CN109071399A - 合成(2e,4e,6z,8e)-8-(3,4-二氢萘-1(2h)-亚基)-3,7-二甲基辛-2,4,6-三烯酸的方法 - Google Patents

合成(2e,4e,6z,8e)-8-(3,4-二氢萘-1(2h)-亚基)-3,7-二甲基辛-2,4,6-三烯酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于合成(2E,4E,6Z,8E)‑8‑(3,4‑二氢萘‑1(2H)‑亚基)‑3,7‑二甲基辛‑2,4,6‑三烯酸的新型方法。特别地，本发明涉及多步合成方案的几个单独步骤中的若干改进。

Description

合成(2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)-3,7-二甲 基辛-2,4,6-三烯酸的方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成(2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)-3,7-二甲基辛-2,4,6-三烯酸的新型方法。特别地，本发明涉及所述多步合成方案的几个单独步骤中的若干改进。
背景技术
(2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)-3,7-二甲基辛-2,4,6-三烯酸(＝MRZ-20321)是一种具有RXR激动活性的已知药物。
用于生产毫克量MRZ-20321的初始化学合成由穆西奥(Muccio)等人首次公布。(1998)(参见图2，路线A，步骤3a、3b、3c和图3，路线A)。将市售溴化物2转化为酸5是在一锅三步法中进行的，无需分离瞬时中间体2B和螺酯4。在步骤3a中，1-四氢萘酮与4-溴-3-甲基-2-丁烯酸乙酯(E-2和Z-2的1：1混合物)之间在二恶烷中的雷福尔马茨基反应(Reformatsky reaction)以86％得率直接得到呈单一异构体的结晶酸Z-5。用LAH在作为溶剂的THF中还原酸Z-5。通过快速色谱法纯化粗醇，以67％得率得到醇E-7和Z-7的1：1混合物。使用二十倍过量的MnO2在二氯甲烷中进一步氧化醇混合物，得到醛Z-8和E-8的粗制混合物和未反应的原料。通过快速色谱法分离各异构体，得到Z-8(得率28％)和E-8(得率25％)。纯醛Z-8与膦酰丁烯酸三乙酯(E-3和Z-3的1：1混合物)在作为溶剂的THF和HMPA中的Horner-Emmons缩合提供作为2E-9和2Z-9的2：1混合物的酯9加上79％粗得率的其它E/Z异构体(图4，步骤6)。通过HPLC分离酯异构体，未公开回收。然后将分离的纯酯2E-9在碱性条件下水解，得到MRZ-20321。
虽然对于小规模合成是令人满意的，但该方法不适用于合成多克量。雷福尔马茨基反应需要对异质混合物进行相当繁琐的处理。尽管酸Z-5被分离为结晶纯异构体，但它在随后的还原步骤中完全异构化为醇的混合物。将醇混合物E-7/Z-7氧化成醛混合物E-8/Z-8需要使用大量的20倍过量的MnO2和分子筛。例如，在100g规模上，产物的分离需要用约15升溶剂洗涤MnO2，并且在此过程中，大量的醛8会分解。在这种规模下，预计醛8的得率会相当低。通过色谱法纯化纯的所需醛Z-8将在更大规模下变得非常繁琐。偶合步骤6再次产生需要通过HPLC分离的2E-9和2Z-9的混合物，这不易扩展。此外，三分之一的起始醛Z-8由于异构化成不需要的二-Z酯而损失。
上述限制显然促使穆西奥(Muccio)及其同事开发出一种更适合以100g规模合成MRZ-20321的替代合成方法(阿蒂加达(Atigadda)等人,2003)。第一步还涉及1-四氢萘酮与市售4-溴-3-甲基-2-丁烯酸乙酯(E-2和Z-2的1：1混合物)之间在Zn和Cu(OAc)2存在下在THF中的雷福尔马茨基反应(图2中的步骤3a和3b，路线A)。然而，使用条件有利于形成中间体内酯4，其以69％得率分离(100g规模)。另一个主要变化是在-78℃下在作为溶剂的THF中通过DIBAH控制还原内酯4(步骤3d)，然后原位开环和消除，以75％合并得率提供作为Z-8和E-8的5：1混合物的醛8。醛Z-8使用快速二氧化硅通过色谱法容易地分离。使用膦酰丁烯酸三乙酯(E-3和Z-3的1：1混合物)在改进的Horner-Emmons条件下烯化Z-8以产生酯9(图4)。在这些条件下，使用过量的HMPA和THF作为溶剂得到2E-9和2Z-9的9：1混合物，通过从醚中选择性结晶得到所需的酯2E-9，得率为66％。最后在碱性条件下水解纯2E-9，得到酸MRZ-20321(得率78％)。
