KR20180135447A - (2e,4e,6z,8e)-8-(3,4-디하이드로나프탈렌-1(2h)-일리덴)-3,7-디메틸옥타-2,4,6-트리엔산의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-3,7-디메틸옥타-2,4,6-트리엔산의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다단계 합성 반응식의 수개의 개별 단계들에 있어서 여러 개선점에 관한 것이다.

Description

(2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-3,7-디메틸옥타-2,4,6-트리엔산의 합성 방법
본 발명은 (2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-3,7-디메틸옥타-2,4,6-트리엔산의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다단계 합성 반응식의 수개의 개별 단계들에 있어서 여러 개선점에 관한 것이다.
(2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-3,7-디메틸옥타-2,4,6-트리엔산 (= MRZ-20321)은 RXR 작용제 활성을 갖는 공지된 약물 물질이다.
밀리그램 양의 MRZ-20321을 생산하기 위한 초기의 화학 합성은 무치오(Muccio) 등 (1998)에 의해 처음으로 공개되었다 (도 2, 경로 A, 단계 3a, 3b, 3c 및 도 3, 경로 A 참조). 시판중인 브로마이드 2의 산 5로의 변형은 일시적인 중간체 2B 및 스피로 에스테르 4에 대한 분리 없이 원포트(one-pot) 3단계 절차로 수행되었다. 단계 3a에서, 디옥산 중에서 1-테트라론과 에틸 4-브로모-3-메틸-2-부테노에이트 (E-2 및 Z-2의 1:1 혼합물) 간의 레포르맛츠키(Reformatsky) 반응은 직접적으로 결정성 산 Z-5를 단일 이성체로서 86%의 수율로 제공하였다. 산 Z-5는 용매로서 THF 중에서 LAH를 사용하여 환원되었다. 미정제 알콜을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 알콜 E-7과 Z-7의 1:1 혼합물을 67%의 수율로 유도하였다. 상기 알콜 혼합물을 디클로로메탄 중에서 20배 초과의 Mn02를 사용하여 추가로 산화시켜 알데하이드 Z-8과 E-8 및 미반응된 출발 물질의 미정제 혼합물을 유도하였다. 각각의 이성체들을 섬광 크로마토그래피로 분리하여 Z-8 (28% 수율) 및 E-8 (25% 수율)을 수득하였다. 용매로서 THF 및 HMPA 중에서 순수한 알데하이드 Z-8과 트리에틸 포스포노세네시오에이트 (E-3과 Z-3의 1:1 혼합물) 간의 호너-에몬스 축합반응(Horner-Emmons condensation)은 2E-9와 2Z-9의 2:1 혼합물로서 에스테르 9 및 추가의 E/Z 이성체들을 79%의 미정제 수율로 제공하였다 (도 4, 단계 6). 에스테르 이성체들은 알려지지 않은 회수율로 HPLC에 의해 분리되었다. 이후, 상기 분리된 순수한 에스테르 2E-9를 염기성 조건 하에 가수분해하여 MRZ-20321을 수득하였다.
상기 방법은 소규모의 합성에는 적절하지만, 다량의 그램의 합성에는 부합하지 않는다. 상기 레포르맛츠키 반응은 이종성 혼합물에 대한 다소 길고 지루한 처리과정을 필요로 한다. 산 Z-5가 결정성의 순수한 이성체로서 분리되지만, 이는 후속 환원 단계에서 알콜의 혼합물로 완전히 이성체화하게 된다. 상기 알콜 혼합물 E-7 / Z-7의 알데하이드 혼합물 E-8 / Z-8로의 산화는 20배 초과의 다량의 Mn02　및 분자체의 사용을 필요로 하였다. 예를 들어, 100 g의 규모에 있어서, 생성물의 분리는 약 15ℓ의 용매를 사용한 MnO2의 세정을 필요로 할 것인데, 이 과정 중에서 상당량의 알데하이드 8이 분해될 것이다. 상기 규모에서, 알데하이드 8의 수율은 상당히 낮을 것으로 예측된다. 크로마토그래피에 의한 목적하는 순수 알데하이드 Z-8의 정제는 더 큰 규모에서는 매우 길고 지루해질 수 있다. 커플링 단계 6은 다시 2E-9와 2Z-9의 혼합물을 생성하는데, 이는 HPLC에 의한 분리를 필요로 하고, 규모 변화가 쉽지 않다. 게다가, 바람직하지 않은 디-Z 에스테르로의 이성체화로 인해 출발 알데하이드 Z-8의 3분의 1이 손실된다.
