TWI404930B - Biochemical sensing wafer substrate and its preparation method - Google Patents

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Description

生化感測晶片基板及其製法
本發明是有關於一種感測晶片及其製法，特別是指一種利用金屬奈米粒子的光譜訊號變化偵測特定分析物的生化感測晶片基板及其製法。
一般生物體內原本就存在有各種化學感測器，例如，味覺、嗅覺、內分泌系統的荷爾蒙受體，神經傳導系統的化學傳遞物質與受體蛋白質，及免疫系統的抗體與抗原等，使生物體形同一個化學接收器(chemoreceptor)的集合體，利用這些化學接收器對特定物質或分子的專一選擇性與靈敏度，能偵測特定物質或分子的存在進而產生特定的生理反應。
生化感測晶片就是利用前述原理，以設置在一特定材料或裝置上的接收器分子或物質與一待測物形成專一性結合，再對其施加物理性或化學性量測，並依量測結果判定待測物的濃度。生化感測晶片主要有二個部分，一為與特定待測物專一性結合的接收器部分，一為硬體基材部分，該硬體基材部分並可因該接收器是否與待測物相結合而產生物理訊號的變化，當接收器與待測物結合時，可能引起諸如電荷、厚度、質量、熱量或光學等物理量的變化，因此，生化感測晶片可藉由所使用的接收器種類判別待測物質的種類，並藉由量測其物理量的變化，得到該待測物質的濃度，而成為極為實用的生化分析工具。
要製出實用的生化感測晶片必須結合精確且回應快速的物理訊號轉換機制，目前的生化感測晶片主要是配合半導體製程製出，且多是在矽基板製作而成，其製造過程繁複且成本高，檢測完後重複使用時，易因清洗過程受損而造成檢測的誤差增加，且在溶液中量測時，可能會因感測元件的結構受到影響而造成訊號上的干擾，導致量測結果較不穩定，使現有的生化感測晶片相對具有量測穩定性較差與耐用性不佳的缺點。因此，若能將奈米材料應用於生物晶片，將可透過奈米材料尺寸特性與特殊的物理性質，改善生化感測晶片的結構穩定性與對特定物理性質的靈敏度，進而獲得較佳的耐用性，較精準的量測結果及較顯著的靈敏度。
奈米材料依類型主要可分為奈米粒子、奈米纖維、奈米薄膜與奈米塊體四種。其中，由於奈米粒子開發時間較長也較成熟，且奈米薄膜和奈米塊體都是來自於奈米粒子，使奈米粒子的製備顯得更為重要。目前製造奈米粒子的方法主要分為化學與物理二種製造方法：
(1)化學方法：主要是使用化學還原法，以化學還原金屬離子，再藉由添加適當保護劑使被還原的金屬粒子均勻地分散於溶液中，並藉此防止金屬粒子間產生聚集。待成功在該溶液中形成受保護劑包覆的奈米粒子後，再提供一基板，該基板的其中一表面已經一特定有機分子官能化修飾，藉此，該基板表面可利用靜電荷吸引力及化學鍵結力，與奈米粒子產生鍵結，形成自組成(self-assembly)的超微結構。由於化學方法需使用到甲苯溶液及有機硫醇分子等有機物，其中，甲苯溶液的蒸氣還會造成癌症病變，因此這些有機物不但容易成為污染源而有較不環保的缺失，還具有容易危害人體健康的毒性。
(2)物理方法：目前主要是利用高溫鍛燒、電子束局部轟擊、重離子束局部轟擊與脈衝雷射、奈米微影技術等五種主要方法，其中前面四項主要利用一種使薄膜受熱破裂形成不連續面，再形成熔融態，以藉由表面張力的物理效應，達成聚合成球形奈米粒子的結果。最後一種方法則是事先在基板表面覆蓋一層特殊陣列的光罩，例如，利用某一特定尺寸的奈米級矽球緊密排列成六方緊密堆積，利用矽球間的空隙，沉積一層金屬薄膜，就能夠在該基板上得到具有規則排列的三角形奈米粒子陣列。但前述五種方法分別具有下列缺點：
(i)高溫鍛燒(High temperature annealing)：進行時，必須有一段升溫與降溫的時間，導致耗時較久而效率不佳，且由於升溫與降溫需要較長的時間，使所形成的奈米粒子表面的形貌不易均勻，且容易聚集成較大粒徑的粒子。
(ii)電子束局部轟擊(e-beam irradiation)：需要使用昂貴的儀器設備-電子槍，此外，電子槍每次作用範圍有限，導致一次處理的表面有限，而無法在基材上大面積地製造奈米粒子，同樣有製造效率較差的缺失。
(iii)重離子束局部轟擊(heavy ion irradiation)：與電子束轟擊一樣，需要使用昂貴的儀器設備，且每次只能局部處理而無法大面積製造奈米粒子，同樣有製造效率不佳的缺失，目前的應用層面仍侷限在學術研究。
(iv)脈衝雷射(pulsed laser irradiation)：每次只能處理小範圍，雖然可藉由不斷來回移動達到處理較大面積的效果，但相對需耗費較多時間，且可處理面積仍然有限，使本法同樣有製造效率不佳的缺點。
