被电子监测。电流与时间测量用于监测桥和分子传感器复合物的自组装。左上角的曲线图示出了自组装的阶段1，其中具有5'端部的巯基团的双链DNA桥被组装到电极金接触点上，如电流跳跃所证明。右上方的曲线图示出了自组装过程的阶段2，其中聚合酶-链霉抗生物素蛋白复合物与dsDNA桥上的生物素化位点结合，如通过电流的另一次跳跃所证明。左下方的曲线图示出了自组装过程的阶段3，其中引发的单链DNA模板结合到聚合酶以完成复合物，如电流与时间的另一个峰值所证明。
图14提供了在完成图13中描绘和监测以及本文所讨论的自组装阶段时的最终的自组装结构的电子显微镜成像。在该电子显微照片中，桥接复合体在没有标记的情况下直接可见，并且可以看作为连接电极对的稍微模糊的较高对比度区域(并且由在右边的较高放大率图像中的白色箭头指示)。在左边的较低放大率图像中，该对中的两个电极的较窄部分具有约20nm的宽度和电极之间约7nm的纳米间隙。左边的图像聚焦在离开电极对的阵列的一对电极上。在左边的较低放大率图像和右边的较高放大率图像两者中看到的每个电极的尖端处的发白部分是金(Au)岛，生物分子结合在其上。在右边的较高放大率的显微照片可以看出，生物分子(白色的较高的对比度在电极尖端之间模糊)被视为跨纳米间隙从一个尖端到另一个尖端是连续的。因此，从这些显微照片中，显然生物分子已将自组装到该对中的每个电极上，生物分子的每个端部被附接到每个电极并形成跨越纳米间隙的桥。
现在参考图15，展示了使用传感器测量掺入信号。图15中的曲线图示出了从向传感器提供各种引发的单链DNA测序模板和用于掺入和聚合的dNTP而产生的电流信号。在每种情况下，主要信号尖峰代表从离散结合事件产生的信号，其中聚合酶向延伸链添加另一个碱基。在左上的曲线图中，模板是20个T碱基。在右上的曲线图中，模板是20个G碱基。在左下的曲线图中，模板是20个A碱基。最后，在右下的曲线图中，模板是20个C碱基。除了由于速率限制因素(例如，较低的dNTP浓度)推测的较低的每秒～1个碱基的速率，观察到的近似掺入速率为约10至20个碱基/秒，这与标准酶动力学一致。
现在参考图16，提供了电子显微图像，其示出了两个分开的制造的电极对，每个电极对包括Au点岛接触点。显微照片上方的图示示意性地示出了这些电极和接触点在侧视图中的外观。如显微照片所显示，这些可用于DNA测序的电极对在电极端部具有5nm-20nm的纳米间隙和一对Au岛以用于附接或固定生物分子，诸如蛋白质或片段化的DNA，生物分子将被桥接在每个纳米间隙上方。包括具有桥接生物分子的电极对的识别可用于经由电测量的无荧光(无标签)DNA测序检测。在这些显微照片中显示为成功的示例中，通过两步电子束光刻图案化然后金属沉积和剥离过程来制造结构。在这种情况下，通过在升高的温度下对电极进行退火，将Au柱沉积在电极尖端上并随后转换成球形Au岛。
图17提出了两个实施的电极对结构(a)和(b)。在每个实施例的顶部的图示是电极结构的示意性表示，下面的电子显微照片示出了成功的实施例。(a)和(b)两者图像都是具有不同形状的纳米电极几何形状的俯视图，每个形状通过用于放大制造的纳米压印光刻或电子束光刻来产生。在(a)实施例中，使用电沉积来对包括尖头端部的尖端电极沉积Au岛。在(b)实施例中，尖端电极提供有曲率，该曲率在电极的优选地沉积Au的窄部达到极点。在(b)实施例中，Au岛也是电沉积的。在(a)和(b)两者实施例中，优选将Au沉积在电极的尖锐端部处是明显的。如上所讨论，电极的尖锐端部在电沉积期间经历较高的电荷密度，并且Au优先地沉积在具有较高电荷密度的那些位置。尽管在实施例(a)和(b)中仅成像一对电极，但是大规模并行操作被执行，其中Au岛电沉积在多个电极上，通过使用尖锐或锥形尖头被定位在电极尖端处以便引起较高电流密度以用于在电极尖端处或附近优先沉积。
现在参考图18，举例说明钝化层的添加和使用。如所讨论的，Au沉积可以发生在电极上除在电极尖端处或附近之外的位置处，并且这些错误的沉积物将能够进入与生物分子的不想要的结合。因此，在各种实施例中，这些无意的Au沉积物可以被钝化覆盖，使得仅电极的关键区域(即尖端)保持暴露并且可用于参与与生物分子的自组装结合。在图18的顶部，提供了图示以示意性地示出钝化层相对于电极对位于的位置。电子显微照片示出钝化层在电极对上方成功地就位。在这种情况下通过电子束光刻图案化添加的显微照片中所示的钝化层防止不想要的生物分子附接到作为电极表面上的错误沉积物存在的任何其他Au。此外，这种钝化层保护电极免受暴露于溶液的化学影响，并防止不想要的漏电流流过各种溶液。这里实施的钝化层是SiO2，但是可以使用与光刻方法兼容的各种其他绝缘材料，诸如聚合物抗蚀剂(例如，PMMA、SU8等)，或基于半导体的材料，诸如氮化硅。此外，除了电子束光刻之外，可以使用其他纳米光刻图案化以在电极上添加钝化层。
图19提出了展示制造的多Au珠电极的电子显微照片。在该示例中，在Ti电极上沉积薄金膜，然后使沉积的膜退火。如在显微照片中所显示的结果是沿着电极的中心线排列的均匀尺寸和间隔的Au珠的行。
图20提供了展示制造的多金珠电极的另一个示例的电子显微照片。这图示对沉积在下面的Ti电极上的薄Au膜退火的结果，其产生沿着电极中心线排列的多排均匀尺寸和间隔的Au珠。
图21提供了电子显微照片，其展示了成功添加用于感测应用的钝化层，其仅留出在电极尖端附近的开口的区域。以这种方式，仅一对(或至多几个)Au珠被留下暴露作为靶标分子桥结合的接触点。在该示例中，钝化层是SiO2，留出在尖端附近的开口的100nm宽的区域(由虚线圆区域指示)。
在本公开的各种实施例中，可能期望增强生物分子将附接到Au岛对上的可能性。为此目的，可以使Au岛的表面尽可能洁净，以便确保更容易并因此更可能地将生物分子粘附/附接到Au岛，并确保可靠且稳健的分子电子桥以用于基因组测序。Au表面可以被微量有机或无机污染物污染。这种污染物的一个示例是碳质涂层，当具有Au岛的电极已经留在空气中或与水溶液或溶剂接触达到一段延长的时间时发生。
根据本公开，使用若干新颖方法来确保Au岛上的洁净Au表面。这些方法包括但不限于(1)减法过程；(2)添加过程；(3)热或辐射表面清洁过程；以及(4)Au表面组成的修改。这些方法在下文中详细解释。图22图示了示出这四种不同方法的流程图，其中这些方法符合用于制备无标签测序分析设备使用的其他步骤的时序。如流程图所图示，这四种方法中的任何一种或多种在电极衬底上形成Au岛之后执行。也就是说，首先将Au岛沉积在纳米电极(例如Pt、Pd、Rh、Ti或Au)上。然后，如果此后发生一些错误的污染，则可以使用这些方法中的至少一种来更新Au岛的Au表面。在其他实施例中，这四种方法中的任何一种或多种也可以用于Au纳米电极上，以在沉积Au岛之前使Au纳米电极的表面洁净。此后，沉积在Au纳米电极上的Au岛可能已经产生污染，并且这四个过程中的一个或多个可以再次重复，这次是为了更新Au岛的表面。在任一情况下，在通过执行这四个过程中的至少一个来对Au岛进行洁净之后，将纳米电极阵列包围在微流体环境中并使其经受生物分子供应，诸如水溶液。如图22的流程图所指示，由于Au岛上的洁净Au表面，将发生生物分子与Au岛的稳健附接。此后，通过使用跨每个纳米电极对的分子桥，该设备可用于无标签测序分析。
减法过程
为了暴露洁净的Au表面，Au岛经受溅射蚀刻或离子蚀刻。去除的Au量应该是最小的，使得去除的Au原子不会最终沉积到附近区域上，在该区域上生物分子可能会无意地附接。在各种实施例中，待去除的Au的量包括相当于平均至多10个原子层的Au。在各种实施例中，待去除的Au的量包括相当于至多5个原子层的Au。在其他实施例中，待去除的Au的量包括相当于至多平均2个原子层的Au。
添加过程：
可以将非常薄的新Au原子层添加到现有的Au岛的表面上。可以执行溅射沉积、蒸发、无电沉积、电镀或离子注入以添加洁净量的Au。新添加的Au的量应该是最小的，以便不在附近区域沉积Au，这可能引起生物分子与这些附近区域的不想要的结合。在各种实施例中，通过这些或其他方法要添加的Au的量相当于平均至多5个原子层的Au。在其他实施例中，要添加的Au的量相当于至多3个原子层的Au，或至多1个原子的Au层。
热或辐射表面清洁过程；
包括用于分子桥形成的一对Au岛的设备结构可以经受热退火过程，诸如通过将含Au岛的设备暴露于约100°℃至约500℃的温度，并且优选地约200℃至约400℃的温度，达到在空气、氮气或氩气或在任何其它惰性气氛中的约0.01分钟至约10,000分钟的总时间。下面给出的示例证明了到更新的Au岛的更稳健的生物分子附着。
对于包括温度敏感半导体部件的电子传感器设备，不期望暴露于高于约200℃的温度。在这种情况下，根据本发明可以利用短脉冲型加热或选择性局部加热方法。下面提供了根据本发明的各种辐射处理方法的更详细描述：
在短脉冲加热(即，热辐射)的各种实施例中，高强度但加宽的红外(IR)或激光的区域光束可以辐射到设备表面上，诸如在脉冲模式加热中(例如，每分钟比10个脉冲更频繁)，使得传播到下面的电子设备区域的热最小化。
在替代实施例中，可以采用高度聚焦的激光束或红外光束，以便局部地加热Au岛附近的区域，例如，光束直径小于100μm，优选地小于2μm，并且甚至更优选地小于0.1μm。在某些方面，这可以通过使用光束聚焦波导来实现。
在其他方面，可以使用微波加热，诸如通过使用重复脉冲模式加热/冷却循环，来选择性加热诸如Au的金属岛。例如，可以利用例如在5KHz到500KHz频率的射频(RF)辐射，因为该RF频率范围倾向于优先地和选择性地仅加热导电部件。这与千兆赫(GHz)范围内的微波辐射形成对比，通过该微波辐射，金属以及非金属组分、有机/蛋白质材料和水都被辐射加热。
Au岛表面化学改性：
由于生物设备中的Au表面可以与含硫化学组分(例如，硫醇官能化化学物质以结合到Au表面)组合使用，如果有意地添加硫原子，则可以增强Au表面的活性。如果硫原子例如在例如约5KV至约200KV的加速电压下被离子注入并且剂量为约105离子/cm2至约1016离子/cm2，则可以以精确控制的方式完成具有添加的硫原子的Au表面的这种改性。注入的离子嵌入到金属表面，在那里它们保持机械稳健性。
本文的另一个实验观察是在Au沉积和随后的退火之前沉积的粘附层的类型影响生物分子附接对Au岛的稳健性。例如，当粘附层材料是衬底表面(例如，SiO2)上的铬(Cr)膜，而不是钛(Ti)膜、锆(Zr)膜或钽(Ta)膜时，Au岛的形成和结合性能被改善。
在高温(例如，在400℃)下退火Au岛之后，可能发生Cr或Ti与岛中的Au的一些局部扩散合金化。在这种情况下，具有与Au的更大固相溶解度的Cr可能是有益的，因为与使用Ti、Zr、Ta、Hf或V型难熔金属元素的粘附层相比，它将使具有与Cr下层的增强的粘附性的Au岛更加半球形(即，更小的球形)。
以上描述的实施例仅用于举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。根据本发明的精神的任何等同修改或变化也包括在本发明的范围内。

Claims (25)

1.一种DNA或基因组测序结构，包括：
(a)电极对，每个电极具有尖端形状的端部，所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的所述尖端形状的端部限定；
(b)在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近沉积的至少一个导电岛；和
(c)具有两个端部的生物分子，每个端部附接到在每个电极上的所述至少一个导电岛，使得一个生物分子桥接所述纳米间隙，
其中核苷酸与所述生物分子的相互作用提供了DNA的电子监测或基因组测序，而不使用荧光元件。
2.根据权利要求1所述的结构，其中所述电极对由铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、金(Au)或钛(Ti)组成。
3.根据权利要求1所述的结构，其中所述至少一个导电岛包括金(Au)。
4.根据权利要求3所述的结构，其中所述至少一个导电岛包括通过在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近电沉积金(Au)而获得的基于金(Au)的纳米尖端。
5.根据权利要求4所述的结构，其中所述至少一个导电岛包括基于金(Au)的纳米尖端，所述纳米尖端通过在每个电极的每个尖端形状的端部处或附近电沉积金(Au)接着进行电沉积后退火而获得。
6.根据权利要求3所述的结构，其中所述至少一个导电岛为柱的形状，其中所述柱通过电沉积过程在每个电极上生长。
7.根据权利要求6所述的结构，其中所述柱测量为直径小于20nm且高度小于25nm。
8.根据权利要求6所述的结构，其中所述柱测量为直径小于7nm且高度小于10nm。
9.根据权利要求1所述的结构，其中所述至少一个导电岛包括电沉积的或无电沉积的金属，以形成具有小于20nm的暴露尺寸的纳米尖端形状或纳米柱形状的导电岛。
10.根据权利要求9所述的结构，其中所述纳米尖端或纳米柱包括具有至少30％的孔隙率的枝状或多孔表面，以便与在每个电极上电沉积或无电沉积之后的所述纳米尖端或所述纳米柱结构相比，所述纳米尖端或所述纳米柱的暴露表面的表面积增加至少10％。
11.根据权利要求1所述的结构，其中所述结构包括多个电极对层，以便形成三维阵列。
12.根据权利要求11所述的结构，其中所述电极对彼此连接，使得来自每对的一个电极通过公共引线联接在一起，并且每对中的另一电极中的每个电极彼此保持不连接，从而实现每个电极对的独立和顺序的询问。
13.根据权利要求1的结构，其中所述生物分子的每个端部通过抗体-抗原偶联或链霉抗生物素蛋白-生物素偶联附接到所述至少一个导电岛。