상기 기술한 제약들은 분명 무치오와 그의 동료들로 하여금 100 g의 규모 상에서의 MRZ-20321의 합성에 보다 부합하는 대안적인 합성 방법을 개발하도록 촉발시켰을 것이다 (아티가다 등, 2003). 제1 단계도 THF 중에서 Zn과 Cu(OAc)2의 존재 하에 1-테트라론과 시판중인 에틸 4-브로모-3-메틸-2-부테노에이트 (E-2와 Z-2의 1:1 혼합물) 간의 레포르맛츠키 반응을 수반한다 (도 2의 단계 3a 및 3b, 경로 A). 그러나, 해당 조건들은 69% 수율로 분리시켰던 중간체 락톤 4의 형성에 알맞도록 사용하였다 (100 g 스케일). 또 다른 주요 변화는 -78℃에서 용매로서 THF 중에서 DIBAH에 의한 락톤 4의 제어된 환원 (단계 3d)이었는데, 이는 제자리 고리 열림과 제거 후에 Z-8과 E-8의 5:1 혼합물로서 알데하이드 8을 75%의 혼합 수율로 제공하였다. 알데하이드 Z-8은 섬광 실리카를 이용하는 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리되었다. 트리에틸 포스포노세네시오에이트 (E-3과 Z-3의 1:1 혼합물)을 사용해 변형된 호너-에몬스 조건 하에 Z-8을 올레핀화시켜 에스테르 9를 생성하였다 (도 4). 상기 조건 하에, 용매로서 과량의 HMPA 및 THF의 사용은 2E-9와 2Z-9의 9:1 혼합물을 유도하였고, 목적하는 에스테르 2E-9는 에테르로부터 선택적 결정화에 의하여 66%의 수율로 수득하였다. 순수한 2E-9를 염기성 조건 하에 최종적으로 가수분해하여 산 MRZ-20321을 수득하였다 (수율 78%).
상기 방법은 100 g 규모의 합성에는 부합하지만, 시험생산 연구시설(kilolab), 시험 공장(pilot plant)에서의 킬로그램 양의 합성 또는 산업적 규모의 합성을 위해서는 아직은 적절치 않다. 해당 경로가 규모 가변적이지 않은 것으로 밝혀졌기 때문에 (데이터는 나타내지 않음), 최종적으로 500 g의 양에 도달하기 위해서는 5번 내지 7번의 연속적인 회분이 합성되어야 했다. 초기의 레포르맛츠키 반응 (단계 3a)이 매우 결정적인 것으로 밝혀졌다. 반응을 개시하는 것이 매우 어렵고 재현가능성이 저조한 것으로 판명되었다. Zn 활성화 (Zn-Cu 커플링, 1,2-디브로모에탄을 이용한 활성화)를 위한 다양한 방법들을 사용하는 시험 반응들은 신뢰할 만한 반응 개시를 유도하지 않았다. Zn 삽입 단계가 일단 개시되었다면, 고발열성 방식으로 진행되어 이를 제어하기 위해 광범위한 냉각 작업이 필요하였다. 이러한 "일방적인(runaway)" 반응은 제어할 수 없는 위험 가능성을 내포하고 있어 확실히 더 큰 반응기에서는 사용될 수 없기 때문에 대체될 필요가 있다. 또한, 어떤 경우에는, 아직 알려지지 않은 이유로 반응 개시가 전혀 이루어질 수 없었고 완료된 회분들도 손실되었음이 밝혀졌다. 아연은 초과량으로 사용되어 후처리 동안에 혼합물로부터 제거될 필요가 있다. 중금속 구리는 다량으로 사용되어 제조 공정 중에서 원소 불순물에 대한 주의깊은 제어와 규제를 필요로 할 것이다. 락톤 4 (단계 3d)의 알데하이드 8로의 직접적 환원은 -78℃와 같은 극저온성 온도를 필요로 한다. 이는 시험생산 연구시설 규모에서 기술적으로는 가능한 일이지만, 긴 냉각 시간과 높은 에너지 소비로 인해 산업적 공정에는 이상적이지 않다. 원치않는 E-8에 대해 유리한 이성체 비율의 Z-8을 생성하기 위하여 극저온성 온도에서도 반응 혼합물을 급랭시켜야 한다. 일반적으로, 알데하이드 8의 결과적인 이성체 비율은 매우 중요하고 가변적이다. 이상적인 경우에서는, 이성체 비율은 목적하는 Z-8에 유리한 5:1인 것으로 나타났다. 그러나, 다른 여러 경우에서는, 1:1 혼합물로의 완전한 이성체화가 반응 도중에 일어났다. 결과적으로 생성된 혼합물은 섬광 크로마토그래피에 의해 분리될 필요가 있고, 상당량의 중간체는 다소 불안정한 알데하이드의 분해 및 추가의 이성체화로 인해 손실된다. 산업적 설비에 있어서, 이러한 크로마토그래피 분리는 규모를 변화시키기 어렵고, 시간 소모가 크며 비용이 많이 들기 때문에 (특히 초기의 합성 단계에서) 가능한한 피해야 한다. 알데하이드 Z-8 및 포스포네이트 3의 호너 에몬스 축합반응은 용매로서 공지된 발암물질인 HMPA를 필요로 한다. 게다가, 생성된 에스테르 9의 E/Z 비율은 매우 다양하여 제어하기 어렵다. 비율은 2:1 내지 9:1로 다양한 것으로 밝혀졌다. 원하는 이성체가 결정화에 의해 정제될 수 있다고 하더라도, 해당 반응은 위험한 것으로 간주될 수 있어 상기 방법은 산업적 공정에는 적절하지 않다.
또한, 브롬화 단계 1에서, 용매로 CCl4를 사용하였다. 이 물질은 산업적 용도로는 금지되었는데, 그 이유는 이것이 대기오존 파괴의 심각한 주범이기 때문이며, 따라서 산업적 공정을 위해 대체될 필요가 있다.
단계 3a에 대하여 반응 조건들을 조심스레 일정하게 유지한 경우 조차도, 반응은 알려지지 않은 이유들로 자주 완전하게 실패할 것이다.