(v)奈米微影技術(Nanolithography)：雖然此法可以在基板上大量製造奈米粒子陣列，但步驟卻很繁瑣，非常耗時且過程中也需要利用有機溶劑洗滌，而有製造效率較差與較不環保的缺失。
因此，配合新的奈米粒子製造方法用以改善現有生化感測晶片基板的結構與製造效率，除了能達到降低成本的目的外，還能藉由奈米粒子特性的運用，提供生化感測所需的物理量變化以進行目標分析物含量的偵測，而能產生比現有生化感測晶片更佳的效果。
雖然目前已有將接收器修飾在金屬奈米粒子表面，以藉由金屬奈米粒子本身的光譜訊號的變化偵測待分析物的研究，但當修飾於金屬奈米粒子表面的接收器厚度較厚時，例如要修飾很多層分子才能形成預定的接收器時，則由於與接收器相結合的待分析物離金屬奈米粒子較遠，導致該金屬奈米粒子的光譜訊號不易因是否有結合待分析物而發生明顯變化，偵測靈敏度也隨之降低，因此，對於以奈米粒子為基礎而發展的生化感測工具，仍存有開發與改善的空間。
因此，本發明的目的，是在提供一種能夠與預定目標分析物結合，以偵測樣品中是否含有目標分析物且能改善偵測靈敏度的生化感測晶片基板及其製法。
於是，本發明生化感測晶片基板適於偵測一目標分析物，並包含一基材、分別設置在該基材上的一奈米粒子單元及一感測單元。
該基材是由可透光的材質所製成。
該奈米粒子單元包括多數個相間隔地形成於該基材一表面的金屬奈米粒子。
該感測單元包括多數個修飾在該基材上，並位於該等金屬奈米粒子之間且鄰近該等金屬奈米粒子的接收器。
本發明生化感測晶片基板的有益效果在於：能藉由結合在該基材表面接收器的種類決定所要篩選的目標分析物種類，再透過該等金屬奈米粒子的特性，當該感測單元的該等接收器與目標分析物形成專一性接合時，金屬奈米粒子因照光而誘發的局部性電磁場會受週遭環境影響而變化，並導致光譜訊號變化，因此能利用該等接收器與目標分析物接合前後，該等金屬奈米粒子的光譜訊號的變化情形偵測樣品中是否含目標分析物進而定量其濃度，使本發明兼具定性篩選與定量量測的特性，而具有適於發展為生化感測工具的實用價值。
進一步地，本發明生化感測晶片基板的製法，則包含下列步驟：
(i)提供一複合元件，該複合元件具有一由可透光材質所製成的基材，及至少一層形成在該基材上且具有一預定厚度的金屬層，該金屬層分別是由一選自下列群組中的材料所製成：金、銀及金的合金；
(ii)將該複合元件置於一腔室中，並對該腔室抽真空，及提供一氣體；
(iii)在一段預定的時間長度內，持續對該腔室提供一微波能量，使該氣體形成一微波電漿，並作用至該複合元件的金屬層，使該金屬層熔融並形成多數個相間隔的金屬奈米粒子，進而使基材部分表面露出；及
(iv)提供多數個預定型式的接收器，使其分別修飾在該基材表面，該等接收器是形成於該等金屬奈米粒子之間且鄰近該等金屬奈米粒子。
本發明生化感測晶片基板的製法的有益效果在於：利用特定的氣體搭配該微波能量形成微波電漿，並作用至預定厚度的金屬層，使該金屬層因接受到高能量而逐漸熔融，進而透過表面張力作用而傾向形成最小表面積的狀態，自發地聚集與凝聚成球體形的奈米粒子並使該基材部分表面露出，至此，使本發明可以相對較簡單的設備與方法在較短的時間間隔內就製出大量具有預定粒徑的金屬奈米粒子，再於鄰近該等金屬奈米粒子的基材表面修飾預定種類的接收器，就能製出具有感測功能的生化感測晶片，使本發明相對具有容易操作且製造效率較佳的特性與優點。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一個較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。
參閱圖1，本發明生化感測晶片基板的較佳實施例適於偵測一目標分析物50，並包含一基材2、分別設置於該基材2上的一奈米粒子單元3及一感測單元4。
該基材2是由可透光的材質所製成。較佳地，該基材2為一選自下列群組中的材質所製成：玻璃、石英玻璃、雲母片(Mica)、藍寶石(Sapphire)及透明陶瓷。
該奈米粒子單元3包括多數個平均粒徑為5nm~20nm並相間隔地形成於該基材2一表面21的金屬奈米粒子31。
較佳地，該等金屬奈米粒子31是由一選自下列群組中的材質所製成：金、銀及金的合金。其中，由於金是物性與化性都相當穩定的金屬，在該較佳實施例中是以金作為該等金屬奈米粒子31的材質。
