JP2019509342A - (2e,4e,6z,8e)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2h)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ためのプロセス - Google Patents
(2e,4e,6z,8e)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2h)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019509342A JP2019509342A JP2019500007A JP2019500007A JP2019509342A JP 2019509342 A JP2019509342 A JP 2019509342A JP 2019500007 A JP2019500007 A JP 2019500007A JP 2019500007 A JP2019500007 A JP 2019500007A JP 2019509342 A JP2019509342 A JP 2019509342A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lithium
- synthesis
- mrz
- mixture
- hydride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
- C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/64—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
- C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
- C07C69/653—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters; Haloacrylic acid esters; Halomethacrylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ための新規の方法に関する。特に、本発明は、多ステップ合成スキームのいくつかの個別のステップにおける、いくつかの改善に関する。第2の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、2を(E/Z異性体の混合物として)合成するステップを含む方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ための新規の方法に関する。特に、本発明は、多ステップ合成スキームのいくつかの個別のステップにおける、いくつかの改善に関する。
本発明は、(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ための新規の方法に関する。特に、本発明は、多ステップ合成スキームのいくつかの個別のステップにおける、いくつかの改善に関する。
発明の背景
(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸(=MRZ−20321)は、RXRアゴニスト活性を有する公知の原薬である。
(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸(=MRZ−20321)は、RXRアゴニスト活性を有する公知の原薬である。
ミリグラム量のMRZ−20321を製造するための初期の化学合成は、Muccioら、(1998年)によって最初に発表された(図2、経路A、ステップ3a、3b、3cおよび図3、経路Aを参照されたい)。市販の臭化物2の酸5への変換は、過渡的中間体2Bおよびスピロエステル4の単離なしに、ワンポット3ステップ手順において実施された。ステップ3aにおいて、ジオキサン中、1−テトラロンおよびエチル4−ブロモ−3−メチル−2−ブテノエート(E−2およびZ−2の1:1混合物)間のレフォルマトスキー反応により、収率86%で単一の異性体として結晶性の酸Z−5が直接生成された。酸Z−5は、溶媒としてのTHF中、LAHを用いて還元された。粗製アルコールが、フラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、収率67%でアルコールE−7およびZ−7の1:1混合物がもたらされた。アルコール混合物は、ジクロロメタン中、20倍過剰のMnO2を使用してさらに酸化され、アルデヒドZ−8およびE−8の粗製混合物、ならびに未反応の出発物質が得られた。個別の異性体は、フラッシュクロマトグラフィーによって単離されて、Z−8(収率28%)およびE−8(収率25%)が得られた。溶媒としてのTHFおよびHMPA中、純粋なアルデヒドZ−8およびトリエチルホスホノセネシオエート(E−3およびZ−3の1:1混合物)間のホーナー・エモンス縮合により、粗収率79%で、2E−9および2Z−9の2:1混合物としてエステル9ならびにさらなるE/Z異性体が生成された(図4、ステップ6)。エステル異性体は、HPLCによって分離されたが、回収率は開示されていない。次いで、分離された純粋なエステル2E−9が、塩基性条件下で加水分解されて、MRZ−20321が得られた。