虽然100g规模合成是令人满意的，但该方法仍不适合用于在千克实验室，中试工厂或工业合成中合成千克量。由于发现该路线不可扩展(数据未显示)，因此必须合成五至七个连续批次以达到最终500g的量。发现最初的雷福尔马茨基反应(步骤3a)是非常关键的。开始反应变得非常困难并且重复性差。使用各种Zn活化方法(Zn-Cu偶合，用1,2-二溴乙烷活化)的试验反应不能导致可靠的反应开始。一旦开始Zn插入步骤，就以高度放热的方式进行，并且需要大量冷却以使其受到控制。这种“失控”反应具有不可控的危险潜力，并且显然不能用于较大的反应器中，因此需要替换。还发现，在某些情况下，由于未知原因而根本无法启动反应开始，并且损失完整的批料。锌大量使用，需要在后处理过程中从混合物中除去。重金属铜大量使用，需要在制造过程中仔细控制和限制元素杂质。将内酯4(步骤3d)直接还原为醛8需要低至-78℃的低温。虽然在技术上可以在千克实验室规模下进行，但由于冷却时间长和能耗高而对于工业过程来说并不理想。在低温下也必须淬灭反应混合物，以产生有利的Z-8与不需要的E-8的异构体比率。通常，得到的醛8的异构比是高度关键并可变的。在理想情况下，发现异构体比率为5：1，有利于所需的Z-8。然而，在许多其它情况下，在反应过程中完全异构化为1：1的混合物。所得的混合物需要通过快速色谱法分离，并且大量的中间体由于相当不稳定的醛的分解和额外的异构化而损失。在工业设置中，应尽可能避免这种色谱分离(特别是在早期合成步骤中)，因为这种分离难以扩展，耗时且昂贵。醛Z-8与膦酸酯3的Horner Emmons缩合需要HMPA作为溶剂，其中所述HMPA是一种已知的致癌物质。此外，所得酯9的E/Z比率变化很大并且难以控制。发现比率为2：1至9：1。尽管所需的异构体可以通过结晶来纯化，但是该反应可以被认为是关键的并且该方法不适合于工业过程。
此外，对于溴化步骤1，使用CCl4作为溶剂。该材料已被禁止用于工业用途，因为它是大气臭氧的严重杀手，因此对于工业过程，其需要被替换。
即使反应条件在步骤3a中小心保持恒定，反应也会因未知原因而定期完全失败。
总之，发现先前已知的MRZ-20321的合成路线适合于在高至100g的规模下生产材料。然而，该合成包含若干关键步骤，其关于产物得率和异构体比率存在不同结果。还原步骤需要低温条件；其它步骤使用废弃的有毒或有害溶剂和试剂。许多合成步骤导致中间体的E/Z混合物，这需要繁琐的纯化，例如，通过快速色谱法。即使反应条件在某些步骤中小心保持恒定，反应也会因未知原因而定期完全失败。因此，现有技术的工艺不适合用千克量的高质量材料支持晚期临床前和临床开发。其不适合市场API的后期制造。因此，对许多步骤的合成条件进行了主要的优化。因此，主要的优化目标是更换有毒有害试剂；提高每个步骤的产物选择率；仅通过结晶和蒸馏进行纯化，避免任何色谱纯化。
因此，尽管过去在MRZ-20321的合成方面取得了进展，但仍需要进一步改进整体合成方案，以便能够以安全、成本和资源有效和可靠的方式在千克规模上合成MRZ-20321。迄今为止，这些方面尚未得到令人满意的解决。
发明目的
本发明的一个目的是提供对(2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)-3,7-二甲基辛-2,4,6-三烯酸合成的改进，从而能够在千克规模上进行合成。所述问题的解决方案，即对迄今为止用于合成MRZ-20321的合成方案的修改的鉴定，既没有被现有技术教导也没有提出。
发明内容
本发明基于以下惊人的发现：迄今为止用于合成MRZ-20321的合成方案的一组修改导致简单、可靠、高效的合成和可扩展的方法，其允许以足以进行临床前和临床开发以及药物的商业生产的量生产MRZ-20321。
因此，本发明在第一方面中涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含以下步骤中的一或多个：
(a)通过在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1，合成呈异构体E-2/Z-2的混合物的2；
(b)锂化1；
(c)将四氢萘酮加入锂化后的1中以形成Z-5；
(d)从Z-5开始合成Z-7，其中所述方法包含合成甲酯Z-6的步骤；
(e)还原Z-6以获得Z-7；
(f)用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7；
(g)在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与3(呈异构体E-3/Z-3的混合物)反应；和/或
(h)从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321。
在第二方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含通过在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1来合成2(呈E/Z异构体的混合物)的步骤。
在第三方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含锂化1的步骤。
在第四方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含合成甲酯Z-6的步骤。