該感測單元4包括多數個修飾在該基材2上，並位於該等金屬奈米粒子31之間且鄰近該等金屬奈米粒子31的接收器41。該感測單元4的接收器41是與該目標分析物50形成專一性結合，在本實施例中，該目標分析物50為一選自下列群組中的物質：生化分子及重金屬離子。其中，該接收器41可依所要篩選的目標分析物50種類選用適當的分子作為接收器41，使該感測單元4能達到定性偵測的效果。例如，當目標分析物50為卵白素(streptavidin)時，可利用卵白素與生物素(biotin，又稱為維他命H)專一性結合的特性，採用生物素作為接收器41，由於生物素無法直接與該基材2形成穩定結合，因此，可先利用較容易與基材2結合又能與生物素形成鍵結的胺丙烷基三甲氧基矽烷(aminopropyltriethoxysilane，簡稱為APTMS)在該基材2表面形成APTMS分子膜，再加入生物素，就能使生物素透過APTMS形成間接被修飾在該基材2表面的狀態，該等APTMS與生物素的組合體即為接收器41，透過生物素能與卵白素間強力的專一性結合的特性，用來偵測是否有卵白素存在，因此，可利用該生化感測晶片基板篩選卵白素。當該目標分析物50為亞汞離子時，則可利用亞汞離子與4-碳酸苯并-15-冠醚-5(4-carboxybenzo-15-crown-5)專一性結合的特性，先在該基材2表面修飾矽烷(saline)分子，再接上4-碳酸苯并-15-冠醚-5，同樣能對亞汞離子進行感測。此時，該等接收器41為修飾於該基材2表面的矽烷及與該矽烷相結合的4-碳酸苯并-15-冠醚-5所形成的組合體。
較佳地，為了使目標分析物50能順利進入該等金屬奈米粒子31之間，進而與該等接收器41形成專一性結合，較佳是使該等金屬奈米粒子31之間的間距大於該目標分析物50的外徑，藉此，能夠有效且快速地偵測到該目標分析物50，然而，隨著間距持續增加，則靈敏度會降低。
值得說明的是，該生化感測晶片基板的感測機制主要配合該等金屬奈米粒子31的特性，固定於該基材2上的該等金屬奈米粒子31，會因為粒徑大小、形狀、粒子間距離、週遭環境的介電常數等影響，而造成局部性表面電漿共振(localized surface plasmon resonance，簡稱為LSPR)之消光度(extinction)產生變化(參照K.A.Willets,R.P. Van Duyne;Localized Surface Plasmon Resonance Spectroscopy and Sensing;Ann. Rev. Phys. Chem. ,2006,58,267.)。因此，當鄰近該等金屬奈米粒子31的接收器41與目標分析物50結合時，將導致該金屬奈米粒子單元3的該等金屬奈米粒子31因照射特定頻率的入射光而誘發的局部性電磁場，受週遭環境影響而發生變化，進而使局部性表面電漿共振的消光光譜之波峰強度發生改變，且實質上為該等金屬奈米粒子31表面電子雲層極化率變化造成消光光譜之波峰強度增大的現象。因此，能夠透過消光度的強度變化，偵測待分析樣品中是否含有目標分析物，並能透過強度變化的大小進一步偵測該等分析物50的濃度，達到定量分析的效果。在此，消光度是指不同波長的入射光被本發明生化感測晶片基板吸收及加上表面散射後與原有入射光相較所減少的光線強度。因為所有測試樣品的表面散射幾乎都是只佔消光度很小一部份，所以不同波長入射光所形成的消光光譜可以視為本發明生化感測晶片基板照射入射光的吸收光譜，因此，以下說明皆以消光光譜來表示本發明生化感測晶片基板對入射光的吸收光譜。
其中，極化率的定義為外加電場作用下奈米粒子單位體積所產生的偶極矩變化，以本發明的生化感測晶片基材為例進行說明，也就是照射某個特定頻率的入射光(可視為外加電磁場)時，金屬奈米粒子表面的外層電子會發生集體式的偶極振盪，因而產生該特定頻率的消光度(形成局部性的電磁場)，一旦金屬奈米粒子表面的外層電子受到外在環境影響，將會造成震盪頻率的改變。例如，粒子外層的電子雲層受到吸引，將使偶極距被拉長，也就是極化率增加，如此將使局部性的電磁場也相對提高，進而造成消光光譜訊號強度發生變化。
值得一提的是，該生化感測晶片基板使用過後，可藉由Glycine-HCl再生緩衝溶液使相接合的生物素與卵白素解離，而可供重複使用。
參閱圖2、圖3與圖4，本發明生化感測晶片基板的製法的較佳實施例包含下列步驟：步驟101是提供一複合元件1，該複合元件1具有由可透光材質所製成的該基材2，及至少一層形成在該基材2上且具有一預定厚度的金屬層30，該金屬層30分別是由一選自下列群組中的材料所製成：金、銀及金的合金。在該較佳實施例中是以金為材質在該基材2上形成該金屬層30。
較佳地，該基材2為一選自下列群組中的材質所製成：玻璃、石英玻璃、雲母片(Mica)、藍寶石(Sapphire)及透明陶瓷。
在該較佳實施例中，是以濺鍍(sputter coating)方式配合一膜厚控制器(film thickness measure，簡稱為F.T.M)在該基材2表面鍍上具有預定厚度的該金屬層30。在該基材2上濺鍍該金屬層30的技術為現有技術，在此不再贅述。
步驟102是將該複合元件1置於一反應腔體6的腔室61中，並以一抽氣單元62對該腔室61抽真空，再透過該供氣單元63提供一氣體60至該腔室61。在本實施例中，是使該反應腔體6中的腔室61壓力維持在0.2tor~6.0tor的範圍。所提供的氣體60則為一選自下列群組中的氣體：氬氣、氮氣及氧氣；在該較佳實施例中，所提供的氣體60為氮氣。