小規模合成については申し分ないものの、この方法は、数グラム量の合成には適さない。レフォルマトスキー反応には、不均一な混合物の、やや煩雑な取り扱いが必要である。酸Z−5は結晶性の純粋な異性体として単離されるが、これは、後続の還元ステップにおいて、アルコールの混合物に完全に異性化される。アルコール混合物E−7/Z−7の、アルデヒド混合物E−8/Z−8への酸化には、20倍大過剰のMnO2およびモレキュラーシーブの使用が必要である。例えば、100g規模において、生成物の分離には、MnO2を、約15lの溶媒を用いて洗浄する必要があり、このプロセスの間に相当量のアルデヒド8が分解すると考えられる。この規模で、アルデヒド8の収率は相当低くなると予想される。クロマトグラフィーによる純粋な所望のアルデヒドZ−8の精製は、大規模では、極端に煩雑になると考えられる。カップリングステップ6では、再度、2E−9および2Z−9の混合物が得られ、HPLCによる単離が必要であるが、これは大規模化が容易ではない。さらに、開始アルデヒドZ−8の3分の1が、望ましくないジ−Zエステルへの異性化のために失われる。
上記の制限が明白に、Muccioおよび共同研究者らを、100g規模でのMRZ−20321の合成により適した、代替的な合成方法の開発へと駆り立てた(Atigaddaら、2003年)。第1のステップにはやはり、THF中、ZnおよびCu(OAc)2の存在下での、1−テトラロンおよび市販のエチル4−ブロモ−3−メチル−2−ブテノエート(E−2およびZ−2の1:1混合物)間のレフォルマトスキー反応が関与した(図2、経路Aのステップ3aおよび3b)。しかし、条件は、中間体ラクトン4の形成に有利であるように使用され、これは収率69%で単離された(100g規模)。別の主要な変更は、溶媒としてのTHF中、−78℃で、DIBAHによるラクトン4の制御された還元(ステップ3d)、続いての、in−situ開環および脱離であり、合わせた収率75%で、Z−8およびE−8の5:1混合物としてアルデヒド8が生成された。アルデヒドZ−8は、フラッシュシリカを使用するクロマトグラフィーによって、容易に分離された。トリエチルホスホノセネシオエート(E−3およびZ−3の1:1混合物)が、修正ホーナー・エモンス条件下で、Z−8をオレフィン化するために使用されて、エステル9が生成された(図4)。これらの条件下で、溶媒として過剰のHMPAおよびTHFの使用により、2E−9および2Z−9の9:1混合物が得られ、所望のエステル2E−9は、エーテルからの選択的結晶化によって、収率66%で得られた。最後に、純粋な2E−9が、塩基性条件下で加水分解されて、酸MRZ−20321が得られた(収率78%)。
100g規模の合成については申し分ないものの、この方法は、キロラボにおける、パイロットプラントにおける、または工業合成のためのキログラム量での合成にはなお好適ではない。この経路は大規模化可能でないことが見出された(データ示さず)ため、5〜7つの連続するバッチを、最終500g量に達するために合成しなくてはならなかった。最初のレフォルマトスキー反応(ステップ3a)が、非常に重要因子となることが見出された。反応を開始させることは非常に困難であり、再現性が低いことが判明した。Zn活性化(Zn−Cuカップリング、1,2−ジブロモエタンによる活性化)のための様々な方法を使用する試験反応は、信頼できる反応の開始にいたらなかった。Zn挿入ステップが開始されると、それは高発熱的に進行し、それを制御下に維持するために大規模な冷却が必要であった。このような「手に負えない」反応は、制御不能な危険な可能性を伴い、明らかに、より大きな反応器では使用することができず、したがって、置き換える必要がある。一部の場合において、いまだ未知の理由から反応を開始させることが全くできず、完全なバッチが失われたことも見出された。亜鉛は、大過剰に使用され、後処理の間に混合物から除去される必要がある。重金属の銅は、大量に使用され、製造プロセスにおける元素不純物の注意深い制御および制限を要すると考えられる。アルデヒド8へのラクトン4の直接還元(ステップ3d)には、−78℃もの低さの極低温が必要である。これは、キロラボ規模で行うことが技術的には可能であるものの、長い冷却時間および高エネルギー消費のため、工業プロセスについては理想的ではない。望ましくないE−8に対するZ−8の好都合な異性体比を得るために、反応混合物を、やはり極低温でクエンチすることが必須である。一般に、得られるアルデヒド8の異性体比は、非常な重要因子となり、可変的である。理想的な場合において、異性体比は、所望のZ−8が優勢で5:1となることが見出された。しかし、多くの他の場合において、反応の間に1:1混合物への完全異性化が起こった。得られる混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって分離される必要があり、相当量の中間体が、やや不安定なアルデヒドの分解およびさらなる異性化のために失われる。工業的構成においては、このようなクロマトグラフィーによる分離は大規模化しにくく、時間および費用がかかることから、このような分離は、可能ならば必ず回避すべきである(特に、初期合成ステップにおいて)。アルデヒドZ−8およびホスホネート3のホーナー・エモンス縮合には、溶媒として、公知の発がん性物質であるHMPAが必要である。さらに、得られるエステル9のE/Z比は大きく変化し、制御が困難である。比は、2:1から9:1まで変化することが見出された。望ましい異性体は結晶化によって精製することができるが、この反応は重要因子となると考えることができ、この方法は工業プロセスにあまり適さない。
さらに、臭素化ステップ1について、CCl4が溶媒として使用された。この物質は、それが大気オゾンを著しく破壊するために、工業的使用が禁止されており、したがって工業プロセスについては置き換える必要がある。
反応条件が、ステップ3aで注意深く一定に維持されたとしても、反応は、しばしば、未知の理由で完全に失敗すると思われる。