在第五方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含还原Z-6以获得Z-7的步骤。
在第六方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7的步骤。
在第七方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与3(呈异构体E-3/Z-3的混合物)反应的步骤。
在第八方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成2(E/Z异构体的混合物)的方法，其包含在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种组合物，其包含1、溴化试剂和选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成Z-5的方法，其包含锂化1的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种包含1和锂化试剂的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种包含锂化后的1和四氢萘酮的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种从Z-5开始合成Z-7的方法，其中所述方法包含合成甲酯Z-6的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种包含Z-5和甲基化试剂的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种包含Z-6和还原剂的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成Z-8的方法，其包含用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种包含Z-7和稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成2E-9的方法，其包含在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与E-3/Z-3反应的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种组合物，其包含Z-8、E-3/Z-3和二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂。
在另一方面中，本发明涉及一种用于纯化MRZ-20321的方法，其包含从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321的步骤。
附图说明
本文描述的附图仅用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本公开的范围。从具体实施方式和附图中将更全面地理解本发明的实施例。
图1显示了膦酸酯3的合成方案。
图2显示了酸Z-5和醛Z-8的合成方案；穆西奥(Muccio)等人,1998:4未分离并在步骤3c中直接水解；阿蒂加达(Atigadda)等人,2003:4在步骤3d中分离并还原，得到Z-8和E-8的1：5混合物，通过快速色谱法分离Z-8。
图3显示了醛Z-8的合成方案；步骤4：穆西奥(Muccio)等人,1998：E-7和Z-7的1：1混合物，未分离并直接用于步骤5，得到E-8和Z-8的1：1混合物；通过快速色谱法分离Z-8。
图4显示了针对MRZ-20321的最终步骤的合成方案；步骤6：穆西奥(Muccio)等人,1998：2E-9和2Z-9的2：1混合物，通过HPLC分离2E-9；阿蒂加达(Atigadda)等人,2003：2E-9和2Z-9的9：1混合物，通过结晶分离2E-9。
具体实施方式
通过参考本发明的以下具体实施方式和其中包括的实施例，可以更容易地理解本发明。
因此，本发明在第一方面中涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含以下步骤中的一或多个：
(a)通过在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1，合成E-2/Z-2；
(b)锂化1；
(c)将四氢萘酮加入锂化后的1中；
(d)从Z-5开始合成Z-7，其中所述方法包含合成甲酯Z-6的步骤；
(e)还原Z-6以获得Z-7；
(f)用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7；
(g)在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与E-3/Z-3反应；和/或
