CN109206316A - 氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法 - Google Patents

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代建建
赵攀峰
马永祥
宋道淮
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates

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Abstract

本发明涉及一种氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，属于精制医药中间体技术领域。所述的制备方法，包括以下步骤：1.在氮气气氛保护下，在‑10‑0℃下于有机溶剂中溶解三光气后，滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间控制在1‑3h，滴加完毕后继续反应4‑6h；2.升温至10‑30℃下反应5‑10h；3.反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到反应产物氯甲酸苄酯。本发明所提供的制备方法，科学合理，简单易行，具有安全可靠、生产成本低的特点。

Description

氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，属于精制医药中间体技术领域。
背景技术
氯甲酸苄酯作为一种重要的氨基保护基在药物合成领域具有重要的应用，主要用于医药原料抗生素的氨基保护基、抗病毒药Carumonane、蛋白酶抑制剂中间体、氨苄青霉素Ampicillin中。目前，氯甲酸苄酯的合成路线主要有光气法、氯甲酸三氯甲酯法(双光气)、三光气法。其中，光气法主要是通过苯甲醇和光气在低温下(-10℃)反应生成，溶剂通常选用甲苯、二氯甲烷等有机溶剂，但该反应主要存在以下几个问题：1.反应涉及有毒气体光气，操作条件苛刻、工艺复杂；2.光气释放速率不稳定时，反应易产生副产物氯化苄和碳酸二苄酯；3.由于反应采用甲苯等有机溶剂体系，后期需要精馏纯化，成本较高。双光气工艺虽然可以实现对剧毒光气的替代，但由于原料成本高难以实现工业化。
发明内容
针对现有现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，科学合理，简单易行，具有安全可靠、生产成本低的特点。
本发明所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，包括以下步骤：
1)在氮气气氛保护下，在-10-0℃下于有机溶剂中溶解三光气后，滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间控制在1-3h，滴加完毕后继续反应4-6h；
2)升温至10-30℃下反应5-10h；
3)反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到反应产物氯甲酸苄酯。
所述的步骤1中，有机溶剂为氯甲酸苄酯，加入质量为苯甲醇质量的2-10倍。
优选的，所述的有机溶剂加入量质量为苯甲醇质量的3-5倍。
所述的三光气为碳酸三氯甲基酯。
所述的缚酸剂为三甲胺、三丙胺、2-甲基吡啶、吡啶、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
所述的苯甲醇：三光气：缚酸剂的投料摩尔比为1:0.35-1:0.01-1。
苯甲醇为制备氯甲酸苄酯的主要原料，制备过程中，会产生HCl气体，缚酸剂的作用是用来吸收反应产生的HCl。
优选的，所述的苯甲醇：三光气：缚酸剂的投料摩尔比为1:0.4-0.6:0.85-0.9。
所述的氯甲酸苄酯为氨基保护基使用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.所述的制备方法，采用反应产物氯甲酸苄酯为反应溶剂，避免了有机溶剂的使用，不需要后处理蒸出有机溶剂，工艺简单且反应收率高，无三废产生；
2.所述的制备方法，降低了安全风险，反应收率高、产品质量优、生产成本低；
3.本发明具有极高的生产价值，能够工业化大规模生产，科学合理，简单易行、安全可靠。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500mL的四口烧瓶内，在氮气气氛保护下，在85g氯甲酸苄酯中溶解10.5g三光气碳酸三氯甲基酯，冰浴至-10℃并开启搅拌，溶解后开始滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间为1h。其中，缚酸剂为吡啶，苯甲醇和缚酸剂的质量为10.8g和6.7g；滴加完毕后继续反应4h；升温至15℃，继续反应5h；反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到产品101.2g，含溶剂氯甲酸苄酯85g；纯度为97％(HPLC)，收率为95％。
实施例2
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500mL的四口烧瓶内，在氮气气氛保护下，在107g氯甲酸苄酯中溶解17.8g三光气碳酸三氯甲基酯，冰浴至-5℃并开启搅拌，溶解后开始滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间为2h。其中，缚酸剂为三乙胺，苯甲醇和缚酸剂的质量为10.8g和9.1g；滴加完毕后继续反应6h；升温至25℃，继续反应10h；反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到产品117.0g，含溶剂氯甲酸苄酯107g；纯度为96％(HPLC)，收率为94％。
实施例3
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500mL的四口烧瓶内，在氮气气氛保护下，在102g氯甲酸苄酯中溶解14.9g三光气碳酸三氯甲基酯，冰浴至-5℃并开启搅拌，溶解后开始滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间为2h。其中，缚酸剂为N,N-二甲基甲酰胺，苯甲醇和缚酸剂的质量为10.8g和6.5g；滴加完毕后继续反应6h；升温至15℃，继续反应6h；反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到产品118.0g，含溶剂氯甲酸苄酯102g；纯度为97％(HPLC)，收率为94％。
实施例4
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500mL的四口烧瓶内，在氮气气氛保护下，在85g氯甲酸苄酯中溶解11.9g三光气碳酸三氯甲基酯，冰浴至-10℃～-5℃并开启搅拌，溶解后开始滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间为1h。其中，缚酸剂为2-甲基吡啶和三甲胺，苯甲醇和缚酸剂的质量为10.8g和8.4g；滴加完毕后继续反应4h；升温至30℃，继续反应10h。反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到产品100.7g，含溶剂氯甲酸苄酯85g；纯度为95％(HPLC)，收率为92％。
本发明中采用目标产物做溶剂，是为了避免有机溶剂的使用，同时避免了三废的产生。常规工艺通常会使用甲苯、二氯甲烷等有机溶剂为溶剂，后续工序需要进行精馏等工序蒸除溶剂，工序繁琐，增加成本；此外，采用目标产物作为溶剂，产品的收率和纯度都有提高。

Claims (7)

1.一种氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)在氮气气氛保护下，在-10-0℃下于有机溶剂中溶解三光气后，滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间控制在1-3h，滴加完毕后继续反应4-6h；
2)升温至10-30℃下反应5-10h；
3)反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到反应产物氯甲酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：步骤1中，有机溶剂为氯甲酸苄酯，加入质量为苯甲醇质量的2-10倍。
3.根据权利要求2所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：有机溶剂加入量质量为苯甲醇质量的3-5倍。
4.根据权利要求1所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：三光气为碳酸三氯甲基酯。
5.根据权利要求1所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：缚酸剂为三甲胺、三丙胺、2-甲基吡啶、吡啶、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：苯甲醇：三光气：缚酸剂的投料摩尔比为1:0.35-1:0.01-1。
7.根据权利要求7所述的氨基保护基氯甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：苯甲醇：三光气：缚酸剂的投料摩尔比为1:0.4-0.6:0.85-0.9。
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