まとめると、MRZ−20321のための公知の合成経路は、100gまでの規模における材料の製造に好適であることが見出された。しかし、この合成は、生成物の収率および異性体比に関して様々な結果を有するいくつかの重要因子となるステップを含む。還元ステップには極低温条件が必要であり、他のステップでは、現在用いられない毒性または有害な溶媒および試薬が使用される。多くの合成ステップでは、例えばフラッシュクロマトグラフィーによる煩雑な精製を必要とする、中間体のE/Z混合物が得られる。反応条件が、一部のステップで注意深く一定に維持されたとしても、反応は、しばしば、未知の理由で完全に失敗すると思われる。したがって、技術水準のプロセスは、kg量の高品質材料を用いる後期段階の前臨床および臨床開発を支援するのに好適ではない。それは、市販APIのより後の製造に適さない。結果として、多くのステップの合成条件は、主要な最適化を経た。主な最適化の目的は、それによる毒性および有害試薬の置き換え、各ステップにおける生成物選択性の改善、クロマトグラフィーによる精製を回避する、結晶化のみによるおよび蒸留のみによる精製であった。
したがって、MRZ−20321の合成に関して過去になされてきた進歩にも関わらず、MRZ−20321をキログラム規模で、安全で、費用および資源の効率がよく、信頼できるやり方で合成することを可能にするために、合成スキーム全体をさらに改善する強い需要がなお存在する。今日まで、このような側面は十分に対処されていない。
発明の目的
本発明の目的は、キログラム規模での合成が可能になるように、(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成のための改善をもたらすことであった。この問題の解決法、すなわち、MRZ−20321の合成についてこれまで使用されてきた合成スキームへの改変の特定は、従来技術によって教示も提案もされなかった。
本発明の目的は、キログラム規模での合成が可能になるように、(2E,4E,6Z,8E)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成のための改善をもたらすことであった。この問題の解決法、すなわち、MRZ−20321の合成についてこれまで使用されてきた合成スキームへの改変の特定は、従来技術によって教示も提案もされなかった。
発明の要旨
本発明は、MRZ−20321の合成のためにこれまで使用されてきた合成スキームへの一組の改変により、MRZ−20321の、前臨床および臨床開発のため、および原薬の商業生産のために十分大きな量での製造を可能にする、単純で、信頼でき、高効率な合成および大規模化可能なプロセスがもたらされるという驚くべき発見に基づく。
本発明は、MRZ−20321の合成のためにこれまで使用されてきた合成スキームへの一組の改変により、MRZ−20321の、前臨床および臨床開発のため、および原薬の商業生産のために十分大きな量での製造を可能にする、単純で、信頼でき、高効率な合成および大規模化可能なプロセスがもたらされるという驚くべき発見に基づく。
したがって、本発明は、第1の態様では、MRZ−20321の合成のための方法であって、
(a)ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、2を異性体E−2/Z−2の混合物として合成するステップ、
(b)1をリチウム化するステップ、
(c)リチウム化された1にテトラロンを付加させてZ−5を形成するステップ、
(d)Z−5から開始してZ−7を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む、合成するステップ、
(e)Z−6を還元してZ−7を得るステップ、
(f)Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップ、
(g)Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、3(異性体E−3/Z−3の混合物として)と反応させるステップ、ならびに/または
(h)イソプロパノールから、もしくはn−ヘプタンから、もしくはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップ
のうちの1つまたは複数を含む方法に関する。
(a)ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、2を異性体E−2/Z−2の混合物として合成するステップ、
(b)1をリチウム化するステップ、
(c)リチウム化された1にテトラロンを付加させてZ−5を形成するステップ、
(d)Z−5から開始してZ−7を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む、合成するステップ、
(e)Z−6を還元してZ−7を得るステップ、
(f)Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップ、
(g)Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、3(異性体E−3/Z−3の混合物として)と反応させるステップ、ならびに/または
(h)イソプロパノールから、もしくはn−ヘプタンから、もしくはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップ
のうちの1つまたは複数を含む方法に関する。
第2の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、2を(E/Z異性体の混合物として)合成するステップを含む方法に関する。
第3の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、1をリチウム化するステップを含む方法に関する。