14.根据权利要求3的结构，其中所述生物分子的每个端部通过硫醇-金(Au)结合或金结合蛋白附接到所述至少一个导电岛。
15.一种基因组或DNA测序系统，包括：
(a)权利要求1所述的DNA或基因组测序结构；以及
(b)包围所述结构并且限定微流体子系统的腔室，所述微流体子系统可用于向所述电极对供应生物分子、核苷酸、PBS或水溶液。
16.一种制造基因组或DNA测序设备的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在衬底上设置电极对的阵列，每个电极在具有尖端形状的端部的给定的电极对内，每对中的所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的尖端形状的端部限定；
(b)通过向所述电极对施加电压在每个尖端形状的端部上电沉积金(Au)，由此在每个电极的每个尖端形状的端部的区域中的高电流密度引导金(Au)优先地电沉积到每个尖端形状的端部，以在每个电极上形成金(Au)纳米尖端；以及
(c)将具有两个端部的生物分子的每个端部附接到所述金(Au)纳米尖端，使得一个生物分子桥接在每个电极对中的每个纳米间隙上方。
17.权利要求16的方法，其中所述电极对包括铂(Pt)、钯(Pd)或铑(Rh)。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述衬底包括具有SiO2绝缘体表面的硅(Si)。
19.根据权利要求16所述的方法，还包括在步骤(b)之后在约200℃至约800℃下热处理所述电极对的阵列，以引起金(Au)与所述金属电极的附加的扩散结合。
20.根据权利要求16所述的方法，还包括在步骤(c)之前使在所述电极对的阵列上方的钝化层图案化，以便在除所述电极的所述尖端形状的端部之外的位置处覆盖不期望的错误Au沉积物。
21.一种制造基因组或DNA测序设备的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在衬底上设置电极对的阵列，每个电极在具有端部的给定的电极对内，每对中的所述电极由纳米间隙隔开，所述纳米间隙由彼此面对的所述电极的端部限定；
(b)在所述电极上方设置掩模抗蚀层；
(c)对所述掩模抗蚀层进行纳米图案化以形成开口，每个电极一个开口，其中每个开口在每个纳米间隙处或附近；
(d)通过每个开口在每个电极上电沉积金(Au)以形成金(Au)纳米柱；以及
(e)将具有两个端部的生物分子的每个端部附接到所述金(Au)纳米柱，使得一个生物分子桥接在每个电极对中的每个纳米间隙上方。
22.根据权利要求21的方法，其中所述电极对包括铂(Pt)、钯(Pd)或金(Au)。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述衬底包括具有SiO2绝缘体表面的硅(Si)。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗蚀层包括PMMA或氢硅倍半氧烷(HSQ)。
25.根据权利要求21所述的方法，其中随着每个开口通过电沉积金(Au)来填充，所述金(Au)纳米柱在每个开口内生长。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113826004A (zh) * 2019-03-26 2021-12-21 罗斯威尔生命技术公司 可调谐纳米柱和纳米间隙电极结构及其方法

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180054558A (ko) 2015-06-25 2018-05-24 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 생체분자 센서들 및 방법들
CN109328301B (zh) 2016-01-28 2021-03-12 罗斯韦尔生物技术股份有限公司 大规模并行dna测序装置
US11624725B2 (en) 2016-01-28 2023-04-11 Roswell Blotechnologies, Inc. Methods and apparatus for measuring analytes using polymerase in large scale molecular electronics sensor arrays
WO2017139493A2 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Roswell Biotechnologies, Inc. Electronic label-free dna and genome sequencing
US10597767B2 (en) 2016-02-22 2020-03-24 Roswell Biotechnologies, Inc. Nanoparticle fabrication
US11514289B1 (en) * 2016-03-09 2022-11-29 Freenome Holdings, Inc. Generating machine learning models using genetic data
US9829456B1 (en) 2016-07-26 2017-11-28 Roswell Biotechnologies, Inc. Method of making a multi-electrode structure usable in molecular sensing devices
WO2018132457A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Roswell Biotechnologies, Inc. Methods and systems for dna data storage
EP3571286A4 (en) 2017-01-19 2020-10-28 Roswell Biotechnologies, Inc SOLID STATE SEQUENCING DEVICES WITH TWO-DIMENSIONAL LAYER MATERIALS
US10731210B2 (en) 2017-02-01 2020-08-04 Seagate Technology Llc Fabrication of nanochannel with integrated electrodes for DNA sequencing using tunneling current
US10641726B2 (en) * 2017-02-01 2020-05-05 Seagate Technology Llc Fabrication of a nanochannel for DNA sequencing using electrical plating to achieve tunneling electrode gap
WO2018157160A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Nanovation Partners LLC Shelf-life-improved nanostructured implant systems and methods
US20180259475A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Seagate Technology Llc Vertical nanopore coupled with a pair of transverse electrodes having a uniform ultrasmall nanogap for dna sequencing
US10508296B2 (en) 2017-04-25 2019-12-17 Roswell Biotechnologies, Inc. Enzymatic circuits for molecular sensors
CA3057151A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Roswell Biotechnologies, Inc. Enzymatic circuits for molecular sensors
KR102606670B1 (ko) 2017-05-09 2023-11-24 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 분자 센서들을 위한 결합 프로브 회로들
WO2019046589A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Roswell Biotechnologies, Inc. PROCESSIVE ENZYME MOLECULAR ELECTRONIC SENSORS FOR STORING DNA DATA
KR20200067871A (ko) 2017-10-10 2020-06-12 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 무증폭 dna 데이터 저장을 위한 방법, 장치 및 시스템
TWI772618B (zh) * 2018-03-02 2022-08-01 國立研究開發法人科學技術振興機構 奈米縫隙電極及其製作方法以及具有奈米縫隙電極的奈米裝置
TWI815865B (zh) * 2018-03-02 2023-09-21 國立研究開發法人科學技術振興機構 單分子電晶體
US11621345B2 (en) * 2018-08-14 2023-04-04 Pawan Tyagi Systems and methods of fabricating gate electrode on trenched bottom electrode based molecular spintronics device
WO2020071025A1 (ja) 2018-10-02 2020-04-09 国立研究開発法人科学技術振興機構 ヘテロエピタキシャル構造体及びその作製方法、並びにヘテロエピタキシャル構造を含む金属積層体及びその作製方法、ナノギャップ電極及びナノギャップ電極の作製方法
CN114846130A (zh) * 2019-12-03 2022-08-02 国立研究开发法人科学技术振兴机构 纳米孔结构体及包含纳米孔结构体的碱基序列分析装置
WO2021226291A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Roswell Biotechnologies, Inc. Single-biomolecule-bridged sequencing biosensors and storage devices and methods for same
KR20230121991A (ko) * 2020-09-02 2023-08-22 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 분자 전자 센싱을 위한 단일분자 나노입자 나노와이어

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0233981B2 (zh) * 1982-08-28 1990-07-31 Tokyo Shibaura Electric Co
US20040248282A1 (en) * 2001-06-11 2004-12-09 Pisharody Sobha M. Electronic detection of biological molecules using thin layers
US20090162927A1 (en) * 2006-05-31 2009-06-25 Yeda Research And Development Company Ltd. Nanotubes and nanowires based electronic devices and method of fabrication thereof
CN101605910A (zh) * 2006-12-15 2009-12-16 帝国改革有限公司 电极系统及其在分子表征中的用途
US20110053794A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Guigen Zhang Nanostructured substrates for surface enhanced raman spectroscopy (sers) and detection of biological and chemical analytes by electrical double layer (edl) capacitance
CN102706940A (zh) * 2012-06-15 2012-10-03 湖南大学 可用于检测水体中痕量汞的电化学传感器及其制备方法和应用
US8313633B2 (en) * 2009-07-28 2012-11-20 Polestar Technologies, Inc. Molecular imprinted nanosensors and process for producing same