요약하면, MRZ-20321에 대하여 이전에 공지된 합성 경로들은 최대 100 g까지의 규모로 물질을 생산하는데 적절한 것으로 나타났다. 그러나, 상기 합성은 생성물 수율과 이성체 비율과 관련하여 다양한 결과를 갖는 수개의 결정적인 단계들을 포함한다. 상기 환원 단계는 극저온 조건을 필요로 하며; 다른 단계들은 쓰이지 않는 독성 또는 유해 용매 및 시약을 이용한다. 여러 합성 단계들은 중간체들의 E/Z 혼합물을 유도하는데, 이는 예컨대 섬광 크로마토그래피에 의한 길고 지루한 정제를 필요로 한다. 일부 단계들에 대하여 반응 조건들을 조심스레 일정하게 유지한 경우 조차도, 반응은 알려지지 않은 이유들로 자주 완전하게 실패할 것이다. 따라서, 현재 기술 수준에서의 공정은 kg 양의 고품질 물질을 사용하는 후기 단계의 전임상 및 임상 개발을 지원하기에는 적절치 않다. 시판중인 API의 추후의 제조에도 적절치 않다. 그 결과, 여러 단계들의 합성 조건은 주요 최적화를 거쳤다. 주요 최적화의 목적은 그렇게 함으로써 독성 및 유해 시약의 대체; 각 단계에서의 생성물 선택도의 개선; 임의의 크로마토그래피 정제를 회피하기 위한 결정화 및 증류만에 의한 정제를 위한 것이었다.
따라서, MRZ-20321의 합성과 관련된 과거에 이루어졌던 진전에도 불구하고, 여전히 안전하고 비용 및 자원 효율적이며 신뢰할 수 있는 방식으로 MRZ-20321을 킬로그램 규모로 합성할 수 있도록 전체적인 합성 반응식을 더 개선하고자 하는 요구가 강하게 대두되고 있다. 현재까지 이러한 측면들은 만족스럽게 다루어진 바가 없다.
본 발명의 목적은 (2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-3,7-디메틸옥타-2,4,6-트리엔산의 합성에 대한 개선점을 제공하여 킬로그램 규모의 합성이 가능할 수 있도록 하는 것이다. 상기 문제점에 대한 해결, 즉 MRZ-20321의 합성을 위해 여지껏 사용되어 왔던 합성 반응식에 대한 변형의 발견은 선행 기술에 의해 교시되거나 제안된 적이 없었다.
본 발명은 MRZ-20321의 합성에 대하여 지금까지 사용되어 왔던 합성 반응식에 대한 일련의 변형이, 전임상 및 임상적 개발과 약물 물질의 상업적 제조를 위해 충분히 대량으로 MRZ-20321의 제조를 허용하는, 간단하고 신뢰할 만하며 매우 효율적인 합성 및 규모 가변적인 공정을 유도하였다는 놀라운 발견을 기초로 한다.
따라서, 본 발명은 제1 양태에서 하기의 단계들 중 하나 이상을 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 관한 것이다:
(a) 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행함으로써 이성체 E-2 / Z-2의 혼합물로서 2를 합성하는 단계;
(b) 1을 리튬화하는 단계;
(c) 리튬화된 1에 테트라론을 첨가하여 Z-5를 형성하는 단계;
(d) Z-5로부터 출발하여 Z-7을 합성하는 단계로서, 상기 방법이 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 것인 단계;
(e) Z-6을 환원시켜 Z-7을 수득하는 단계;
(f) 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계;
(g) 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 (이성체 E-3 / Z-3의 혼합물로서) 3을 반응시키는 단계; 및/또는
(h) 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계.
제2 양태에서, 본 발명은 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행함으로써 (E/Z 이성체의 혼합물로서) 2를 합성하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 1을 리튬화시키는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 Z-6을 환원시켜 Z-7을 수득하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 (이성체 E-3 / Z-3의 혼합물로서) 3을 반응시키는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
제8 양태에서, 본 발명은 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행하는 단계를 포함하는 2 (E/Z 이성체의 혼합물)의 합성 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 1, 브롬화 시약, 및 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드를 포함하는 조성물에 대한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 1을 리튬화시키는 단계를 포함하는 Z-5의 합성 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 1, 및 리튬화 시약을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 리튬화된 1 및 테트라론을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-5로부터 출발하여 Z-7을 합성하는 방법으로서, 상기 방법이 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-5 및 메틸화 시약을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-6 및 환원성 시약을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계를 포함하는 Z-8의 합성 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-7 및 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 단계를 포함하는 2E-9의 합성 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-8, E-3 / Z-3 및 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 정제 방법에 대한 것이다.
본원에 설명된 도면들은 오로지 예시를 위한 목적일 뿐이며, 어떠한 식으로도 본 발명을 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 실시양태들은 상세한 설명과 첨부하는 도면을 통해 보다 완전하게 이해될 것이다.
도 1은 포스포네이트 3에 대한 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 2는 산 Z-5와 알데하이드 Z-8로의 합성 반응식을 나타낸 것으로; 무치오 등, 1998: 4는 분리하지 않고 단계 3c에서 직접 가수분해하였고; 아키가다(Atigadda) 등, 2003: 4는 단계 3d에서 분리 및 환원시켜, Z-8 및 E-8의 1:5 혼합물을 유도하였고, 섬광 크로마토그래피에 의해 Z-8을 분리하였다.