步驟103是在一預定的時間長度內，持續對該反應腔體6的腔室61提供一微波能量，使該氣體60形成該微波電漿，並作用至該複合元件1的金屬層30，使該金屬層30熔融並形成該等相間隔且具有預定粒徑的金屬奈米粒子31，進而使該基材2部分表面21露出。該等奈米粒子31的粒徑會隨著該金屬層30的厚度的增加而增加，在該實施例中，該金屬層30的厚度較佳為1nm~3nm，並能藉由控制該金屬層30的厚度，將該等奈米粒子31的粒徑控制在5nm~20nm。此外，提供該微波能量的時間也會隨著該金屬層30的厚度或面積而改變，當該金屬層30的厚度越厚或面積越大時，需要較多的能量才能達到熔融態，使提供該微波能量的時間也相對增長。其中，是使用一發射微波單元64對該腔室61提供微波能量，且該發射微波單元64的輸出功率較佳為700W~1500W。在本實施例中，所設定的輸出功率實質上為1100W，且使用時實質上是將該發射微波單元64的頻率設定為2450MHz。
值得說明的是，當要製出合金材質的金屬奈米粒子31時，也可以依合金類型，先在該基材2上形成多數層分別含有不同金屬材質的金屬層30，經微波電漿處理後，就能使該等金屬層30互相熔合，並形成合金材質的金屬奈米粒子31，該等金屬層30分別是由一選自下列群組中的材質所製成：金、銀，及金的合金。例如，要形成金銀合金材質的奈米粒子時，可在該基材2上分別形成一層銀材的金屬層30及一層金材的金屬層30，再藉由微波電漿使該二層金屬層30熔融，進而使二者相混合為金銀合金，再透過表面張力的物理效應，自發地形成該等類似球體形的金屬奈米粒子31。其中，該等金屬層30的總厚度較佳仍是控制在1nm~3nm，而每一層金屬層30的厚度範圍則可依所用濺鍍機配備的膜厚控制機規格，設定在0.1nm~2.9nm。藉由控制每一層金屬層30的材質種類與厚度，可形成具有不同合金比例的金屬奈米粒子31。
藉由前述製法能夠在該基材2上製出不同材質與不同粒徑的金屬奈米粒子31，在照射某個特定頻率的入射光時，金屬奈米粒子表面的外層電子會發生集體式的偶極振盪，因而產生某個特定頻率的消光度，藉由控制該等金屬奈米粒子的粒徑大小或改變其材質，造成光學特性的改變，也就是說，當以可見光照射不同平均粒徑的金屬奈米粒子31時，隨著平均粒徑的差異，其消光光譜之波峰所對應的波長也不同，當金屬奈米粒子31的平均粒徑為5nm~20nm時，所出現的消光光譜之波峰的波長會落在400nm~650nm的範圍內，但實際上還是依所用的金屬奈米粒子材質的不同而落在不同範圍，例如，當金屬層30的總厚度控制在3nm時，若是形成金奈米粒子，則其消光光譜之波峰所對應的波長主要落在510nm~540nm的範圍，若是形成金銀合金的奈米粒子，則其消光光譜之波峰所對應的波長主要落在410nm~490nm的範圍。
參閱圖1與圖2，步驟104是根據目標分析物50的型式，提供能與目標分析物50形成專一性結合的該等預定型式的接收器41，並使其分別修飾在該基材2表面以形成該感測單元4，進而製得生化感測晶片基板成品。其中，該等接收器41是形成於該等金屬奈米粒子31之間且鄰近該等金屬奈米粒子31。該目標分析物50可為一選自下列群組中的物質：生化分子及重金屬離子。在此，是先利用高週波(radio-frequency，簡稱為RF，又稱為射頻)大氣電漿對該基材2表面作親水處理，再將該基材2浸泡於含有預定接收器41的溶液中，使該等接收器41結合於該基材2表面。
<具體例一(不同厚度金屬層形成不同粒徑的金屬奈米粒子)>
(1)準備8片相同大小的玻璃基材，將該等基材分別放入丙酮、乙醇、去離子水中，並在超音波下各震盪5分鐘，以去除該等基材表面的一些粉塵污染物。再用氮氣將所有基材的表面吹乾，之後將該等基材分別浸泡在一食人魚溶液(piranha solution，為H2 SO4 與H2 O2 依3：1的比例混合，且溫度80℃的混合液)中30分鐘，以去除該等基材表面的一些有機殘留物，接著，用大量去離子水潤洗後，再以氮氣將該等基材完全吹乾。
將經前述程序處理乾淨的8片基材，分別放入一台濺鍍機(sputter coater)中，利用膜厚控制器控制濺鍍在該基材的金屬層的厚度至所需要的尺寸，在此是在這8片基材上分別鍍上1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm的金屬層，在此是選用金(Au)作為靶材。
(2)製造金屬奈米粒子：將該等結合有金屬層的基材分別放入一配備有一發射微波單元的腔室中，利用一抽氣單元的一真空抽氣馬達對該腔室抽氣，使該腔室內的壓力降低並維持在0.3torr，並透過一供氣單元(圖未示)將氬氣輸入該腔室內，再啟動一發射微波單元(圖未示)提供微波能量作用於該腔室，藉由微波能量使該氬氣形成微波電漿，高能量的微波電漿與該金屬層相接觸後，使該金屬層逐漸熔融進而形成多數個相間隔的奈米粒子。其中，依該金屬層的厚度不同，該微波能量的作用時間也需相對調整，因此，該金屬層的厚度分別為1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm及8nm時，所對應的該微波能量的作用時間分別為30秒、45秒、50秒、55秒、60秒、65秒、70秒及75秒。