Family Cites Families (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923586A (en) 1987-03-31 1990-05-08 Daikin Industries, Ltd. Enzyme electrode unit
US5082627A (en) 1987-05-01 1992-01-21 Biotronic Systems Corporation Three dimensional binding site array for interfering with an electrical field
JPH0233981A (ja) 1988-07-23 1990-02-05 Nec Corp 多素子センサ
US5486449A (en) 1989-02-07 1996-01-23 Rohm Co., Ltd. Photomask, photoresist and photolithography for a monolithic IC
GB2244135B (en) 1990-05-04 1994-07-13 Gen Electric Co Plc Sensor devices
US5282844A (en) * 1990-06-15 1994-02-01 Medtronic, Inc. High impedance, low polarization, low threshold miniature steriod eluting pacing lead electrodes
US6051380A (en) 1993-11-01 2000-04-18 Nanogen, Inc. Methods and procedures for molecular biological analysis and diagnostics
IL103674A0 (en) 1991-11-19 1993-04-04 Houston Advanced Res Center Method and apparatus for molecule detection
US5414588A (en) 1993-09-20 1995-05-09 The Regents Of The University Of California High performance capacitors using nano-structure multilayer materials fabrication
US5366140A (en) 1993-09-30 1994-11-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Patterned array of uniform metal microbeads
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5871918A (en) 1996-06-20 1999-02-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
JP3149718B2 (ja) 1995-02-03 2001-03-26 松下電器産業株式会社 単電子トランジスタ
US5583359A (en) 1995-03-03 1996-12-10 Northern Telecom Limited Capacitor structure for an integrated circuit
US6673533B1 (en) 1995-03-10 2004-01-06 Meso Scale Technologies, Llc. Multi-array multi-specific electrochemiluminescence testing
US5639507A (en) 1995-05-03 1997-06-17 Avx Corporation Method of making a planar multi-layer capacitor
JP4054379B2 (ja) 1995-12-01 2008-02-27 イノジェネティックス・ナムローゼ・フェンノートシャップ インピーダンス式検出システム及びその製造方法
US6033582A (en) 1996-01-22 2000-03-07 Etex Corporation Surface modification of medical implants
US5881184A (en) 1996-05-22 1999-03-09 Eastman Kodak Company Active pixel sensor with single pixel reset
US6506564B1 (en) 1996-07-29 2003-01-14 Nanosphere, Inc. Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor
US6202471B1 (en) 1997-10-10 2001-03-20 Nanomaterials Research Corporation Low-cost multilaminate sensors
US6110354A (en) 1996-11-01 2000-08-29 University Of Washington Microband electrode arrays
US5767687A (en) 1996-11-29 1998-06-16 Geist; Jon Surface-capacitor type condensable-vapor sensor
US6706473B1 (en) 1996-12-06 2004-03-16 Nanogen, Inc. Systems and devices for photoelectrophoretic transport and hybridization of oligonucleotides
US7169272B2 (en) 1997-04-30 2007-01-30 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Microfabricated recessed disk microelectrodes: characterization in static and convective solutions
US5982018A (en) 1997-05-23 1999-11-09 Micron Technology, Inc. Thin film capacitor coupons for memory modules and multi-chip modules
FR2764386B1 (fr) 1997-06-06 1999-07-16 Commissariat Energie Atomique Support d'electrodes comportant au moins une electrode recouverte par un depot et systeme de lecture de ce support
JP2000033712A (ja) 1997-09-30 2000-02-02 Seiko Epson Corp マイクロセンサーデバイス作成方法及びそれを用いた液体機能評価方法
US6123819A (en) 1997-11-12 2000-09-26 Protiveris, Inc. Nanoelectrode arrays
US6537747B1 (en) 1998-02-03 2003-03-25 Lucent Technologies Inc. Data transmission using DNA oligomers
US6060023A (en) 1998-03-31 2000-05-09 Motorola, Inc. Molecular sensing apparatus
IL124322A (en) 1998-05-04 2002-05-23 Technion Res & Dev Foundation Detection of an entity in a sample
CA2330207C (en) 1998-06-10 2005-08-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
US6238927B1 (en) 1998-10-05 2001-05-29 Mosaic Technologies, Incorporated Reverse displacement assay for detection of nucleic acid sequences
US6094335A (en) 1998-10-09 2000-07-25 Advanced Micro Devices, Inc. Vertical parallel plate capacitor
WO2000050232A1 (fr) 1999-02-25 2000-08-31 Seiko Epson Corporation Element structure presentant d'excellentes proprietes hydrofuges et son procede de fabrication
US6517669B2 (en) 1999-02-26 2003-02-11 Micron Technology, Inc. Apparatus and method of detecting endpoint of a dielectric etch
EP1196629A2 (en) 1999-04-07 2002-04-17 Dennis Michael Connolly High resolution dna detection methods and devices
DE19916921A1 (de) 1999-04-14 2000-10-19 Fraunhofer Ges Forschung Elektrisches Sensorarray
US7122152B2 (en) 1999-05-10 2006-10-17 University Of Florida Spatiotemporal and geometric optimization of sensor arrays for detecting analytes fluids
CN1223851C (zh) 1999-10-20 2005-10-19 内田和彦 基因检测芯片、检测装置及检测方法
DE19960076C2 (de) 1999-12-13 2002-12-05 November Ag Molekulare Medizin Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis und zur Quantifizierung von Biomolekülen
US20020090649A1 (en) 1999-12-15 2002-07-11 Tony Chan High density column and row addressable electrode arrays
DE10015818A1 (de) 2000-03-30 2001-10-18 Infineon Technologies Ag Biosensor und Verfahren zum Ermitteln makromolekularer Biopolymere mit einem Biosensor
AU2001252973A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Purdue Research Foundation Biosensor and related method
AU2001261145B2 (en) * 2000-05-03 2005-08-11 The United States Government, As Represented By The Department Of The Navy Biological identification system with integrated sensor chip
FR2811316B1 (fr) 2000-07-06 2003-01-10 Saint Gobain Substrat texture transparent et procedes pour l'obtenir
US6670131B2 (en) 2000-11-30 2003-12-30 Kabushiki Kaisha Toshiba Nucleic acid detection method and apparatus, and vessel for detecting nucleic acid
NL1016779C2 (nl) 2000-12-02 2002-06-04 Cornelis Johannes Maria V Rijn Matrijs, werkwijze voor het vervaardigen van precisieproducten met behulp van een matrijs, alsmede precisieproducten, in het bijzonder microzeven en membraanfilters, vervaardigd met een dergelijke matrijs.