도 3은 알데하이드 Z-8로의 합성 반응식을 나타낸 것으로; 단계 4: 무치오 등, 1998: E-7 및 Z-7의 1:1 혼합물은 분리하지 않고 단계 5에서 직접 사용하여, E-8 및 Z-8의 1:1 혼합물을 유도하였으며; 섬광 크로마토그래피에 의해 Z-8을 분리하였다.
도 4는 MRZ-20321에 대한 최종 단계에서의 합성 반응식을 나타낸 것으로; 단계 6: 무치오 등, 1998: 2E-9 및 2Z-9의 2:1 혼합물에서 HPLC에 의해 2E-9를 분리하였고; 아티가다 등, 2003: 2E-9와 2Z-9의 9:1 혼합물에서 결정화에 의해 2E-9를 분리하였다.
본 발명에 대한 하기의 상세한 설명과 여기에 포함된 실시예들을 참조로 하면 본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명은 제1 양태에서 하기의 단계들 중 하나 이상을 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 관한 것이다:
(a) 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행함으로써 E-2 / Z-2를 합성하는 단계;
(b) 1을 리튬화하는 단계;
(c) 리튬화된 1에 테트라론을 첨가하는 단계;
(d) Z-5로부터 출발하여 Z-7을 합성하는 단계로서, 상기 방법이 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 것인 단계;
(e) Z-6을 환원시켜 Z-7을 수득하는 단계;
(f) 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계;
(g) 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 단계; 및/또는
(h) 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계.
최적화된 합성 방법은 부분적으로는 무치오 그룹에 의해 이전에 제시되었던 경로를 따른다. 하나의 주요한 개선점은 디메틸 크로토네이트 1의 직접 리튬화 (도 2, 경로 B)를 통해 위험하고 신뢰할 수 없는 레포르맛츠키 순서 (단계 1, 3a, 3b, 3c)를 단 하나의 단계 3으로 대체함으로써 달성되었다. 그렇게 함으로써, 산 Z-5의 합성은 현저히 단축되었고, 위험도도 상당히 감소되었다. 브롬화 단계 1a에서, 쓰지 않는 CCl4는 독성 및 유해성이 덜한 벤조트리플루오라이드로 대체되었다. 주요 개선점은 메틸 에스테르 Z-6을 통한 2단계 순서 (단계 4a 및 4b)에 의해 환원 단계 4를 대체한 것이었다. 상기 순서는 재현가능성이 크고 생성물에 대한 임의의 이성체화 없이 진행하기 때문에, 광범위한 정제와 물질의 손실을 피할 수 있는 것으로 판명되었다. 산화 단계 5에서, 폭발성의 IBX는 대규모로 안전하게 사용될 수 있는 sIBX ("안정화된" IBX)로 대체되었다. sIBX의 사용에 필수 조건이었던 안정화제를 후처리 작업 동안에 제거하는 방법이 발견되었다. 게다가, 알데하이드 8과 포스포네이트 3의 커플링도 최적화되었다. 염기와 온도의 선택은 생성물 선택도에 큰 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예상외로, 포스포네이트 3의 탈양성자화를 위한 염기로 LDA를 사용했을 때, 커플링 생성물 2E-9는 반응 혼합물 중에서 2Z-9에 대하여 9:1 선택도로 합성되었다는 사실이 밝혀졌다. 이소프로판올 또는 2-메틸 테트라하이드로푸란으로부터의 결정화는 99% 이성체 순도 및 79%의 양호한 수율로 목적하는 에스테르 2E-9를 생성하였다. 가장 두드러진 점으로서는, 해당 결과가 출발 물질 3의 이성체 비율과는 독립적이었다는 것이다. 순수한 E-3, 또는 E-3과 Z-3의 1:1 혼합물의 사용은 똑같이 순수한 이성체 2E-9의 형성을 유도하였다.
그 결과, 이전의 모든 위험한 단계들은 이제 잘 제어할 수 있게 되었다. 이성체 생성물 비율은 보다 더 유리하였고, 정제는 크로마토그래피 정제에 대한 필요 없이 오직 결정화를 기초로 하게 되었다. 모든 단계에서의 결과는 예측가능성 및 재현가능성이 높기 때문에 위험하지 않다. 개선된 방법의 실행가능성은 MRZ-20321의 2.4 kg 시연 회분에 대한 합성에 의해 최근 입증되었다. 포스포네이트 3 및 알콜 Z-8은 10 kg의 시험 공장 스케일로 성공적으로 제조되었다. 결과적으로, MRZ-20321 1 g 당 합성 비용은 공지된 경로들에 따른 비용에 비하여 크게 감소될 수 있었다.
Figure pct00001
제2 양태에서, 본 발명은 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행함으로써 E-2 / Z-2를 합성하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 브롬화는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 브롬화는 아조비스이소부티로니트릴, 및 디벤조일 페록사이드로부터 선택된 라디칼 개시제, 특히 아조비스이소부티로니트릴을 사용하여 수행된다.
제3 양태에서, 본 발명은 1을 리튬화시키는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 관한 것이다.
유사한 성질의 직접 리튬화가 이미 선행 기술에 보고된 바 있다 (Dugger et al., 1980; Ballester et al., 1989). 그러나, 오래전부터 알려져 있음에도 불구하고, 이러한 접근법이 MRZ-20321에 대한 전구체로서 화합물 Z-5의 합성에서 놀라울 정도의 높은 효율로 사용될 수 있다는 점은 여지껏 인식되지 못했다.