(h)从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321。
优化的合成方法部分遵循穆西奥(Muccio)等人先前提出的路线。用一单独的步骤3替代关键和不可靠的雷福尔马茨基顺序(步骤1、3a、3b、3c)通过巴豆酸二甲酯1的直接锂化实现了一个主要的改进(图2，路线B)。由此，显著缩短酸Z-5的合成，并且关键性降低了很多。在溴化步骤1a中，废弃的CCl4被毒性和有害性较小的三氟甲苯替代。主要的改进是通过甲酯Z-6以两步顺序替代还原步骤4(步骤4a和4b)。所述顺序证明是可高度重复的并且在没有产物的任何异构化的情况下进行，因此避免了大量纯化和材料损失。在氧化步骤5中，爆炸性IBX被sIBX(“稳定的”IBX)替代，sIBX可以大规模安全使用。发现了一种在后处理过程中去除稳定剂的方法，这是使用sIBX的先决条件。此外，优化了醛8与膦酸酯3的偶合。发现碱和温度的选择对产物选择率有很大影响。出人意料地发现，当LDA用作膦酸酯3去质子化的碱时，偶合产物2E-9以与反应混合物中2Z-9的9：1的选择率合成。从异丙醇或2-甲基四氢呋喃中结晶，得到所需的酯2E-9，异构体纯度为99％，得率为79％。最显著的是，结果与原料3的异构体比率无关。使用纯E-3或E-3和Z-3的1：1混合物均匀地形成纯异构体2E-9。
因此，所有先前关键的步骤现在都是高度可控的。异构产物比率更加有利，纯化完全基于结晶而无需色谱纯化。每个步骤的结果都是高度可预测并可重复的，因此不具关键性。最近通过合成2.4kg MRZ-20321示范批料证明了改进工艺的可行性。在10kg中试工厂规模下成功生产了膦酸酯3和醇Z-8。结果，与按照已知路线的成本相比，每克MRZ-20321的合成成本可显著降低。
表1：合成步骤的改进：
在第二方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含通过在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1来合成E-2/Z-2的步骤。
在一个特定实施例中，所述溴化用N-溴代琥珀酰亚胺进行。
在一个特定实施例中，所述溴化通过使用选自偶氮二异丁腈和过氧化二苯甲酰，特别是偶氮二异丁腈的自由基引发剂进行。
在第三方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含锂化1的步骤。
在现有技术中已经报道了类似性质的直接锂化(杜加(Dugger)等人,1980；巴列斯特尔(Ballester)等人,1989)。然而，尽管长期以来已知，但迄今为止尚未认识到该方法可以以惊人的高效率用于合成作为MRZ-20321前体的化合物Z-5。
在一个特定实施例中，所述锂化步骤通过使用选自二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂；双(三甲基甲硅烷基)氨基化(HMDS)锂、钠或钾盐，特别是双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；和四甲基哌啶锂的锂化试剂进行。
在一个特定实施例中，所述方法还包含将四氢萘酮加入锂化后的1的步骤。
在第四方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含合成甲酯Z-6的步骤。
在一个特定实施例中，所述步骤包含使Z-5与甲基化试剂反应。
在一个特定实施例中，所述甲基化试剂包含甲基碘和碱，特别是选自碳酸钾；碳酸钠；叔胺，特别是选自N,N-二异丙基乙胺和三乙胺；和DBU的碱。
在第五方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含还原Z-6以获得Z-7的步骤。
在一个特定实施例中，所述还原Z-6的步骤使用还原试剂进行，所述还原试剂选自氢化烷基铝，特别是选自氢化铝锂和DIBAH(二异丁基氢化铝)，特别是氢化铝锂；烷氧基铝金属氢化物，特别是选自Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)-氢化铝钠)和三叔丁氧基氢化铝；烷基硼氢化物，特别是选自9-BBN、NaBH4；LiBH4；硼烷二甲硫醚复合物；和硼烷THF复合物；和烷氧基硼氢化物，特别是三乙酰氧基硼氢化钠。
在一个特定实施例中，所述方法还包含在还原反应后在后处理工序中使用酒石酸钾钠的步骤。
在一个特定实施例中，所述方法还包含重结晶粗产物Z-7的步骤。
在第六方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7的步骤。
在一个特定实施例中，所述方法还包含除去间苯二甲酸、亚碘酰基苯甲酸和未反应的SIBX。
在一个特定实施例中，所述方法还包含除去苯甲酸。
在一个特定实施例中，所述方法还包含重结晶在氧化Z-7的所述步骤中获得的粗产物的步骤。
在第七方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与E-3/Z-3反应的步骤。