DE10063739B4 (de) 2000-12-21 2009-04-02 Ferro Gmbh Substrate mit selbstreinigender Oberfläche, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6958216B2 (en) 2001-01-10 2005-10-25 The Trustees Of Boston College DNA-bridged carbon nanotube arrays
US6749731B2 (en) 2001-01-31 2004-06-15 Kyocera Corporation Gene detection chip and detection device
US7189435B2 (en) 2001-03-14 2007-03-13 University Of Massachusetts Nanofabrication
DE10113550A1 (de) 2001-03-20 2002-10-02 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Erfassen von makromolekularen Biopolymeren mittels einer Elektrodenanordnung
US6824974B2 (en) 2001-06-11 2004-11-30 Genorx, Inc. Electronic detection of biological molecules using thin layers
US20040023253A1 (en) 2001-06-11 2004-02-05 Sandeep Kunwar Device structure for closely spaced electrodes
US20040048241A1 (en) 2001-06-11 2004-03-11 Freeman Beverly Annette Methods for attaching molecules
US7297494B2 (en) 2001-06-25 2007-11-20 Georgia Tech Research Corporation Activatable probes and methods for in vivo gene detection
JP2005514909A (ja) 2001-07-12 2005-05-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 真核生物細胞の電場による刺激
US6483125B1 (en) 2001-07-13 2002-11-19 North Carolina State University Single electron transistors in which the thickness of an insulating layer defines spacing between electrodes
US20030040000A1 (en) 2001-08-08 2003-02-27 Connolly Dennis M. Methods for attaching nucleic acid molecules to electrically conductive surfaces
US7052616B2 (en) 2001-08-14 2006-05-30 The Penn State Research Foundation Fabrication of molecular scale devices using fluidic assembly
US6861224B2 (en) 2001-11-02 2005-03-01 Fujitsu Limited Protein detecting device
CA2465220A1 (en) 2001-11-06 2003-05-15 Dennis M. Connolly System for detecting biological materials in a sample
US6905586B2 (en) * 2002-01-28 2005-06-14 Ut-Battelle, Llc DNA and RNA sequencing by nanoscale reading through programmable electrophoresis and nanoelectrode-gated tunneling and dielectric detection
US6743368B2 (en) 2002-01-31 2004-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Nano-size imprinting stamp using spacer technique
US7655269B2 (en) 2002-04-26 2010-02-02 The Penn State Research Foundation Integrated nanomechanical sensor array chips
CA2484948A1 (en) 2002-05-14 2004-05-21 Nanosphere, Inc. Electrical detection of dna hybridization and specific binding events
US20030224387A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 Sandeep Kunwar Association of molecules with electrodes of an array of electrodes
US7377948B2 (en) 2002-06-05 2008-05-27 Reveo, Inc. Layered electrochemical cell and manufacturing method therefor
EP1376111A1 (en) 2002-06-24 2004-01-02 Universite Catholique De Louvain Method and device for high sensitivity detection of the presence of DNA and other probes
DE20321781U1 (de) 2002-07-02 2009-12-31 Panasonic Corp., Kadoma Biosensor, Biosensorchip und Biosensoreinrichtung
US6755423B2 (en) 2002-07-17 2004-06-29 Li Jiun Chiu Tool coupling device for changeable tool members
US7470533B2 (en) 2002-12-20 2008-12-30 Acea Biosciences Impedance based devices and methods for use in assays
DE10242560A1 (de) 2002-09-13 2004-03-25 Creavis Gesellschaft Für Technologie Und Innovation Mbh Herstellung von selbstreinigenden Oberflächen auf textilen Beschichtungen
US20040063100A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Wang Chung Lin Nanoneedle chips and the production thereof
DE10247679A1 (de) 2002-10-12 2004-04-22 Fujitsu Ltd., Kawasaki Halbleitergrundstruktur für Molekularelektronik und Molekularelektronik-basierte Biosensorik
US7183055B2 (en) 2002-11-01 2007-02-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Direct radio-frequency detection of nucleotide hybridization at microelectrodes
JP2004191341A (ja) 2002-12-13 2004-07-08 Canon Inc 分子認識素子、これを用いたバイオセンサ、及びその製造方法
US7645574B2 (en) 2003-01-23 2010-01-12 Integrated Nano-Technologies, Llc Methods of metallizing nucleic acid molecules and methods of attaching nucleic acid molecules to conductive surfaces
KR20050105205A (ko) 2003-02-07 2005-11-03 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 나노실린더-변형된 표면
US20050164371A1 (en) 2003-03-28 2005-07-28 Fujitsu Limited Cavity electrode structure, and sensor and protein detection device using the same
US7985475B2 (en) 2003-04-28 2011-07-26 Nanosys, Inc. Super-hydrophobic surfaces, methods of their construction and uses therefor
US7172917B2 (en) 2003-04-17 2007-02-06 Robert Bosch Gmbh Method of making a nanogap for variable capacitive elements, and device having a nanogap
WO2004096986A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Integrated Nano-Technologies, Llc Method for quantitative detection of nucleic acid molecules
JP2004347532A (ja) 2003-05-23 2004-12-09 Japan Science & Technology Agency バイオセンサー
US20050156157A1 (en) 2003-07-21 2005-07-21 Parsons Gregory N. Hierarchical assembly of interconnects for molecular electronics
JP4059181B2 (ja) 2003-09-29 2008-03-12 株式会社村田製作所 多端子型積層セラミック電子部品の製造方法
JP2005109269A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Hitachi Ltd 半導体放射線検出器及び半導体放射線撮像装置
US7132298B2 (en) 2003-10-07 2006-11-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Fabrication of nano-object array
MXPA06005558A (es) 2003-11-20 2006-12-15 Biowarn Llc Metodologia y aparato para la deteccion de sustancias biologicas.
WO2005108612A2 (en) 2003-11-28 2005-11-17 Genorx, Inc. Nanoscale biosensor device, system and technique
EP1702207B8 (en) 2003-12-16 2010-05-19 Dynabyte Informationssysteme GmbH Cartridge device for blood analysis
DE10359173B4 (de) 2003-12-17 2006-11-09 Robert Bosch Gmbh Messvorrichtung mit mehreren auf einem Substrat angeordneten potentiometrischen Elektrodenpaaren
US7451381B2 (en) 2004-02-03 2008-11-11 Phonex Broadband Corporation Reliable method and system for efficiently transporting dynamic data across a network