특정 실시양태에서, 상기 리튬화 단계는 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드; 비스(트리메틸실릴)아미드 (HMDS)의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 특히 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; 및 리튬 테트라메틸피페리딘으로부터 선택된 리튬화 시약을 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 리튬화된 1에 테트라론을 첨가하는 단계를 더 포함한다.
제4 양태에서, 본 발명은 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 단계는 Z-5와 메틸화 시약을 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 메틸화 시약은 요오드화메틸 및 염기, 특히 탄산칼륨; 탄산나트륨; 3급 아민, 특히 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민으로부터 선택된 3급 아민; 및 DBU로부터 선택된 염기를 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명은 Z-6을 환원시켜 Z-7을 수득하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
특정 실시양태에서, Z-6을 환원시키는 상기 단계는 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 DIBAH (디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)로부터 선택된 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드; 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드, 특히 Red-Al (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드) 및 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드로부터 선택된 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드; 알킬 보로하이드라이드, 특히 9-BBN, NaBH4; LiBH4; 보란 디메틸 설파이드 착체; 및 보란 THF 착체로부터 선택된 알킬 보로하이드라이드; 및 알콕시 보로하이드라이드, 특히 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드로부터 선택된 환원성 시약을 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 환원 반응 후 후처리 절차에서 타르타르산나트륨칼륨을 사용하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 미정제 생성물 Z-7을 재결정화시키는 단계를 더 포함한다.
제6 양태에서, 본 발명은 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 이소프탈산, 요오도소벤조산 및 미반응된 SIBX를 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 벤조산을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 Z-7을 산화시키는 상기 단계에서 수득된 미정제 생성물을 재결정화하는 단계를 더 포함한다.
제7 양태에서, 본 발명은 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 상기 단계는 -50℃ 내지 -30℃의 온도에서 수행된다.
제8 양태에서, 본 발명은 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법에 대한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행하는 단계를 포함하는 E-2 / Z-2의 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 브롬화는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 브롬화는 아조비스이소부티로니트릴, 및 디벤조일 페록사이드로부터 선택된 라디칼 개시제, 특히 아조비스이소부티로니트릴을 사용하여 수행된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 1, 브롬화 시약, 및 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드를 포함하는 조성물에 대한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 브롬화 시약은 N-브로모숙신이미드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 브롬화 시약은 아조비스이소부티로니트릴, 및 디벤조일 페록사이드로부터 선택된 라디칼 개시제, 특히 아조비스이소부티로니트릴을 더 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 1을 리튬화시키는 단계를 포함하는 Z-5의 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 리튬화 단계는 리튬화 시약, 특히 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드; 비스(트리메틸실릴)아미드 (HMDS)의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 특히 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; 및 리튬 테트라메틸피페리딘으로부터 선택된 리튬화 시약을 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 리튬화된 1에 테트라론을 첨가하는 단계를 더 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 1, 및 리튬화 시약을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 리튬화 시약은 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드; 비스(트리메틸실릴)아미드 (HMDS)의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 특히 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; 및 리튬 테트라메틸피페리딘으로부터 선택된 리튬화 시약이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 리튬화된 1 및 테트라론을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-5로부터 출발하여 Z-7을 합성하는 방법으로서, 상기 방법이 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 단계는 Z-5를 메틸화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 메틸화 시약은 요오드화메틸 및 염기, 특히 탄산칼륨; 탄산나트륨; 3급 아민, 특히 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민으로부터 선택된 3급 아민; 및 DBU로부터 선택된 염기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 Z-6을 환원시켜 Z-7을 수득하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, Z-6을 환원시키는 상기 단계는 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 DIBAH (디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)로부터 선택된 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드; 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드, 특히 Red-Al (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드) 및 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드로부터 선택된 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드; 알킬 보로하이드라이드, 특히 9-BBN, NaBH4; LiBH4; 보란 디메틸 설파이드 착체; 및 보란 THF 착체로부터 선택된 알킬 보로하이드라이드; 및 알콕시 보로하이드라이드, 특히 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드로부터 선택된 환원성 시약을 사용하여 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 환원 반응 후 후처리 절차에서 타르타르산나트륨칼륨을 사용하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 미정제 생성물 Z-7을 재결정화시키는 단계를 더 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-5 및 메틸화 시약을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 알킬화 시약은 요오드화메틸 및 염기, 특히 탄산칼륨; 탄산나트륨; 3급 아민, 특히 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민으로부터 선택된 3급 아민; 및 DBU로부터 선택된 염기를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-6 및 환원성 시약을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 환원성 시약은 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 DIBAH (디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)로부터 선택된 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드; 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드, 특히 Red-Al (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드) 및 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드로부터 선택된 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드; 알킬 보로하이드라이드, 특히 9-BBN, NaBH4; LiBH4; 보란 디메틸 설파이드 착체; 및 보란 THF 착체로부터 선택된 알킬 보로하이드라이드; 및 알콕시 보로하이드라이드, 특히 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드로부터 선택된 환원성 시약을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계를 포함하는 Z-8의 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 이소프탈산, 요오도소벤조산 및 미반응된 SIBX를 제거하는 단계를 더 포함한다.
추가의 실시양태에서, 상기 방법은 벤조산을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 Z-7을 산화시키는 상기 단계에서 수득된 미정제 생성물을 재결정화하는 단계를 더 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-7 및 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 단계를 포함하는 2E-9의 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 상기 단계는 -50℃ 내지 -30℃의 온도에서 수행된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Z-8, E-3 / Z-3 및 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계를 포함하는 MRZ-20321의 정제 방법에 대한 것이다.