(3)結果
前述8片複合元件依其金屬層的厚度由薄而厚，分別標記為試樣(s1 )、(s2 )、(s3 )、(s4 )、(s5 )、(s6 )、(s7 )、(s8 )，並利用掃描式電子顯微鏡針對所選定相同範圍內的金屬奈米粒子，分別量測其粒徑，並計算每個基材上的該等金屬奈米粒子的粒徑平均值，可得到如下表1所示的結果。
表1
由以上實驗結果顯示，藉由形成不同厚度的金膜，能控制所形成的該等金奈米粒子的粒徑，並使消光光譜之波峰所對應的波長改變。其中，金奈米粒子粒徑與金膜厚度間存在一線性關係：y=6.818x+0.154，y為金奈米粒子粒徑值，x則為金膜厚度值。此外，經實驗證實，當將該金屬材質改為銀或金銀合金時，也能獲得金屬奈米粒子粒徑與金屬層厚度呈線性相關的結果，因此，本發明能藉由形成不同厚度的金屬層控制金屬奈米粒子的粒徑。
<具體例二(利用生化感測晶片基板量測卵白素)>
(1)依<具體例一>的方法製備三種具有不同粒徑範圍的金奈米粒子的感測晶片基板A、B、C，其金屬奈米粒子的粒徑分佈範圍分別為5~20nm(其金屬層膜厚為2nm)、35~50nm(其金屬層膜厚為4nm)及60~75nm(其金屬層膜厚為6nm)。製造時是先在該基材上形成具有預定粒徑且相間隔的金屬奈米粒子，在該等金屬奈米粒子之間則為裸露的基材表面，利用RF大氣電漿對該基材表面作親水處理，再將該基材浸泡於含有1mM胺丙烷基三甲氧基矽烷(APTMS)的溶液中4小時，使APTMS與該基材表面產生水解反應而交聯在一起，並自組形成單層的APTMS分子膜。其中，所用的基材為玻璃基材。
(2)將分別修飾有APTMS及結合有金屬奈米粒子的基材浸泡於EDC/NHS(1-ethyl-3-(3-dimethylamionpropyl)carbodiimide)/N-hydrosuccinimide)混合的D-Biotin(購自Aldrich)。混合溶液，透過氨基(amide)鍵使生物素與APTMS相接合進而間接修飾於該基材表面，由APTMS與生物素所形成的組合體即為接收器，依所形成的金屬奈米粒子的粒徑範圍不同分別將製成的生化感測晶片基板定義為A、B、C基板，透過生物素與卵白素間能形成強力的專一性結合的特性，而可用於偵測卵白素。
(3)分別就該等金屬奈米粒子的粒徑分佈範圍為5~20nm、35~50nm及60~75nm的A、B、C基板量測其製造過程中下列四個階段(I)金奈米粒子31形成在該基材上時，(II)APTMS修飾於該基材表面時，(III)生物素結合於APTMS上時，及(IV)卵白素與生物素形成專一性結合時(所配製試樣之卵白素濃度為2μg/ml)，照射紫外光與可見光所形成之LSPR消光度的光譜圖並比較光譜強度的變化情形。
結果：如圖5、6、7所示，其中，縱軸是消光度(extinction)，橫軸的單位是量測光波的波長；圖5為A基板的量測情形，並分別以a1、a2、a3、a4曲線表示前述四個階段的光譜結果，圖6為B基板的量測情形，並分別以b1、b2、b3、b4曲線表示前述四個階段的光譜結果，圖7為C基板的量測情形，並分別以c1、c2、c3、c4曲線表示前述四個階段的光譜結果。由圖5的a1、a2、a3曲線的變化可看出當(I)只在該基材上形成金屬奈米粒子、(II)再於該基材上修飾APTMS，及(III)使生物素與APTMS相結合，其消光光譜的波峰強度逐漸增大且彼此間存有明顯差距，圖6的b1、b2、b3及圖7的c1、c2、c3也能觀察到類似的情形，據此可說明在基板A、B、C中，該等金屬奈米粒子會受到周遭環境改變的影響，並使所量測的消光光譜的波峰強度發生改變。
另外，再分別比較圖5的a4與a3、圖6的b4與b3及圖7的c4與c3，顯示圖5的a4相較於a3其消光光譜之波峰自533nm紅移到549nm，且其波峰強度增加了17%，分別以E1、E2表示a4、a3的波峰，17%是由(E1-E2)/E2計算而得，圖6與圖7的計算方式亦同，圖6的b4相較於b3其消光光譜之波峰強度增加了3%，圖7的c4相較於c3則其消光光譜之波峰強度則沒有明顯變化，且曲線c4幾乎與c3重疊，顯示當分別以生化感測晶片基板A、B、C量測目標分析物卵白素時，基板A可獲得最靈敏的量測結果，基板B次之，基板C則無法有效判別目標分析物是否存在，據此同樣可說明周遭環境的改變會造成該等金屬奈米粒子的消光光譜發生變化，且當該感測晶片基板的金屬奈米粒子的粒徑越小時，所感測到的變化幅度越明顯，而能表現越高的靈敏度，且當該等金屬奈米粒子的粒徑分布範圍在5~20nm時，該生物感測晶片基板的感測單元若與目標分析物結合，相較於未添加目標分析物的情形，其波峰強度的變化幅度達17%，據此可準確地判別所量測試樣中是否存在目標分析物，顯示配合適當粒徑範圍的金屬奈米粒子所製造的生化感測晶片基板，能提供有效且可靠的定性分析結果。