在一个特定实施例中，使Z-8与E-3/Z-3反应的所述步骤在-50℃至-30℃的温度下进行。
在第八方面中，本发明涉及一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成E-2/Z-2的方法，其包含在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1的步骤。
在一个特定实施例中，所述溴化用N-溴代琥珀酰亚胺进行。
在一个特定实施例中，所述溴化通过使用选自偶氮二异丁腈和过氧化二苯甲酰，特别是偶氮二异丁腈的自由基引发剂进行。
在另一方面中，本发明涉及一种组合物，其包含1、溴化试剂和选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂。
在一个特定实施例中，所述溴化试剂包含N-溴代琥珀酰亚胺。
在一个特定实施例中，所述溴化试剂还包含选自偶氮二异丁腈和过氧化二苯甲酰，特别是偶氮二异丁腈的自由基引发剂。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成Z-5的方法，其包含锂化1的步骤。
在一个特定实施例中，所述锂化步骤通过使用锂化试剂进行，特别是选自二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂；双(三甲基甲硅烷基)氨基化(HMDS)锂、钠或钾盐，特别是双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；和四甲基哌啶锂的锂化试剂。
在一个特定实施例中，所述方法还包含将四氢萘酮加入锂化后的1中的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种包含1和锂化试剂的组合物。
在一个特定实施例中，所述锂化试剂是选自二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂；双(三甲基甲硅烷基)氨基化(HMDS)锂、钠或钾盐，特别是双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；和四甲基哌啶锂的锂化试剂。
在另一方面中，本发明涉及一种包含锂化后的1和四氢萘酮的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种从Z-5开始合成Z-7的方法，其中所述方法包含合成甲酯Z-6的步骤。
在一个特定实施例中，所述步骤包含使Z-5与甲基化试剂反应。
在一个特定实施例中，所述甲基化试剂包含甲基碘和碱，特别是选自碳酸钾；碳酸钠；叔胺，特别是选自N,N-二异丙基乙胺和三乙胺；和DBU的碱。
在一个特定实施例中，所述方法还包含还原Z-6以获得Z-7的步骤。
在一个特定实施例中，还原Z-6的所述步骤使用还原试剂进行，所述还原试剂选自氢化烷基铝，特别是选自氢化铝锂和DIBAH(二异丁基氢化铝)，特别是氢化铝锂；烷氧基铝金属氢化物，特别是选自Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)-氢化铝钠)和三叔丁氧基氢化铝；烷基硼氢化物，特别是选自9-BBN、NaBH4；LiBH4；硼烷二甲硫醚复合物；和硼烷THF复合物；和烷氧基硼氢化物，特别是三乙酰氧基硼氢化钠。
在一个特定实施例中，所述方法还包含在还原反应后在后处理工序中使用酒石酸钾钠的步骤。
在一个特定实施例中，所述方法还包含重结晶粗产物Z-7的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种包含Z-5和甲基化试剂的组合物。
在一个特定实施例中，所述烷基化试剂包含碘甲烷和碱，特别是选自碳酸钾；碳酸钠；叔胺，特别是选自N,N-二异丙基乙胺和三乙胺；和DBU的碱。
在另一方面中，本发明涉及一种包含Z-6和还原试剂的组合物。
在一个特定实施例中，所述还原试剂包含选自氢化烷基铝，特别是选自氢化铝锂和DIBAH(二异丁基氢化铝)，特别是氢化铝锂；烷氧基铝金属氢化物，特别是选自Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)-氢化铝钠)和三叔丁氧基氢化铝；烷基硼氢化物，特别是选自9-BBN、NaBH4；LiBH4；硼烷二甲硫醚复合物；和硼烷THF复合物；和烷氧基硼氢化物，特别是三乙酰氧基硼氢化钠的还原试剂。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成Z-8的方法，其包含用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7的步骤。
在一个特定实施例中，所述方法还包含除去间苯二甲酸、亚碘酰基苯甲酸和未反应的SIBX。
在另一实施例中，所述方法还包含除去苯甲酸。
在一个特定实施例中，所述方法还包含重结晶在氧化Z-7的所述步骤中获得的粗产物的步骤。