第4の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む方法に関する。
第5の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、Z−6を還元してZ−7を得るステップを含む方法に関する。
第6の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
第7の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下で3(異性体E−3/Z−3の混合物として)と反応させるステップを含む方法に関する。
第8の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、イソプロパノールから、またはn−ヘプタンから、またはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、2(E/Z異性体の混合物)の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、1、臭素化試薬、ならびにベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒、特にベンゾトリフルオリドを含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−5の合成のための方法であって、1をリチウム化するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、1およびリチウム化試薬を含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、リチウム化された1およびテトラロンを含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−5から開始するZ−7の合成のための方法であって、この方法がメチルエステルZ−6を合成するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−5およびメチル化試薬を含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−6および還元試薬を含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−8の合成のための方法であって、Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−7および安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、2E−9の合成のための方法であって、Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でE−3/Z−3と反応させるステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−8、E−3/Z−3およびリチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドを含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、MRZ−20321の精製のための方法であって、イソプロパノールから、またはn−ヘプタンから、またはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップを含む方法に関する。
本明細書に記載の図面は、例示のみを目的とし、どのような形でも本開示の範囲を限定することは意図されない。本発明の実施形態は、詳細な説明および添付の図面からより完全に理解される。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することよってより容易に理解することができる。
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することよってより容易に理解することができる。
したがって、本発明は、第1の態様では、MRZ−20321の合成のための方法であって、
(a)ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、E−2/Z−2を合成するステップ、
(b)1をリチウム化するステップ、
(c)リチウム化された1にテトラロンを付加させるステップ、
(d)Z−5から開始してZ−7を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む、合成するステップ、
(e)Z−6を還元してZ−7を得るステップ、
(f)Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップ、
(g)Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でE−3/Z−3と反応させるステップ、ならびに/または
(h)イソプロパノールから、またはn−ヘプタンから、またはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップ
のうちの1つまたは複数を含む方法に関する。
(a)ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、E−2/Z−2を合成するステップ、
(b)1をリチウム化するステップ、
(c)リチウム化された1にテトラロンを付加させるステップ、
(d)Z−5から開始してZ−7を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む、合成するステップ、