<具體例三(生化感測晶片基板對卵白素進行定量分析)>
分別配製含有不同濃度卵白素的試樣，並以<具體例二>中金屬奈米粒子粒徑範圍在5~20nm的生化感測晶片基板A分別對該等試樣進行偵測，並比較該基板A與不同濃度卵白素之試樣作用後所量測得的消光光譜結果。其中，所配製試樣的卵白素濃度分別為0ng/ml、10ng/ml、20ng/ml、30ng/ml、80ng/ml、120ng/ml、500ng/ml、1000ng/ml、5000ng/ml、10000ng/ml。
結果：如圖8所示，為基板A與不同濃度卵白素之試樣作用後所量測得的消光光譜的波峰區域的局部放大圖，顯示當以相同規格的生化感測晶片基板偵測含有不同濃度卵白素的試樣時，隨著卵白素濃度增加，所獲得的消光光譜的波峰訊號強度也逐漸增強，據此可說明即使是相同的目標分析物，當其濃度改變時，只要其濃度低於該基板可吸附的目標分析物的飽和濃度，由於該基板單位面積與目標分析物相接合的接收器的數量不同，對該等金屬奈米粒子所造成的影響強度也不同，導致所量測得波峰訊號的變化幅度亦不同，初步判定可利用此特性進行特定目標分析物的定量分析。
進一步地，如圖9所示，為將圖8進一步處理的結果，其中，縱座標為不同濃度卵白素試樣所量測得的消光光譜之波峰強度變化情形，主要是以該基板A與目標分析物濃度為0的試樣作用所量測得的波峰強度作為一基準值，分別將不同濃度之卵白素試樣所測得的消光光譜之波峰強度減去該基準值作為縱座標，橫座標為對卵白素濃度取對數值的結果，顯示不同濃度之卵白素的對數值與所量測得的該基板消光光譜之波峰的變化量呈線性關係，據此說明可利用該生化感測晶片基板所量測的消光光譜之波峰強度的變化情形來計算目標分析物的濃度值，故能應用於定量分析。此外，以圖9的情形為例，當將該線性關係曲線向下延伸到消光光譜之波峰強度變化為0時，所對應的卵白素濃度對數值為X1，且X1值約為-0.0088，代表該點的卵白素濃度為0.98ng/ml(=14.4pM)，據此可推測該值為該生化感測晶片基板能偵測到的最低卵白素濃度值(limit of detect，簡稱為LOD)，而該線性關係曲線上緣轉折處所對應的卵白素濃度對數值為X2，且X2約為3.7，該點所代表的卵白素濃度為5000ng/ml，並可據此推測該值為該生化感測晶片基板能偵測的最高卵白素濃度值，也是該基板的飽和偵測濃度，由此顯示該感測晶片基板有極廣的偵測範圍(0.98~5000ng/ml)，且即使該試樣中只存有極微量的卵白素(0.98ng/ml)仍能被偵測到，而有極佳的靈敏度。
歸納上述，本發明生化感測晶片基板及其製法，可獲致下述的功效及優點，故能達到本發明的目的：
一、藉由控制該奈米粒子單元3的金屬奈米粒子31的平均粒徑在5nm~20nm的範圍內，就能使該生化感測晶片基板在吸附該等目標分析物50前後，照射可見光所獲得的光譜其消光光譜之波峰強度產生明顯而容易判別的變化，而具有較高的訊號靈敏度，因此，能根據消光光譜之波峰強度是否變化而獲知待測樣品中是否含有該目標分析物50，使本發明的生化感測晶片基板能提供可靠而有效的定性偵測結果。
二、該生化感測晶片基板的基材2能夠透過適當的方法與各種不同的接收器41分子形成穩定結合，因此，只要改變該感測單元4的接收器41的種類，就能將該生化感測晶片基板應用於偵測可與該接收器41形成專一性結合的特定目標分析物50，使該生化感測晶片基板具有應用範圍廣泛的優點。
三、藉由結合在該基材2表面的接收器41種類就能決定所要篩選的目標分析物50種類，再透過該等金屬奈米粒子31的特性，當該感測單元4的該等接收器41與目標分析物50形成專一性接合時，由於該等金屬奈米粒子31的消光光譜之波峰強度會受周遭環境影響而發生變化並能反應在其光譜的量測結果上，因此，除了能利用消光光譜之波峰強度是否有變化執行樣品中是否含有目標分析物50的定性偵測外，還能透過具相同粒徑範圍的金屬奈米粒子31的生化感測晶片基板與不同濃度的目標分析物50作用後，所造成的可見光消光光譜之波峰強度變化幅度不同的特性，進一步進行定量分析，使該生化感測晶片基板具有完整而實用的感測功能。
四、本發明的製法可以相對較簡單的設備與方法在較短的時間間隔內就製出大量具有預定粒徑的金屬奈米粒子31，再於鄰近該等金屬奈米粒子31的基材2表面修飾預定種類的接收器41，就能製出具有感測功能的生化感測晶片，使本發明的製法相對具有容易操作且製造效率較佳的特性與優點。