US20050247573A1 (en) 2004-03-23 2005-11-10 Hideaki Nakamura Biosensors
US8354066B2 (en) 2004-03-24 2013-01-15 Technion Research & Development Foundation Ltd. Artificial receptors
US20050221473A1 (en) 2004-03-30 2005-10-06 Intel Corporation Sensor array integrated circuits
WO2005095938A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Nanyang Technological University Addressable transistor chip for conducting assays
US20060019273A1 (en) 2004-05-12 2006-01-26 Connolly Dennis M Detection card for analyzing a sample for a target nucleic acid molecule, and uses thereof
US7385295B2 (en) 2004-06-24 2008-06-10 California Institute Of Technology Fabrication of nano-gap electrode arrays by the construction and selective chemical etching of nano-crosswire stacks
US7265019B2 (en) 2004-06-30 2007-09-04 International Business Machines Corporation Elastomeric CMOS based micro electromechanical varactor
US7150904B2 (en) 2004-07-27 2006-12-19 Ut-Battelle, Llc Composite, ordered material having sharp surface features
US7258731B2 (en) 2004-07-27 2007-08-21 Ut Battelle, Llc Composite, nanostructured, super-hydrophobic material
US7655275B2 (en) 2004-08-02 2010-02-02 Hewlett-Packard Delopment Company, L.P. Methods of controlling flow
US20060029808A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Lei Zhai Superhydrophobic coatings
EP1630882B1 (en) 2004-08-31 2012-05-02 STMicroelectronics S.r.l. Nanometric structure and corresponding manufacturing method
EP1630127B1 (en) 2004-08-31 2008-09-10 STMicroelectronics S.r.l. Method for realising a hosting structure of nanometric elements
DE102004042729B4 (de) 2004-09-03 2018-02-01 Robert Bosch Gmbh Bio-Chip mit einem Elektrodenarray auf einem Substrat
US20070048748A1 (en) 2004-09-24 2007-03-01 Li-Cor, Inc. Mutant polymerases for sequencing and genotyping
US7507320B2 (en) * 2004-10-09 2009-03-24 Academia Sinica Single-atom tip and preparation method thereof
TWI303714B (en) 2004-10-14 2008-12-01 Toshiba Kk Nucleic acid detecting sensor, nucleic acid detecting chip, and nucleic acid detecting circuit
US7541004B2 (en) 2004-11-12 2009-06-02 Predict, Inc. MEMS-based sensor for lubricant analysis
US7785785B2 (en) 2004-11-12 2010-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Charge perturbation detection system for DNA and other molecules
DE102004060738B4 (de) 2004-12-15 2008-07-03 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zum strukturierten Aufbringen von Molekülen auf eine Leiterbahn
WO2006088425A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Midorion Ab Sensor for detection of single molecules
US9695472B2 (en) 2005-03-04 2017-07-04 Intel Corporation Sensor arrays and nucleic acid sequencing applications
US8039368B2 (en) 2005-03-21 2011-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nanogaps: methods and devices containing same
WO2006102905A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Gregersen Enterprises 2005 Aps Apparatus and method for a global model of hollow internal organs including the determination of cross-sectional areas and volume in internal hollow organs and wall properties
US7985451B2 (en) 2005-04-01 2011-07-26 Clemson University Method of manufacturing ultrahydrophobic substrates
US7579184B2 (en) 2005-06-02 2009-08-25 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods to increase dynamic range and improve quantitative analysis in rapid biosensors
US7417418B1 (en) 2005-06-14 2008-08-26 Ayliffe Harold E Thin film sensor
WO2007053242A2 (en) 2005-09-19 2007-05-10 Wayne State University Transparent hydrophobic article having self-cleaning and liquid repellant features and method of fabricating same
FR2893266B1 (fr) 2005-11-14 2007-12-21 Commissariat Energie Atomique Produit superhydrophile ou superhydrophobe, procede pour sa realisation et utilisation de ce produit
KR100757389B1 (ko) 2005-12-06 2007-09-11 한국전자통신연구원 나노갭 전극을 갖는 센서 및 그 제조 방법
EP1977444A4 (en) 2005-12-15 2009-05-13 Univ Columbia MEASURING ARRANGEMENTS FROM MOLECULAR ELECTRONIC ARRANGEMENTS
US8706219B2 (en) 2005-12-22 2014-04-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and apparatus for monitoring an organ of a patient
US7649198B2 (en) 2005-12-28 2010-01-19 Industrial Technology Research Institute Nano-array and fabrication method thereof
WO2007087377A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Massachusetts Institute Of Technology Photoelectrochemical synthesis of high density combinatorial polymer arrays
US20090018249A1 (en) 2006-01-30 2009-01-15 Subbareddy Kanagasabapathy Hydrophobic self-cleaning coating compositions
US20070184247A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Simpson John T Transparent, super-hydrophobic, disordered composite material
US7357018B2 (en) 2006-02-10 2008-04-15 Agilent Technologies, Inc. Method for performing a measurement inside a specimen using an insertable nanoscale FET probe
EP2002248A1 (en) 2006-03-17 2008-12-17 Element Six Limited Microelectrode array
US20090011222A1 (en) 2006-03-27 2009-01-08 Georgia Tech Research Corporation Superhydrophobic surface and method for forming same
US20070227300A1 (en) 2006-03-31 2007-10-04 Quantumsphere, Inc. Compositions of nanometal particles containing a metal or alloy and platinum particles for use in fuel cells
US20070231542A1 (en) 2006-04-03 2007-10-04 General Electric Company Articles having low wettability and high light transmission
GB0607205D0 (en) 2006-04-10 2006-05-17 Diagnoswiss Sa Miniaturised biosensor with optimized anperimetric detection
GB2437328A (en) 2006-04-10 2007-10-24 Cambridge Display Tech Ltd Electric devices and methods of manufacture
JP2008026109A (ja) 2006-07-20 2008-02-07 Fujifilm Corp 微細構造体及びその製造方法、センサデバイス及びラマン分光用デバイス
US8394590B2 (en) 2006-08-02 2013-03-12 California Institute Of Technology Capture agents and related methods and systems for detecting and/or sorting targets