在另一方面中，本发明涉及一种包含Z-7和稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)的组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于合成2E-9的方法，其包含在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与E-3/Z-3反应的步骤。
在一个特定实施例中，使Z-8与E-3/Z-3反应的所述步骤在-50℃至-30℃的温度下进行。
在另一方面中，本发明涉及一种组合物，其包含Z-8、E-3/Z-3和二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂。
在另一方面中，本发明涉及一种用于纯化MRZ-20321的方法，其包含从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321的步骤。
参考文献：
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实例
实例1：E-2/Z-2的合成(路线A，步骤1)：
将9.6kg三氟甲苯(BTF)、2.0kg(1.0当量，15.6mol)3,3-二甲基丙烯酸乙酯和11.6g(0.045当量，0.7mol)偶氮二异丁腈(AIBN，作为一种自由基引发剂)注入35升Hastelloy高压釜中。将溶液加热至75℃，并在80-100℃下将2.22kg(0.8当量，12.5mol)N-溴代琥珀酰亚胺分七批加入该溶液中。将反应混合物在85-95℃下再搅拌2小时。将反应混合物冷却至15-20℃。滤出固体琥珀酰亚胺并用3kg三氟甲苯洗涤。将合并的滤液在最高60℃下减压蒸发至干。在0.4-0.8mbar下通过真空蒸馏纯化粗产物。E-2/Z-2的产量为0.899kg(28％)，纯度：91.5％(异构体的4：5混合物)。
实例2：E-3/Z-3的合成(路线A，步骤2)：
将317g(1.05当量，1.91mol)亚磷酸三乙酯注入带有搅拌器、油浴、温度计的2升三颈圆底烧瓶中并加热至95-100℃。在100-120℃下，在1小时内，将378g(1.0当量，1.825mol)E-2/Z-2(4-溴-3-甲基巴豆酸乙酯)加入亚磷酸三乙酯中。蒸馏出产生的乙基溴。将反应混合物在100-120℃下搅拌2小时，并在0.3-0.8mbar(140-160℃油浴温度)下真空蒸馏。在100-120℃的温度下收集产物。E-3/Z-3的产量为383g(79％)，纯度：94.4％(42.1％顺式异构体和52.3％反式异构体)。
实例3：Z-5的合成(路线B，步骤3)
在-5℃至0℃和氮气氛下，将7.68kg(1.2当量，20mol)二异丙基氨基化锂(28％庚烷/THF/乙苯溶液)注入35升Hastelloy高压釜中。然后分批加入2.29kg(1.0当量，17.9mol)3,3-二甲基丙烯酸乙酯(1)在3.1kg THF中的溶液，并将温度保持在-2至5℃之间。然后分批加入2.60kg(1.0当量，17.8mol)α-四氢萘酮在3.1kg THF中的溶液，并将温度保持在-2-5℃之间。将反应混合物在-2-5℃下搅拌30分钟，使其温热至20-25℃，继续搅拌2小时。将反应混合物在10-20℃下用30kg水淬灭，分离各层。用2×7.4kg水洗涤有机相。将合并的水相用3×5.6kg MTBE洗涤，并在16kg二氯甲烷存在下用7kg 50％稀盐酸酸化至pH＝1-2。将所得混合物搅拌15-20分钟，分离各层。用5kg二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠(0.3kg)干燥并蒸发至体积为2-3升。加入3.5kg甲苯并在40℃下减压蒸馏出二氯甲烷残余物。将得到的结晶浆液(2-3升)冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤并用0.7kg冷甲苯洗涤。将湿的中间体在30-40℃下减压干燥。Z-5的产量为1.36kg(33％)，纯度：99.8面积％。
实例4：Z-6的合成(路线B，步骤4a)
在室温下，将1.69kg(1.0当量，7.4mol)Z-5、2.55kg(2.5当量，18.5mol)碳酸钾、1.57kg(1.2当量，11mol)甲基碘和4kg丙酮注入35升Hastelloy高压釜中。将反应混合物回流2小时，然后冷却至20-25℃，过滤固体，用3升丙酮洗涤。在减压下将有机溶液蒸发至干。加入2×0.4kg MTBE，在减压下于40℃蒸馏出丙酮残余物。从一些固体K1沉淀物中倾析后，粗产物Z-6的产量为1.6kg(得率89％)，呈黄色油状物，HPLC纯度为99.9％。
实例5：Z-7的合成(路线B，步骤4b)