참고문헌:
Figure pct00002
실시예
실시예 1 : E-2 / Z-2의 합성 (경로 A, 단계 1):
35ℓ의 하스텔로이(Hastelloy) 오토클레이브를 9.6 kg의 벤조트리플루오라이드 (BTF), 2.0 kg (1.0 당량, 15.6 mol)의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 및 11.6 g (0.045 당량, 0.7 mol)의 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 라디칼 개시제)로 충전시켰다. 상기 용액을 75℃로 가열시키고 이 용액에 2.22 kg (0.8 당량, 12.5 mol)의 N-브로모숙신이미드를 80-100℃에서 7번으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85-95℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 15-20℃로 냉각시켰다. 고체 숙신이미드를 여과 제거하고 3 kg의 벤조트리플루오라이드를 사용하여 세척하였다. 혼합된 여과물을 최대 60℃에서 감압 하에 증발시켜 건조하였다. 상기 미정제 생성물을 0.4-0.8 mbar에서 진공 증류에 의해 정제하였다. E-2 / Z-2의 수율은 0.899 kg (28%)이었고, 순도: 91.5% (이성체의 4:5 혼합물)였다.
실시예 2: E-3 / Z-3의 합성 (경로 A, 단계 2):
교반기, 오일조, 온도계를 구비한 2ℓ의 3목, 둥근 바닥 플라스크를 317 g (1.05 당량, 1.91 mol)의 트리에틸 포스파이트로 충전시키고 95-100℃로 가열하였다. 상기 트리에틸 포스파이트에 378 g (1.0 당량, 1.825 mol)의 E-2 / Z-2 (에틸-4-브로모-3-메틸 크로토네이트)를 100-120℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 생성된 에틸 브로마이드를 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 100-120℃에서 2시간 동안 교반하고 0.3-0.8 mbar (140-160℃ 오일조 온도)에서 진공 증류하였다. 생성물을 100-120℃ 범위의 온도에서 수집하였다. E-3 / Z-3의 수율은 383 g (79%)이었고, 순도: 94.4% (42.1% 시스 이성체 및 52.3% 트랜스 이성체)였다.
실시예 3: Z-5의 합성 (경로 B, 단계 3)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브를 -5-0℃에서 질소 대기 하에 7.68 kg (1.2 당량, 20 mol)의 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸벤젠 중의 28% 용액)로 충전시켰다. 이후, 3.1 kg의 THF 중의 2.29 kg (1.0 당량, 17.9 mol)의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (1)를 적가하고 온도를 -2-5℃로 유지하였다. 다음으로, 3.1 kg의 THF 중의 2.60 kg (1.0 당량, 17.8 mol)의 α-테트라론을 적가하고 온도를 -2-5℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 -2-5℃에서 30분간 교반하여 20-25℃로 가온시키고 교반을 2시간 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 10-20℃의 30 kg의 물로 급랭시키고 층들을 분리시켰다. 유기상을 2×7.4 kg의 물로 세척하였다. 혼합된 수성상을 3×5.6 kg의 MTBE로 세척하고, 16 kg의 디클로로메탄의 존재 하에 7 kg의 50% 희석된 염산을 사용하여 pH=1-2로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 15-20분 동안 교반하여 층들을 분리시켰다. 수성상을 5 kg의 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 황산나트륨 (0.3 kg)으로 건조 및 증발시켜 부피가 2-3ℓ가 되도록 하였다. 3.5 kg의 톨루엔을 첨가하고 잔류 디클로로메탄을 40℃에서 감압 하에 증류 제거하였다. 생성된 결정성의 슬러리 (2-3ℓ)를 0-5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 진탕하고, 여과한 후, 0.7 kg의 차가운 톨루엔으로 세척하였다. 수분이 있는 중간체를 30-40℃에서 감압 하에 건조시켰다. Z-5의 수율은 1.36 kg (33%)이었고, 순도: 99.8 면적-%였다.
실시예 4: Z-6의 합성 (경로 B, 단계 4a)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브를 실온에서 1.69 kg (1.0 당량, 7.4 mol)의 Z-5, 2.55 kg (2.5 당량, 18.5 mol)의 탄산칼륨, 1.57 kg (1.2 당량, 11 mol)의 요오드화메틸 및 4 kg의 아세톤으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 20-25℃로 냉각시키고 고체를 여과하여 3ℓ의 아세톤으로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에 증발시켜 건조하였다. 2×0.4 kg의 MTBE를 첨가하고, 잔류 아세톤을 40℃에서 감압 하에 증류 제거하였다. 일부 고체 KI로부터 침전물을 따라낸 후, 미정제 Z-6의 수율은 황색 오일로서 1.6 kg (수율 89%)이었고, 순도: HPLC에 의해 99.9%였다.