(e)Z−6を還元してZ−7を得るステップ、
(f)Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップ、
(g)Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でE−3/Z−3と反応させるステップ、ならびに/または
(h)イソプロパノールから、またはn−ヘプタンから、またはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップ
のうちの1つまたは複数を含む方法に関する。
最適化された合成プロセスは、Muccioのグループによって以前提示された経路に一部従う。1つの主要な改善は、重要因子となりかつ信頼できないレフォルマトスキーシーケンス(ステップ1、3a、3b、3c)を、ジメチルクロトネート1の直接リチウム化を介する単一のステップ3(図2、経路B)で置き換えることによって達成された。これにより、酸Z−5の合成は大幅に短縮され、重要因子となる状況は大きく低減された。臭素化ステップ1aにおいて、現在用いられないCCl4を、毒性および有害性の低いベンゾトリフルオリドで置き換えた。主要な改善は、還元ステップ4を、メチルエステルZ−6を介する2ステップシーケンス(ステップ4aおよび4b)で置き換えたことであった。このシーケンスは、再現性が高く、生成物の異性化なしに進行し、したがって、広範な精製および材料の損失が回避されることが判明した。酸化ステップ5において、爆発性のIBXを、大規模で安全に使用することができるsIBX(「安定化」IBX)で置き換えた。sIBXの使用のための必要条件であった後処理の間に安定剤を除去するための方法を発見した。さらに、アルデヒド8のホスホネート3とのカップリングを最適化した。塩基および温度の選択が、生成物の選択性に大きな影響を有することを発見した。LDAを、ホスホネート3の脱保護のための塩基として使用した場合、カップリング生成物2E−9が、反応混合物中、2Z−9に対して9:1の選択性で合成されたことが、予想外に見出された。イソプロパノールからまたは2−メチルテトラヒドロフランからの結晶化により、所望のエステル2E−9が、異性体純度99%および79%の良好な収率で得られた。最も印象的なことに、結果は、出発物質3の異性体比とは無関係であった。純粋なE−3またはE−3およびZ−3の1:1混合物のいずれを使用しても一様に、純粋な異性体2E−9の形成がもたらされた。
結果として、すべての以前の重要因子となるステップは、今や高度に制御可能である。異性体生成物比ははるかに有利であり、精製は、クロマトグラフィーによる精製の必要性がない結晶化にのみ基づく。ステップ毎の結果は、高度に予測可能かつ再現可能であり、したがって重要因子とはならない。改善されたプロセスの実行可能性は、最近、MRZ−20321の2.4kgのデモバッチの合成によって証明された。ホスホネート3およびアルコールZ−8は、10kgのパイロットプラント規模において成功裏に製造された。結果として、MRZ−20321 1g当たりの合成コストは、公知の経路に従うコストと比較して、大幅に減少することができる。
第2の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施することによって、E−2/Z−2を合成するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記臭素化は、N−ブロモスクシンイミドを用いて実施される。
特定の実施形態では、前記臭素化は、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルを使用することによって実施される。
第3の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、1をリチウム化するステップを含む方法に関する。
類似の性質の直接リチウム化は、従来技術(Duggerら、1980年;Ballesterら、1989年)において既に報告された。しかし、長い間公知であるにも関わらず、この手法が、驚くほど高効率で、MRZ−20321の前駆体として化合物Z−5の合成のために用いることができることはこれまでに認識されていなかった。
特定の実施形態では、前記リチウム化するステップは、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド;ビス(トリメチルシリル)アミド(HMDS)のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド;およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬を使用することによって実施される。
特定の実施形態では、前記方法は、リチウム化された1にテトラロンを付加させるステップをさらに含む。
第4の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記ステップは、Z−5をメチル化試薬と反応させることを含む。
特定の実施形態では、前記メチル化試薬は、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム;炭酸ナトリウム;特にN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第3級アミン;ならびにDBUから選択される塩基を含む。