五、經本發明製法所製出的金屬奈米粒子31可以穩定地結合在該基材2上，因此可以承受為了在該基材2表面修飾該等接收器41而進行的各種處理與修飾步驟，並能在生化感測溶液系統中維持穩定狀態，不易產生粒子表面變形或自該基材2脫落的情形，而能避免訊號上的干擾與誤差，進而獲得穩定的量測結果，因此，本發明的製法不但有製造效率佳的優點外，還能使所製得的生化感測晶片基板具有較堅固的結構體，所製得的產品也相對具有較佳的穩定性與可靠性。
六、以本發明製法所製出的生化感測晶片基板，由於該等金屬奈米粒子31透過微波電漿處理而緊密地結合在該基材2上，並形成不易受到破壞的結構，因此該生化感測晶片基板的產品用於量測後，只要利用Glycine-HCl再生緩衝溶液，於70~75℃下加熱30分鐘，就可以使生物素與卵白素進行脫附反應，使卵白素脫離該感測晶片基板，該基板可以重新再供偵測使用，達到可回收重複使用的目的，而兼具環保與減少製造成本的經濟價值。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
2．．．基材
30．．．金屬層
3．．．奈米粒子單元
31．．．金屬奈米粒子
4．．．感測單元
41．．．接收器
50．．．目標分析物
6．．．反應腔體
60．．．氣體
61．．．腔室
62．．．抽氣單元
63．．．供氣單元
64．．．發射微波單元
圖1是一示意圖，說明本發明生化感測晶片基板一較佳實施例與目標分析物相作用的情形；
圖2是一示意圖，說明本發明生化感測晶片基板的製法一較佳實施例；
圖3是一示意圖，說明應用於製出本發明的晶片基板上的一奈米粒子單元的裝置；
圖4是一示意圖，說明以本發明的製法使一複合元件的一金屬層熔融形成多數個相間隔的奈米粒子的情形；
圖5是一紫外光與可見光消光光譜圖，說明當金屬奈米粒子粒徑為5~20nm時，該晶片基板在不同階段的局部性表面電漿共振之消光光譜波峰的變化情形；
圖6是一紫外光與可見光消光光譜圖，說明當金屬奈米粒子粒徑為35~50nm時，該晶片基板在不同階段的局部性表面電漿共振之消光光譜波峰的變化情形；
圖7是一紫外光與可見光消光光譜圖，說明當金屬奈米粒子粒徑為60~750nm時，該晶片基板在不同階段的局部性表面電漿共振之消光光譜波峰的變化情形；
圖8是一紫外光與可見光消光光譜的波峰區域局部放大圖，說明以本發明的生化感測晶片基板量測含有不同濃度卵白素試樣時，其局部性表面電漿共振之消光光譜波峰的變化情形；及
圖9是根據圖8所繪製的一消光度變化與濃度的關係圖，說明卵白素濃度的對數值與所量測得的消光光譜之波峰強度變化的對應關係。
2．．．基材
3．．．奈米粒子單元
31．．．金屬奈米粒子
4．．．感測單元
41．．．接收器
50．．．目標分析物

Claims (26)

  1. 一種生化感測晶片基板，適於偵測一目標分析物，包含：一基材，是由可透光的材質所製成；一奈米粒子單元，包括多數個相間隔地形成於該基材一表面的金屬奈米粒子，其中，是在該基材上形成至少一層金屬層，再將其置於一腔室中，並對該腔室抽真空、提供一氣體，及持續對該膣室提供一微波能量，以使該金屬層熔融而形成該等結合在該基材表面的金屬奈米粒子；及一感測單元，包括多數個修飾在該基材上，並位於該等金屬奈米粒子之間且鄰近該等金屬奈米粒子的接收器，其中，是先以高週波大氣電漿對結合有該等金屬奈米粒子的該基材表面作親水處理，再將該基材浸泡於含有該等接收器的溶液中以使該等接收器修飾在該基材上。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述的生化感測晶片基板，其中，該奈米粒子單元的該等金屬奈米粒子間的間距是大於該目標分析物的外徑。
  3. 依據申請專利範圍第2項所述的生化感測晶片基板，其中，該奈米粒子單元的該等金屬奈米粒子的平均粒徑為5nm~20nm。
  4. 依據申請專利範圍第3項所述的生化感測晶片基板，其中，該奈米粒子單元的該等金屬奈米粒子的平均粒徑為 10nm~20nm。
  5. 依據申請專利範圍第3項所述的生化感測晶片基板，其中，該奈米粒子單元的該等金屬奈米粒子是由一選自下列群組中的材質所製成：金、銀，及金的合金。
  6. 依據申請專利範圍第5項所述的生化感測晶片基板，其中，該等金屬奈米粒子是由金所製成。
  7. 依據申請專利範圍第5項所述的生化感測晶片基板，其中，該基材為一選自下列群組中的材質所製成：玻璃、石英玻璃、雲母片、藍寶石及透明陶瓷。
  8. 依據申請專利範圍第5項所述的生化感測晶片基板，其中，該感測單元的接收器是與該目標分析物形成專一性結合，且該目標分析物為一選自下列群組中的物質：生化分子及重金屬離子。
  9. 依據申請專利範圍第8項所述的生化感測晶片基板，其中，該感測單元的該等接收器為胺丙烷基三甲氧基矽烷及生物素的組合體，及該目標分析物為卵白素。