실시예 5: Z-7의 합성 (경로 B, 단계 4b)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브를 질소 대기 하에 0.750 kg (1.0 당량, 3.1 mol)의 Z-6 및 5.7 kg의 MTBE로 충전시킨 후, 상기 혼합물을 -40 내지 -25℃로 냉각시켰다. 0.86 kg (1.1 당량, 3.4 mol)의 LAH 용액 (리튬 알루미늄 하이드라이드, THF / 톨루엔 중의 15% 용액)을 -40-(-23)℃에서 1.5시간 내에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40 내지 -25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -20℃에서 0.29 kg의 메탄올 및 -25 내지 5℃에서 3.4 kg의 물을 사용하여 급랭시켰다. 희석된 HCl 용액 (2:1)을 첨가하여 pH를 0-5℃에서 5-6으로 조절하였다. 층들을 분리시키고 물/침전물 상을 2×1 kg의 MTBE로 추출하였다. 혼합된 유기상을 최대 40℃에서 감압 하에 황산나트륨 (0.2 kg)으로 건조 및 증발시켜 1-2ℓ로 하였다. 잔류물에 35-40℃에서 3.0 kg의 n-헥산을 첨가한 후, 0-5℃로 냉각시키고 1-2시간 동안 진탕하였다. 상기 형성된 침전물을 여과하고 0.7 kg의 n-헥산 및 0.15 kg의 MTBE의 차가운 혼합물로 세척하였다. 수분이 있는 중간체를 20-30℃에서 감압 하에 건조시켰다. Z-7의 수율은 0.53 kg (80%)이었고, 순도는 97.8%였다.
실시예 6: Z-8의 합성 (경로 B, 단계 5)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브를 3.37 kg의 SIBX (1.7 당량, 활성 성분 IBX 4.8 mol) 및 7.3 kg의 아세톤으로 충전하였다. 상기 현탁액을 45-50℃로 가열하였다. 0.623 kg (1.0 당량, 2.9 mol)의 Z-7을 2.4 kg의 아세톤 중에 용해시키고 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 고체 (이소프탈산, 벤조산, IBA 및 미반응된 IBX의 혼합물)를 여과한 후, 2×1.8 kg의 아세톤으로 세척하였다. 혼합된 유기상을 감압 하에 증발시켜 건조하였다 (수조에서 최대 35℃). 이후, 2×0.6 kg의 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 잔류 아세톤을 최대 35℃에서 감압 하에 증류 제거하였다. 생성된 고체 (Z-8 및 벤조산의 혼합물)를 20 내지 25℃에서 4.6 kg의 디이소프로필 에테르 중에 현탁시키고 5.28 kg의 탄산나트륨 용액 (5% w/w)으로 4회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 최대 35℃에서 감압 하에 증발시켜 1.6-1.8 kg이 되도록 하였다. 상기 용액을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 2시간 후 고체 침전물을 여과시키고 0.5 kg의 차가운 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 20 내지 25℃에서 감압 하에 건조시켰다. Z-8의 수율은 0.452 kg (73%)이었고; 순도는 99.9 면적-%였다.
실시예 7: 2E-9의 합성 (단계 6)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브를 0.43 kg (1.2 당량, 1.63 mol)의 E-3 / Z-3, 1.6 kg의 THF로 충전시키고, 상기 용액을 -40 내지 -35℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 -40 내지 -30℃에서 0.64 kg (1.2 당량, 1.66 mol)의 LDA 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠 중의 28% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0.287 kg (1.0 당량, 1.35 mol)의 Z-8 및 1.1 kg의 THF의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 -40 내지 -30℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 내지 -30℃에서 교반하고 HPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 내지 -20℃의 3.5 kg의 물로 급랭시키고 층들을 분리시켰다. 수상을 2.2 kg의 MTBE 및 2×0.9 kg의 MTBE로 추출하였다. 혼합된 유기상을 0.5 kg의 염수로 세척하고 황산나트륨 (0.2 kg)으로 건조시킨 후, 최대 30℃에서 0.57-0.65 kg로 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 1.45 kg의 2-프로판올 중에 용해시켰다. 상기 용액을 -20 내지 -10℃로 냉각시키고, 1-2시간 동안 진탕시켜 결정성의 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과시키고, 0.5 kg의 차가운 이소프로판올로 세척한 후, 최대 30℃에서 진공 하에 건조시켰다. 2E-9의 수율은 65%였고, 순도: 99.1%였다.
실시예 8: 미정제 MRZ-20321의 합성 (단계 7)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브를 0.523 kg (1.0 당량 0.88 mol)의 2E-9 및 8.3 kg의 메탄올로 충전시켰다. 0.523 kg의 수산화칼륨을 8.7 kg의 탈이온수 중에 용해시킨 후 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 1.5시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 희석된 (1:1) HCl로 pH 2-3으로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 4×2.5 kg의 물로 세척한 후, 2×0.7 kg의 헵탄, 및 최종적으로 3×0.5 kg의 차가운 2-프로판올로 세척하였다. 상기 미정제 생성물을 최대 30℃에서 진공 하에 건조시켰다. 미정제 MRZ-20321의 수율: 0.523 kg (91 %), 순도 98.3 면적-%.
실시예 9: 정제 (단계 8)
35ℓ의 하스텔로이 오토클레이브에서, 0.655 kg의 미정제 MRZ-20321을 58-62℃에서 26 kg의 2-프로판올 중에 용해시켰다. 10 g의 셀라이트를 용액에 첨가하고, 15-30분 동안 58-62℃에서 진탕시켰다. 상기 현탁액을 여과시키고 최대 40℃에서 감압 하에 농축시켜 부피가 6-8ℓ가 되도록 하였다. 상기 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후, 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고 0.8 kg의 차가운 2-프로판올로 세척하였다. 수분이 있는 생성물을 최대 30℃에서 진공 하에 건조시켰다. MRZ-20321의 수율: 0.569 kg (87%); 순도: 99.9 면적-%.