第5の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、Z−6を還元してZ−7を得るステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、Z−6を還元する前記ステップは、特に水素化アルミニウムリチウムおよびDIBAH(水素化ジイソブチルアルミニウム)から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム;特にRed−Al(水素化ビス(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムナトリウム)および水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属;特に9−BBN、NaBH4、LiBH4、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランTHF錯体から選択される水素化アルキルホウ素;ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を使用して実施される。
特定の実施形態では、前記方法は、還元反応後に、後処理手順において酒石酸ナトリウムカリウムを使用するステップをさらに含む。
特定の実施形態では、前記方法は、未精製生成物Z−7を再結晶させるステップをさらに含む。
第6の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記方法は、イソフタル酸、ヨードソ安息香酸および未反応のSIBXの除去をさらに含む。
特定の実施形態では、前記方法は、安息香酸の除去をさらに含む。
特定の実施形態では、前記方法は、Z−7を酸化する前記ステップにおいて得られた未精製生成物を再結晶させるステップをさらに含む。
第7の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でE−3/Z−3と反応させるステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、Z−8をE−3/Z−3と反応させる前記ステップは、−50℃〜−30℃の間の温度で実施される。
第8の態様では、本発明は、MRZ−20321の合成のための方法であって、イソプロパノールから、またはn−ヘプタンから、またはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、E−2/Z−2の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で1の臭素化を実施するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記臭素化は、N−ブロモスクシンイミドを用いて実施される。
特定の実施形態では、前記臭素化は、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルを使用することによって実施される。
さらなる態様では、本発明は、1、臭素化試薬、ならびにベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒、特にベンゾトリフルオリドを含む組成物に関する。
特定の実施形態では、前記臭素化試薬は、N−ブロモスクシンイミドを含む。
特定の実施形態では、前記臭素化試薬は、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルをさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、Z−5の合成のための方法であって、1をリチウム化するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記リチウム化するステップは、リチウム化試薬、特に、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド;ビス(トリメチルシリル)アミド(HMDS)のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド;およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬を使用することによって実施される。
特定の実施形態では、前記方法は、リチウム化された1にテトラロンを付加させるステップをさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、1およびリチウム化試薬を含む組成物に関する。
特定の実施形態では、前記リチウム化試薬は、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド;ビス(トリメチルシリル)アミド(HMDS)のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド;およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬である。
さらなる態様では、本発明は、リチウム化された1およびテトラロンを含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Z−5から開始するZ−7の合成のための方法であって、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記ステップは、Z−5をメチル化試薬と反応させることを含む。
特定の実施形態では、前記メチル化試薬は、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム;炭酸ナトリウム;特にN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第3級アミン;ならびにDBUから選択される塩基を含む。