WO2008020813A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Agency For Science, Technology And Research Method of electrically detecting a biological analyte molecule
ITTO20060774A1 (it) 2006-10-27 2008-04-28 St Microelectronics Srl Sensore microelettromeccanico avente molteplici valori di fondo scala e di sensibilita'
JP4986138B2 (ja) 2006-11-15 2012-07-25 独立行政法人産業技術総合研究所 反射防止構造を有する光学素子用成形型の製造方法
ES2923759T3 (es) 2006-12-14 2022-09-30 Life Technologies Corp Aparato para medir analitos utilizando matrices de FET
JP2008258594A (ja) 2007-03-09 2008-10-23 Hokkaido Univ カーボンナノチューブ電界効果トランジスタの製造方法およびバイオセンサ装置
KR100854486B1 (ko) 2007-04-05 2008-08-26 한국기계연구원 초발수 표면 제조 방법
US9139614B2 (en) 2007-04-25 2015-09-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Modular linkers for conjugation of organic substances to substantially inorganic substances and methods of manufacture and use thereof
AT505495A1 (de) 2007-07-04 2009-01-15 Arc Austrian Res Centers Gmbh Verfahren zur identifizierung und quantifizierung von organischen und biochemischen substanzen
US8278188B2 (en) 2007-07-19 2012-10-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Manipulation, detection, and assay of small scale biological particles
EP3540436B1 (en) 2007-09-12 2023-11-01 President And Fellows Of Harvard College High-resolution molecular sensor
US20100285601A1 (en) 2007-09-28 2010-11-11 Agency For Science, Technology And Research Method of electrically detecting a nucleic acid molecule
WO2009070796A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 President And Fellows Of Harvard College Assembly and deposition of materials using a superhydrophobic surface structure
WO2009082706A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Active cmos sensor array for electrochemical biomolecular detection
US8372585B2 (en) 2007-12-31 2013-02-12 Intel Corporation Electronic sensing for nucleic acid sequencing
WO2009131724A2 (en) 2008-01-24 2009-10-29 Massachusetts Institute Of Technology Insulated nanogap devices and methods of use thereof
US8183648B2 (en) 2008-01-25 2012-05-22 Ut-Battelle, Llc Nanoscopic electrode molecular probes
CN101231287B (zh) * 2008-02-22 2011-09-14 东南大学 外场诱导电极中排列纳米颗粒制备生物传感器的方法
US20090297913A1 (en) 2008-03-25 2009-12-03 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanostructure-Enhanced stereo-electrodes for fuel cells and biosensors
WO2009154710A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Plexigen, Inc. Multi-dimensional fluid sensors and related detectors and methods
US7970332B2 (en) 2008-06-30 2011-06-28 Xerox Corporation Oil less fusing using nano/micro textured fusing surfaces
US10670559B2 (en) 2008-07-11 2020-06-02 Cornell University Nanofluidic channels with integrated charge sensors and methods based thereon
US20110248315A1 (en) 2008-08-14 2011-10-13 Brookhaven Science Associates Structured pillar electrodes
US9108880B2 (en) 2008-08-18 2015-08-18 The Regents Of The University Of California Nanostructured superhydrophobic, superoleophobic and/or superomniphobic coatings, methods for fabrication, and applications thereof
US20100044212A1 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Snu R&Db Foundation Vertically standing ionic polymer-metal composite
ES2517919T3 (es) 2008-09-02 2014-11-04 The Governing Council Of The University Of Toronto Microelectrodos nanoestructurados y dispositivos de biodetección que los incorporan
US20100132771A1 (en) 2008-10-06 2010-06-03 The Regents Of The University Of California 3D Carbon Nanotubes Membrane as a Solar Energy Absorbing Layer
EP2350644B1 (en) 2008-11-18 2015-01-07 THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services A semiconductor for measuring biological interactions
US8563240B2 (en) 2008-12-31 2013-10-22 Intel Corporation Nucleic acid sequencing and electronic detection
US8283936B2 (en) 2009-02-09 2012-10-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Nano-scale biosensors
US20100206367A1 (en) 2009-02-18 2010-08-19 Korea Institute Of Industrial Technology Method for fabricating silicon nano wire, solar cell including silicon nano wire and method for fabricating solar cell
US8106428B2 (en) 2009-03-03 2012-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Nano-scale bridge biosensors
US20120122715A1 (en) 2009-03-11 2012-05-17 Zhiqiang Gao Electrical sensor for ultrasensitive nucleic acid detection
CA2754701A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Nanoink, Inc. Conducting lines, nanoparticles, inks, and patterning
US20110291673A1 (en) 2009-04-27 2011-12-01 Sharp Kabushiki Kaisha Chemical sensor
US20100285272A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Shari Elizabeth Koval Multi-length scale textured glass substrates for anti-fingerprinting
TWI404930B (zh) * 2009-08-19 2013-08-11 Univ Nat Chunghsing Biochemical sensing wafer substrate and its preparation method
US8911972B2 (en) 2009-12-16 2014-12-16 Pacific Biosciences Of California, Inc. Sequencing methods using enzyme conformation
KR20110104245A (ko) 2010-03-16 2011-09-22 주식회사 나노플랫폼 Ｆｅｔ 기반 바이오센서, 이의 제조방법, 및 이를 이용하는 표적 물질 검출방법
EP2366994A1 (en) 2010-03-18 2011-09-21 Wolfgang Knoll Biosensor on thin-film transistors
US8940663B2 (en) 2010-04-07 2015-01-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Nano-scale biosensors
US20110311853A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Lsi Corporation Electrochemical cell system and apparatus to provide energy to a portable electronic device
US9353412B2 (en) 2010-06-18 2016-05-31 Illumina, Inc. Conformational probes and methods for sequencing nucleic acids
KR101136534B1 (ko) 2010-09-07 2012-04-17 한국기계연구원 프로브 카드 및 이의 제조 방법
US9231133B2 (en) 2010-09-10 2016-01-05 International Business Machines Corporation Nanowires formed by employing solder nanodots