在氮气氛下，将0.750kg(1.0当量，3.1mol)Z-6和5.7kg MTBE注入35升Hastelloy高压釜中，并将混合物冷却至-40到-25℃之间。在-40-(-23)℃下，在1.5小时内加入0.86kg(1.1当量，3.4mol)LAH溶液(氢化铝锂，15％THF/甲苯溶液)。将所得反应混合物在-40至-25℃下搅拌1小时。在-40至-20℃下用0.29kg甲醇和在-25至5℃下用3.4kg水淬灭反应混合物。加入稀HCl溶液(2：1)并在0-5℃下将pH调节至5-6。分离各层，用2×1kgMTBE萃取水/沉淀相。将合并的有机相用硫酸钠(0.2kg)干燥，并在最高40℃下在减压下蒸发至1-2升。在35-40℃下，向残余物中加入3.0kg正己烷，然后冷却至0-5℃并搅拌1-2小时。过滤形成的沉淀，用0.7kg正己烷和0.15kg MTBE的冷混合物洗涤。将湿的中间体在减压下在20-30℃下干燥。Z-7的产量为0.53kg(80％)，纯度为97.8％。
实例6：Z-8的合成(路线B，步骤5)
将3.37kg SIBX(1.7当量，活性成分IBX 4.8mol)和7.3kg丙酮注入35升Hastelloy高压釜中。将悬浮液加热至45-50℃。将0.623kg(1.0当量，2.9mol)Z-7溶解在2.4kg丙酮中并加入悬浮液中。将反应混合物加热至回流并搅拌1小时。将反应混合物冷却至10-15℃，过滤固体(间苯二甲酸、苯甲酸、IBA和未反应的IBX的混合物)并用2×1.8kg丙酮洗涤。将合并的有机相在减压下蒸发至干(水浴最高35℃)。然后加入2×0.6kg二异丙醚，在减压下于最高35℃蒸馏出残留的丙酮。将得到的固体(Z-8和苯甲酸的混合物)在20-25℃下悬浮在4.6kg二异丙醚中，用5.28kg碳酸钠溶液(5％w/w)洗涤四次。有机相用硫酸钠干燥并在减压下于最高35℃蒸发至1.6-1.8kg。将溶液冷却至-5至0℃。2小时后，过滤固体沉淀物并用冷的0.5kg二异丙醚洗涤，并在减压下在20至25℃下干燥。Z-8的产量为0.452kg(73％)；纯度为99.9面积％。
实例7：2E-9的合成(步骤6)
将0.43kg(1.2当量，1.63mol)E-3/Z-3、1.6kg THF注入35升Hastelloy高压釜中，并将溶液冷却至-40到-35℃之间。在-40至-30℃下，向该溶液中加入0.64kg(1.2当量，1.66mol)LDA溶液(28％庚烷/THF/乙苯溶液)。将反应混合物在-40至-30℃下搅拌1小时。在-40至-30℃下，将0.287kg(1.0当量，1.35mol)Z-8和1.1kg THF的混合物加入反应混合物中。将反应在-40至-30℃下搅拌并用HPLC监测。在-40至-20℃下，用3.5kg水淬灭反应混合物，分离各层。用2.2kg MTBE和2×0.9kg MTBE萃取水相。将合并的有机相用0.5kg盐水洗涤，用硫酸钠(0.2kg)干燥，并在减压下在最高30℃下浓缩至0.57-0.65kg。将蒸发残余物溶于1.45kg 2-丙醇中。将溶液冷却至-20到-10℃之间，搅拌1-2小时，得到结晶悬浮液。过滤固体，用0.5kg冷异丙醇洗涤，并在真空下在最高30℃下干燥。2E-9得率为65％，纯度：99.1％。
实例8：粗产物MRZ-20321的合成(步骤7)
将0.523kg(1.0当量，0.88mol)2E-9和8.3kg甲醇注入35升Hastelloy高压釜中。将0.523kg氢氧化钾溶于8.7kg去离子水中并加入悬浮液中。将反应混合物加热至回流并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0-5℃并用稀释的(1：1)HCl酸化至pH 2-3。过滤所得悬浮液，用4×2.5kg水洗涤，然后用2×0.7kg庚烷洗涤，最后用3×0.5kg冷2-丙醇洗涤。将粗产物在真空下在最高30℃下干燥。粗产物MRZ-20321的产量：0.523kg(91％)，纯度：98.3面积％。
实例9：纯化(步骤8)
在35升Hastelloy高压釜中，在58-62℃下，将0.655kg粗产物MRZ-20321溶解在26kg 2-丙醇中。将10g硅藻土加入溶液中，并在58-62℃下搅拌15-30分钟。过滤悬浮液并在减压下在最高40℃下浓缩至6-8升。将混合物冷却至0-5℃并搅拌2小时。过滤所得悬浮液并用0.8kg冷的2-丙醇洗涤。将湿产物在真空下在最高30℃下干燥。MRZ-20321的产量：0.569kg(87％)；纯度：99.9面积％。
实例10：粗产物MRZ-20321的替代合成(步骤7)
向100升玻璃衬里的高压釜中注入：3.2kg(1.0当量，10mol)2E-9和24kg甲醇。将3.0kg氢氧化钾溶于30kg去离子水中并加入悬浮液中。将反应混合物加热至回流并搅拌3小时。将反应混合物冷却至30-35℃并在减压下在最高50℃下蒸馏出甲醇。将含水混合物用30kg 2-甲基-四氢呋喃稀释，并在15-20℃下，用稀释的(1：1)HCl酸化至pH2-2.5。用2×20kg去矿质水洗涤有机层。将有机层预过滤并在减压下在最高50℃下浓缩至7-9升的体积。然后加入14kg正庚烷，并在减压下在最高50℃下将混合物浓缩至7-9升的体积。将所得悬浮液用10kg正庚烷稀释，加热至55-60℃并搅拌30分钟。然后将其冷却至0-5℃。1小时后，过滤固体沉淀物并用6kg正庚烷洗涤。