실시예 10: 미정제 MRZ-20321의 대안적 합성 (단계 7)
유리로 라이닝된 100ℓ의 오토클레이브를 3.2 kg (1.0 당량 10 mol)의 2E-9 및 24 kg의 메탄올로 충전시켰다. 3.0 kg의 수산화칼륨을 30 kg의 탈이온수 중에 용해시킨 후 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 3시간 동안 진탕시켰다. 상기 반응 혼합물을 30-35℃로 냉각시키고 메탄올을 최대 50℃에서 감압 하에 증류 제거하였다. 수성 혼합물을 30 kg의 2-메틸-테트라하이드로푸란으로 희석시키고, 희석된 (1:1) HCl을 사용하여 15-20℃에서 pH 2-2.5로 산성화하였다. 유기층을 2×20 kg의 탈염수로 세척하였다. 상기 유기층을 사전 여과시키고 최대 50℃에서 감압 하에 농축시켜 부피가 7-9ℓ가 되도록 하였다. 이후, 14 kg의 n-헵탄을 첨가하고, 상기 혼합물을 최대 50℃에서 감압 하에 농축시켜 부피가 7-9ℓ가 되도록 하였다. 생성된 현탁액을 10 kg의 n-헵탄으로 희석하고, 55-60℃로 가열한 후 30분 동안 진탕시켰다. 이후, 이를 0-5℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 고체 침전물을 여과시킨 후, 6 kg의 n-헵탄으로 세척하였다.
실시예 11 : 대안적인 정제 (단계 8)
수분이 있는 생성물 (2.6 kg)을 20-25℃에서 23.4 kg의 2-메틸-테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 사전 여과시키고 최대 50℃에서 감압 하에 농축시켜 부피가 7-9ℓ가 되도록 하였다. 이후, 14 kg의 n-헵탄을 첨가하고, 최대 50℃에서 감압 하에 농축시켜 부피가 7-9ℓ가 되도록 하였다. 잔류 현탁액을 10.4 kg의 n-헵탄으로 희석하고, 55-60℃로 가열한 후 30분 동안 진탕시켰다. 이후, 이를 0-5℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 고체 침전물을 여과시킨 후, 5 kg의 n-헵탄으로 세척하였다. 수분이 있는 생성물을 감압 하에 35℃로 건조시켰다. 수율 2.47 kg (93%); 순도 HPLC에 의해 99.8 면적-%.

Claims (14)

  1. 하기 단계들 중 하나 이상을 포함하는 MRZ-20321의 합성 방법:
    (a) 벤조트리플루오라이드 및 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠에서 선택된 용매, 특히 벤조트리플루오라이드 중에서 1의 브롬화를 수행함으로써 E-2 / Z-2를 합성하는 단계;
    (b) 1을 리튬화하는 단계;
    (c) 리튬화된 1에 테트라론을 첨가하는 단계;
    (d) Z-5로부터 출발하여 Z-7을 합성하는 단계로서, 상기 방법이 메틸 에스테르 Z-6을 합성하는 단계를 포함하는 것인 단계;
    (e) Z-6을 환원시켜 Z-7을 수득하는 단계;
    (f) 안정화된 2-요오독시벤조산 (SIBX)을 사용하여 Z-7을 산화시키는 단계;
    (g) 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 단계; 및/또는
    (h) 이소프로판올, 또는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 2-메틸 테트라하이드로푸란의 혼합물로부터 MRZ-20321을 재결정화하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)가 용매로서 벤조트리플루오라이드 중에서 수행되는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 브롬화가 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행되는 것인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 브롬화가 아조비스이소부티로니트릴, 및 디벤조일 페록사이드로부터 선택된 라디칼 개시제, 특히 아조비스이소부티로니트릴을 사용하여 수행되는 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서의 리튬화가 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 디에틸아미드; 비스(트리메틸실릴)아미드 (HMDS)의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 특히 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; 및 리튬 테트라메틸피페리딘으로부터 선택된 리튬화 시약을 사용하여 수행되는 것인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (d)가 Z-5를 메틸화 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 메틸화 시약이 요오드화메틸 및 염기, 특히 탄산칼륨; 탄산나트륨; 3급 아민, 특히 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민으로부터 선택된 3급 아민; 및 DBU로부터 선택된 염기를 포함하는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (e)가 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 DIBAH (디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)로부터 선택된 알킬 알루미늄 하이드라이드, 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드; 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드, 특히 Red-Al (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드) 및 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드로부터 선택된 알콕시 알루미늄 금속 하이드라이드; 알킬 보로하이드라이드, 특히 9-BBN, NaBH4; LiBH4; 보란 디메틸 설파이드 착체; 및 보란 THF 착체로부터 선택된 알킬 보로하이드라이드; 및 알콕시 보로하이드라이드, 특히 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드로부터 선택된 환원성 시약을 사용하여 수행되는 것인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방법이 환원 반응 후 후처리 절차에서 타르타르산나트륨칼륨을 사용하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 방법이 미정제 생성물 Z-7을 재결정화시키는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (f)가 이소프탈산, 요오도소벤조산 및 미반응된 SIBX를 제거하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 단계 (f)가 벤조산을 제거하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 단계 (f)가 Z-7을 산화시키는 상기 단계에서 수득된 미정제 생성물을 재결정화시키는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z-8과 E-3 / Z-3을 반응시키는 상기 단계 (g)가 -50℃ 내지 -30℃의 온도에서 수행되는 것인, 방법.
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