特定の実施形態では、前記方法は、Z−6を還元してZ−7を得るステップをさらに含む。
特定の実施形態では、Z−6を還元する前記ステップは、特に水素化アルミニウムリチウムおよびDIBAH(水素化ジイソブチルアルミニウム)から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム;特にRed−Al(水素化ビス(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムナトリウム)および水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属;特に9−BBN、NaBH4、LiBH4、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランTHF錯体から選択される水素化アルキルホウ素;ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を使用して実施される。
特定の実施形態では、前記方法は、還元反応後に、後処理手順において酒石酸ナトリウムカリウムを使用するステップをさらに含む。
特定の実施形態では、前記方法は、未精製生成物Z−7を再結晶させるステップをさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、Z−5およびメチル化試薬を含む組成物に関する。
特定の実施形態では、前記アルキル化試薬は、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム;炭酸ナトリウム;特にN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第3級アミン;ならびにDBUから選択される塩基を含む。
さらなる態様では、本発明は、Z−6および還元試薬を含む組成物に関する。
特定の実施形態では、前記還元試薬は、特に水素化アルミニウムリチウムおよびDIBAH(水素化ジイソブチルアルミニウム)から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム;特にRed−Al(水素化ビス(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムナトリウム)および水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属;特に9−BBN、NaBH4、LiBH4、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランTHF錯体から選択される水素化アルキルホウ素;ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を含む。
さらなる態様では、本発明は、Z−8の合成のための方法であって、Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、前記方法は、イソフタル酸、ヨードソ安息香酸および未反応のSIBXの除去をさらに含む。
さらなる実施形態では、前記方法は、安息香酸の除去をさらに含む。
特定の実施形態では、前記方法は、Z−7を酸化する前記ステップにおいて得られた未精製生成物を再結晶させるステップをさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、Z−7および安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、2E−9の合成のための方法であって、Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でE−3/Z−3と反応させるステップを含む方法に関する。
特定の実施形態では、Z−8をE−3/Z−3と反応させる前記ステップは、−50℃〜−30℃の間の温度で実施される。
さらなる態様では、本発明は、Z−8、E−3/Z−3およびリチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドを含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、MRZ−20321の精製のための方法であって、イソプロパノールから、またはn−ヘプタンから、またはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップを含む方法に関する。
参考文献:
参考文献:
(実施例1)E−2/Z−2の合成(経路A、ステップ1):
35lのハステロイ製オートクレーブに、9.6kgのベンゾトリフルオリド(BTF)、2.0kg(1.0eq、15.6mol)のエチル3,3−ジメチルアクリレートおよび11.6g(0.045eq、0.7mol)のアゾビスイソブチロニトリル(AIBN、ラジカル開始剤として)を装入した。溶液を75℃に加熱し、溶液に、2.22kg(0.8eq、12.5mol)のN−ブロモスクシンイミドを80〜100℃で7回に分けて添加した。反応混合物を85〜95℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を15〜20℃に冷却した。固体のスクシンイミドをろ過して除き、ベンゾトリフルオリド3kgを用いて洗浄した。合わせたろ液を、減圧下、最大60℃で蒸発乾固させた。粗生成物を、0.4〜0.8mbarでの減圧蒸留によって精製した。E−2/Z−2の収量は0.899kg(28%)、純度:91.5%(異性体の4:5混合物)であった。
(実施例2)E−3/Z−3の合成(経路A、ステップ2):