US9070492B2 (en) * 2010-09-14 2015-06-30 The General Hospital Corporation Nanoporous metal multiple electrode array and method of making same
US9187783B2 (en) 2010-10-04 2015-11-17 Genapsys, Inc. Systems and methods for automated reusable parallel biological reactions
WO2012054904A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Microfluidics with wirelessly powered electronic circuits
GB2485559A (en) 2010-11-18 2012-05-23 Univ Plymouth Graphene based electronic device
US20130184184A1 (en) 2010-11-22 2013-07-18 The University Of Chicago Methods and/or Use of Oligonucleotide Conjugates Having Varied Degrees of Labeling for Assays and Detections
CN103282518B (zh) 2010-12-17 2016-11-16 纽约哥伦比亚大学理事会 使用经修饰的核苷酸和纳米孔检测的dna边合成边测序
US9956743B2 (en) 2010-12-20 2018-05-01 The Regents Of The University Of California Superhydrophobic and superoleophobic nanosurfaces
AU2010366640B2 (en) 2010-12-31 2016-06-02 Cilag Gmbh International Systems and methods for high accuracy analyte measurement
US9608101B2 (en) 2011-01-04 2017-03-28 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Semiconductor device
TW201231948A (en) * 2011-01-26 2012-08-01 zhi-yu Zhao Method for forming frozen biological test strip for electron microscope and device thereof
US8652768B1 (en) 2011-01-31 2014-02-18 Sandia Corporation Nanopatterns by phase separation of patterned mixed polymer monolayers
EP2492673A1 (en) 2011-02-28 2012-08-29 Lexogen GmbH Biosensor array formed by junctions of functionalized electrodes
EP2492674A1 (en) 2011-02-28 2012-08-29 Lexogen GmbH Biosensor array formed by junctions of functionalized electrodes
CN103563052B (zh) 2011-03-08 2016-08-17 独立行政法人科学技术振兴机构 具有纳米间隙长度的电极结构的制作方法、通过该方法得到的具有纳米间隙长度的电极结构和纳米器件
US20140045190A1 (en) 2011-04-19 2014-02-13 The Hong Kong University Of Science And Technology Method and device for monitoring real-time polymerase chain reaction (pcr) utilizing electro-active hydrolysis probe (e-tag probe)
EP2702171A1 (de) 2011-04-27 2014-03-05 Cherkasov, Dmitry Methoden und komponenten zur detektion von nukleinsäureketten
KR101548771B1 (ko) 2011-06-23 2015-09-01 삼성전기주식회사 칩 타입 적층 커패시터
KR102023754B1 (ko) 2011-07-27 2019-09-20 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 생체분자 특성규명용 나노포어 센서
KR20140050046A (ko) 2011-08-04 2014-04-28 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 축합계 폴리머를 가지는 euv 리소그래피용 레지스트 하층막 형성조성물
US8685858B2 (en) 2011-08-30 2014-04-01 International Business Machines Corporation Formation of metal nanospheres and microspheres
US20140235493A1 (en) 2011-09-19 2014-08-21 University Of Utah Research Foundation Multimode platform for detection of compounds
US9347900B2 (en) 2011-10-14 2016-05-24 Pacific Biosciences Of California, Inc. Real-time redox sequencing
US20130108956A1 (en) 2011-11-01 2013-05-02 Az Electronic Materials Usa Corp. Nanocomposite positive photosensitive composition and use thereof
CN104271762B (zh) 2011-11-23 2017-11-07 多伦多大学董事局 多用途和灵敏的生物传感器
CA2858036C (en) 2011-12-15 2017-08-22 Intel Corporation Diamond electrode nanogap transducers
WO2013096692A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Illumina, Inc. Apparatus and methods for kinetic analysis and determination of nucleic acid sequences
ES2953308T3 (es) 2011-12-22 2023-11-10 Harvard College Composiciones y métodos para la detección de analitos
US20130183492A1 (en) 2012-01-17 2013-07-18 Snu R&Db Foundation Metal nanoparticles on substrate and method of forming the same
US20130214875A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Elwha Llc Graphene sheet and nanomechanical resonator
US20130239349A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Palo Alto Research Center Incorporated Self-powered manual toothbrush with sensors
NZ701145A (en) 2012-04-09 2016-09-30 Envirologix Inc Compositions and methods for quantifying a nucleic acid sequence in a sample
US9393590B2 (en) 2012-04-16 2016-07-19 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Self-assembly of small structures
WO2013165588A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Life Technologies Corporation Methods for analysis of dna fragments
US8986980B2 (en) * 2012-05-11 2015-03-24 International Business Machines Corporation Fabricate self-formed nanometer pore array at wafer scale for DNA sequencing
US9551682B2 (en) 2012-06-29 2017-01-24 Intel Corporation High throughput biochemical detection using single molecule fingerprinting arrays
CA2879261C (en) 2012-07-19 2022-12-06 Oxford Nanopore Technologies Limited Modified helicases
US8741688B2 (en) 2012-07-24 2014-06-03 Micron Technology, Inc. Methods of forming a metal chalcogenide material
EP2877845A4 (en) 2012-07-25 2016-03-30 California Inst Of Techn NANOPILLAR FIELD EFFECT AND CONNECTIVITY TRANSISTORS WITH FUNCTIONAL GATE AND BASE ELECTRODES
IN2015DN01300A (zh) 2012-08-06 2015-07-03 Quantumdx Group Ltd
TWI492384B (zh) 2012-08-17 2015-07-11 Univ Nat Chiao Tung 蛋白質電晶體裝置
TWI514566B (zh) 2012-09-19 2015-12-21 Univ Nat Chiao Tung 半導體生物奈米線裝置及其製作方法
US9488614B2 (en) 2012-10-16 2016-11-08 Abbott Laboratories Localized desalting systems and methods
JP2015537378A (ja) 2012-10-26 2015-12-24 リサーチ トライアングル インスティテュート 溶液プロセスによる量子ドットを利用した中間帯半導体、ヘテロ接合、及び光電子デバイス、並びに関連する方法
US20150293025A1 (en) 2012-12-18 2015-10-15 Toray Industries Inc. Metal dot substrate and method of manufacturing metal dot substrate
US20140218637A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Nanchang O-Film Tech. Co., Ltd. Conductive film, manufacturing method thereof, and touch screen including the conducting film
CN103187119B (zh) 2013-02-06 2014-08-06 南昌欧菲光科技有限公司 导电膜及其制备方法以及包含该导电膜的触摸屏
US9040363B2 (en) 2013-03-20 2015-05-26 International Business Machines Corporation FinFET with reduced capacitance
FR3003751A1 (fr) 2013-03-27 2014-10-03 Jacques Geloen Dispositif de visualisation de saturation pour protection de l'incontinence urofecale.