  10. 依據申請專利範圍第8項所述的生化感測晶片基板，其中，該感測單元的該等接收器為修飾於該基材的矽烷及與該矽烷相結合的4-碳酸苯并-15-冠醚-5所形成的組合體，及該目標分析物為亞汞離子。
  11. 一種生化感測晶片基板的製法，包含下列步驟：(i)提供一複合元件，該複合元件具有一由可透光材質所製成的基材，及至少一層形成在該基材上且具有一預定厚度的金屬層，該金屬層分別是由一選自下列群組 中的材料所製成：金、銀及金的合金；(ii)將該複合元件置於一腔室中，並對該腔室抽真空，及提供一氣體；(iii)在一段預定的時間長度內，持續對該腔室提供一微波能量，使該氣體形成一微波電漿，並作用至該複合元件的金屬層，使該金屬層熔融並形成多數個相間隔的金屬奈米粒子，進而使該基材部分表面露出；及(iv)提供多數個預定型式的接收器，使其分別修飾在該基材表面，其中，是先以高週波大氣電漿對該基材表面作親水處理，再將該基材浸泡於含有該等接收器的溶液中，使該等接收器結合於該基材表面並形成於該等金屬奈米粒子之間且鄰近該等金屬奈米粒子。
  12. 依據申請專利範圍第11項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(iii)中，所形成的該等金屬奈米粒子的平均粒徑介於5nm~20nm。
  13. 依據申請專利範圍第12項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(iii)中，所形成的該等金屬奈米粒子的平均粒徑介於10nm~20nm。
  14. 依據申請專利範圍第12項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，該金屬層是由一選自下列群組中的材質所製成：金、銀，及金的合金。
  15. 依據申請專利範圍第14項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，該基材為一選自下列群組中的材質所製成：玻璃、石英玻璃、雲母片、藍寶石及透明 陶瓷。
  16. 依據申請專利範圍第14項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(iv)中，該等接收器適於與一目標分析物形成專一性結合，且該目標分析物為一選自下列群組中的物質：生化分子及重金屬離子。
  17. 依據申請專利範圍第11項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，該金屬層的厚度為1nm~3nm。
  18. 依據申請專利範圍第17項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(ii)中，是使該腔室中的壓力降低並維持在0.2torr~6.0torr的範圍。
  19. 依據申請專利範圍第17項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(ii)中，所提供的氣體為一選自下列群組中的氣體：氬氣、氮氣及氧氣。
  20. 依據申請專利範圍第11項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，在該基材上形成有多數層不同材質的金屬層。
  21. 依據申請專利範圍第20項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，該等金屬層分別是由一選自下列群組中的材質所製成：金、銀，及金的合金。
  22. 依據申請專利範圍第21項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，該等金屬層的總厚度為1nm~3nm。
  23. 依據申請專利範圍第22項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(i)中，每一層金屬層的厚度範圍為 0.1nm~2.9nm。
  24. 依據申請專利範圍第23項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(ii)中，是使該腔室中的壓力降低並維持在0.2torr~6.0torr的範圍。
  25. 依據申請專利範圍第12項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(iii)中，是使用一發射微波單元對該腔室提供該微波能量，且該發射微波單元的頻率實質上是設定為2450MHz。
  26. 依據申請專利範圍第12項所述的生化感測晶片基板的製法，其中，在步驟(iii)中，該等金屬奈米粒子的消光光譜之波峰的波長為400nm~650nm。
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