实例11：替代性纯化(步骤8)
在20-25℃下，将湿产物(2.6kg)溶于23.4kg 2-甲基-四氢呋喃中。将混合物预过滤并在减压下在最高50℃下浓缩至7-9升的体积。然后加入14kg正庚烷，并在减压下在最高50℃下浓缩至7-9升的体积。用10.4kg正庚烷稀释剩余的悬浮液，加热至55-60℃并搅拌30分钟。然后将其冷却至0-5℃。1小时后，过滤固体沉淀物并用5kg正庚烷洗涤。将湿产物在减压下在35℃下干燥。产量为2.47kg(93％)；HPLC纯度为99.8面积％。

Claims (14)

1.一种用于合成MRZ-20321的方法，其包含以下步骤中的一或多个：
(a)通过在选自三氟甲苯和1,3-双(三氟甲基)苯，特别是三氟甲苯的溶剂中溴化1，合成E-2/Z-2；
(b)锂化1；
(c)将四氢萘酮加入锂化后的1中；
(d)从Z-5起始合成Z-7，其中所述方法包含合成甲酯Z-6的步骤；
(e)还原Z-6以获得Z-7；
(f)用稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)氧化Z-7；
(g)在二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂存在下，使Z-8与E-3/Z-3反应；和/或
(h)从异丙醇或正庚烷或正庚烷和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶MRZ-20321。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在作为溶剂的三氟甲苯中进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(a)中的所述溴化用N-溴代琥珀酰亚胺进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溴化通过使用选自偶氮二异丁腈和过氧化二苯甲酰，特别是偶氮二异丁腈的自由基引发剂进行。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中步骤(b)中的所述锂化通过使用选自二烷基氨基化锂，特别是二异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂；双(三甲基甲硅烷基)氨基化(HMDS)锂、钠或钾盐，特别是双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；和四甲基哌啶锂的锂化试剂进行。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤(d)包含使Z-5与甲基化试剂反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述甲基化试剂包含碘甲烷和碱，特别是选自碳酸钾；碳酸钠；叔胺，特别是选自N,N-二异丙基乙胺和三乙胺；和DBU的碱。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤(e)使用选自以下的还原剂进行：氢化烷基铝，特别是选自氢化铝锂和DIBAH(二异丁基氢化铝)，特别是氢化铝锂；烷氧基铝金属氢化物，特别是选自Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)-氢化铝钠)和三叔丁氧基氢化铝锂；烷基硼氢化物，特别是选自9-BBN、NaBH4；LiBH4；硼烷二甲硫醚复合物；和硼烷THF复合物；和烷氧基硼氢化物，特别是三乙酰氧基硼氢化钠。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法进一步包含在还原反应后在后处理工序中使用酒石酸钾钠的步骤。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述方法进一步包含重结晶粗产物Z-7的步骤。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤(f)进一步包含除去间苯二甲酸、亚碘酰基苯甲酸和未反应的SIBX。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述步骤(f)进一步包含除去苯甲酸。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述步骤(f)进一步包含重结晶在所述氧化Z-7的步骤中获得的所述粗产物的步骤。
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中使Z-8与E-3/Z-3反应的所述步骤(g)在-50℃与-30℃之间的温度下进行。
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