US9915614B2 (en) 2013-04-26 2018-03-13 Academia Sinica Microfluidic systems and devices for molecular capture, manipulation, and analysis
WO2014182630A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Pacific Biosciences Of California , Inc. Real-time electronic sequencing
US8901621B1 (en) 2013-06-18 2014-12-02 International Business Machines Corporation Nanochannel process and structure for bio-detection
US9182369B2 (en) 2013-06-19 2015-11-10 Globalfoundries Inc. Manufacturable sub-3 nanometer palladium gap devices for fixed electrode tunneling recognition
TW201502276A (zh) 2013-07-09 2015-01-16 Univ Nat Chiao Tung 單分子無標定核酸定序方法
DE102013012145A1 (de) 2013-07-20 2015-01-22 Borros Arneth Protein-Transistor auf Anti-Silizium Antikörper Basis
US20150049332A1 (en) 2013-07-30 2015-02-19 The Curators Of The University Of Missouri Gold nanoisland arrays
CA2929929A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-26 Quantum Biosystems Inc. Biomolecule sequencing devices, systems and methods
US9236841B2 (en) 2013-09-19 2016-01-12 Analog Devices, Inc. Current-feedback operational amplifier
US20160284811A1 (en) 2013-11-04 2016-09-29 Massachusetts Institute Of Technology Electronics including graphene-based hybrid structures
WO2015074005A1 (en) 2013-11-17 2015-05-21 Quantum-Si Incorporated Active-source-pixel, integrated device for rapid analysis of biological and chemical speciments
EP3375892B1 (en) 2013-12-12 2020-07-01 Altratech Limited Capacitive sensor
US9472396B2 (en) 2014-04-15 2016-10-18 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Plasma treated semiconductor dichalcogenide materials and devices therefrom
JP2017067446A (ja) 2014-04-28 2017-04-06 クオンタムバイオシステムズ株式会社 ナノギャップ電極の製造方法、側壁スペーサ、及び側壁スペーサの製造方法
TW201602355A (zh) * 2014-04-28 2016-01-16 量子生物系統公司 奈米間隙電極裝置、系統及其形成方法
EP2947779A1 (en) 2014-05-23 2015-11-25 Thomson Licensing Method and apparatus for storing information units in nucleic acid molecules and nucleic acid storage system
DK3152320T3 (da) 2014-06-03 2021-01-11 Illumina Inc Sammensætninger, systemer og fremgangsmåder til at detektere begivenheder med anvendelse af tethere, der er forankret til eller hosliggende til nanoporer
EP3152308A4 (en) 2014-06-06 2017-12-27 Solstice Biologics, Ltd. Polynucleotide constructs having bioreversible and non-bioreversible groups
DK3460075T3 (da) 2014-07-15 2021-02-01 Illumina Inc Biokemisk aktiveret elektronisk anordning
GB2528682A (en) 2014-07-28 2016-02-03 Isis Innovation Plasmonic filter
JP6443699B2 (ja) 2014-08-29 2018-12-26 国立研究開発法人科学技術振興機構 ナノデバイス
US9859513B2 (en) 2014-11-25 2018-01-02 University Of Kentucky Research Foundation Integrated multi-terminal devices consisting of carbon nanotube, few-layer graphene nanogaps and few-layer graphene nanoribbons having crystallographically controlled interfaces
US9618474B2 (en) 2014-12-18 2017-04-11 Edico Genome, Inc. Graphene FET devices, systems, and methods of using the same for sequencing nucleic acids
EP3234178A4 (en) 2014-12-18 2018-07-11 The Regents of The University of California Detection of nucleic acid polymerase conformational changes using a nanotube
US20160187282A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Intel Corporation Device for single molecule detection and fabrication methods thereof
US9306164B1 (en) 2015-01-30 2016-04-05 International Business Machines Corporation Electrode pair fabrication using directed self assembly of diblock copolymers
WO2016157117A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Rg Smart Pte. Ltd. Nanoelectronic sensor pixel
FR3035220A1 (fr) 2015-04-20 2016-10-21 Commissariat Energie Atomique " dispositif electronique de mesure d'au moins une caracteristique electrique d'un objet "
IL255758B (en) 2015-06-03 2022-07-01 Illumina Inc Compositions, systems and methods for sequencing polynucleotides using tethers anchored to polymerases attached to nanopores
KR20180054558A (ko) 2015-06-25 2018-05-24 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 생체분자 센서들 및 방법들
US10190158B2 (en) 2015-08-06 2019-01-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Systems and methods for selectively addressing sparsely arranged electronic measurement devices
WO2017027518A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Stratos Genomics, Inc. Single molecule nucleic acid sequencing with molecular sensor complexes
WO2017041056A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Agilome, Inc. Chemically-sensitive field effect transistors, systems, and methods for manufacturing and using the same
US10975426B2 (en) 2015-09-10 2021-04-13 Roche Sequencing Solutions, Inc. Polypeptide tagged nucleotides and use thereof in nucleic acid sequencing by nanopore detection
KR20180072717A (ko) 2015-10-08 2018-06-29 퀀텀 바이오시스템즈 가부시키가이샤 핵산 시퀀싱을 위한 장치, 시스템 및 방법
CN109416334B (zh) 2016-01-14 2021-11-16 罗斯韦尔生物技术股份有限公司 分子传感器及相关方法
CN109328301B (zh) 2016-01-28 2021-03-12 罗斯韦尔生物技术股份有限公司 大规模并行dna测序装置
US11624725B2 (en) 2016-01-28 2023-04-11 Roswell Blotechnologies, Inc. Methods and apparatus for measuring analytes using polymerase in large scale molecular electronics sensor arrays
WO2017139493A2 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Roswell Biotechnologies, Inc. Electronic label-free dna and genome sequencing
US10597767B2 (en) 2016-02-22 2020-03-24 Roswell Biotechnologies, Inc. Nanoparticle fabrication
RU2765308C2 (ru) 2016-02-29 2022-01-28 Айридия, Инк. Способы, композиции и устройства для хранения информации
WO2017184677A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 President And Fellows Of Harvard College Method and system of nanopore-based information encoding
WO2017199101A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Dragon Medical Development Limited Guidewire apparatus and method for multiple parameter analysis of coronary stenosis
US20180014786A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Dragon Medical Development Limited Multi-spline, multi-electrode catheter and method of use for mapping of internal organs
US9829456B1 (en) 2016-07-26 2017-11-28 Roswell Biotechnologies, Inc. Method of making a multi-electrode structure usable in molecular sensing devices
EP3491150A4 (en) 2016-08-01 2020-03-11 Roswell Biotechnologies, Inc MODIFIED NUCLEOTIDE TRIPHOSPHATES FOR MOLECULAR ELECTRONIC SENSORS
EP3545076A4 (en) 2016-11-22 2020-07-29 Roswell Biotechnologies, Inc NUCLEIC ACID SEQUENCING DEVICE WITH GRAPHEN
WO2018132457A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Roswell Biotechnologies, Inc. Methods and systems for dna data storage
EP3571286A4 (en) 2017-01-19 2020-10-28 Roswell Biotechnologies, Inc SOLID STATE SEQUENCING DEVICES WITH TWO-DIMENSIONAL LAYER MATERIALS
CA3057151A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Roswell Biotechnologies, Inc. Enzymatic circuits for molecular sensors
US10508296B2 (en) 2017-04-25 2019-12-17 Roswell Biotechnologies, Inc. Enzymatic circuits for molecular sensors
KR102606670B1 (ko) 2017-05-09 2023-11-24 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 분자 센서들을 위한 결합 프로브 회로들
WO2019046589A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Roswell Biotechnologies, Inc. PROCESSIVE ENZYME MOLECULAR ELECTRONIC SENSORS FOR STORING DNA DATA
KR20200067871A (ko) 2017-10-10 2020-06-12 로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드 무증폭 dna 데이터 저장을 위한 방법, 장치 및 시스템
US20200393440A1 (en) 2019-04-05 2020-12-17 Roswell Biotechnologies, Inc. Method, apparatus and system for single-molecule polymerase biosensor with transition metal nanobridge

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0233981B2 (zh) * 1982-08-28 1990-07-31 Tokyo Shibaura Electric Co
US20040248282A1 (en) * 2001-06-11 2004-12-09 Pisharody Sobha M. Electronic detection of biological molecules using thin layers
US20090162927A1 (en) * 2006-05-31 2009-06-25 Yeda Research And Development Company Ltd. Nanotubes and nanowires based electronic devices and method of fabrication thereof
CN101605910A (zh) * 2006-12-15 2009-12-16 帝国改革有限公司 电极系统及其在分子表征中的用途
US8313633B2 (en) * 2009-07-28 2012-11-20 Polestar Technologies, Inc. Molecular imprinted nanosensors and process for producing same
US20110053794A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Guigen Zhang Nanostructured substrates for surface enhanced raman spectroscopy (sers) and detection of biological and chemical analytes by electrical double layer (edl) capacitance
CN102706940A (zh) * 2012-06-15 2012-10-03 湖南大学 可用于检测水体中痕量汞的电化学传感器及其制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113826004A (zh) * 2019-03-26 2021-12-21 罗斯威尔生命技术公司 可调谐纳米柱和纳米间隙电极结构及其方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7080489B2 (ja) 2022-06-06
EP3408219B1 (en) 2022-08-17
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