35lのハステロイ製オートクレーブに、9.6kgのベンゾトリフルオリド(BTF)、2.0kg(1.0eq、15.6mol)のエチル3,3−ジメチルアクリレートおよび11.6g(0.045eq、0.7mol)のアゾビスイソブチロニトリル(AIBN、ラジカル開始剤として)を装入した。溶液を75℃に加熱し、溶液に、2.22kg(0.8eq、12.5mol)のN−ブロモスクシンイミドを80〜100℃で7回に分けて添加した。反応混合物を85〜95℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を15〜20℃に冷却した。固体のスクシンイミドをろ過して除き、ベンゾトリフルオリド3kgを用いて洗浄した。合わせたろ液を、減圧下、最大60℃で蒸発乾固させた。粗生成物を、0.4〜0.8mbarでの減圧蒸留によって精製した。E−2/Z−2の収量は0.899kg(28%)、純度:91.5%(異性体の4:5混合物)であった。
(実施例2)E−3/Z−3の合成(経路A、ステップ2):
撹拌機、油浴、温度計を備える2lの3つ口丸底フラスコに、317g(1.05eq、1.91mol)のトリエチルホスファイトを装入し、95〜100℃に加熱した。このトリエチルホスファイトに、100〜120℃で1時間の間、378g(1.0eq、1.825mol)のE−2/Z−2(エチル−4−ブロモ−3−メチルクロトネート)を添加した。発生した臭化エチルを蒸留して除いた。反応混合物を100〜120℃で2時間撹拌し、0.3〜0.8mbarの真空中で蒸留した(油浴温度140〜160℃)。生成物を100〜120℃の範囲の温度で収集した。E−3/Z−3の収量は383g(79%)、純度:94.4%(シス異性体42.1%およびトランス異性体52.3%)であった。
(実施例3)Z−5の合成(経路B、ステップ3)
(実施例3)Z−5の合成(経路B、ステップ3)
35lのハステロイ製オートクレーブに、窒素雰囲気下、−5〜0℃で7.68kg(1.2eq、20mol)のリチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中28%溶液)を装入した。次いで、3.1kgのTHF中2.29kg(1.0eq、17.9mol)のエチル3,3−ジメチルアクリレート(1)を少量ずつ添加し、温度を−2〜5℃の間に維持した。次いで、3.1kgのTHF中、2.60kg(1.0eq、17.8mol)のα−テトラロンを少量ずつ添加し、温度を−2〜5℃の間に維持した。反応混合物を−2〜5℃で30分間撹拌して20〜25℃まで加温させ、撹拌を2時間継続した。反応混合物を10〜20℃で、30kgの水を用いてクエンチし、層を分離した。有機相を、2×7.4kgの水を用いて洗浄した。合わせた水相を、3×5.6kgのMTBEを用いて洗浄し、16kgのジクロロメタンの存在下、7kgの50%希塩酸を用いてpH=1〜2に酸性化した。得られた混合物を15〜20分間撹拌し、層を分離した。水相を、5kgのジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム(0.3kg)で乾燥させ、2〜3lの体積に蒸発させた。3.5kgのトルエンを添加し、ジクロロメタンの残留物を、減圧下、40℃で蒸留して除いた。得られた結晶性スラリー(2〜3l)を0〜5℃に冷却し、1時間かき混ぜ、ろ過し、0.7kgの冷トルエンを用いて洗浄した。湿中間体を減圧下、30〜40℃で乾燥させた。Z−5の収量は1.36kg(33%)、純度:99.8面積%であった。
(実施例4)Z−6の合成(経路B、ステップ4a)
(実施例4)Z−6の合成(経路B、ステップ4a)
35lのハステロイ製オートクレーブに、室温で、1.69kg(1.0eq、7.4mol)のZ−5、2.55kg(2.5eq、18.5mol)の炭酸カリウム、1.57kg(1.2eq、11mol)のヨウ化メチルおよび4kgのアセトンを装入した。反応混合物を2時間還流し、次いで、20〜25℃に冷却し、固体をろ過し、3lのアセトンを用いて洗浄した。有機溶液を、減圧下で蒸発乾固させた。2×0.4kgのMTBEを添加し、アセトンの残留物を、減圧下、40℃で蒸留して除いた。いくらかの固体KI沈殿物からのデカンテーション後、黄色油状物としての粗製Z−6の収量は1.6kg(収率89%)、HPLCによる純度:99.9%であった。
(実施例5)Z−7の合成(経路B、ステップ4b)
(実施例5)Z−7の合成(経路B、ステップ4b)
35lのハステロイ製オートクレーブに、窒素雰囲気下で、0.750kg(1.0eq、3.1mol)のZ−6および5.7kgのMTBEを装入し、混合物を−40〜−25℃に冷却した。0.86kg(1.1eq、3.4mol)のLAH溶液(水素化アルミニウムリチウム、THF/トルエン中15%溶液)を、−40〜(−23)℃で1.5時間の間に添加した。得られた反応混合物を−40〜−25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、−40〜−20℃で0.29kgのメタノールおよび−25〜5℃で3.4kgの水を用いてクエンチした。希HCl溶液(2:1)を添加し、0〜5℃でpHを5〜6に調整した。層を分離し、水/沈殿物相を、2×1kgのMTBEを用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム(0.2kg)で乾燥させ、減圧下、最大40℃で1〜2lに蒸発させた。その残留物に、3.0kgのn−ヘキサンを35〜40℃で添加し、次いで0〜5℃に冷却し、1〜2時間かき混ぜた。形成された沈殿物をろ過し、0.7kgのn−ヘキサンおよび0.15kgのMTBEの冷混合物で洗浄した。湿中間体を、減圧下、20〜30℃で乾燥させた。Z−7の収量は0.53kg(80%)、純度97.8%であった。
(実施例6)Z−8の合成(経路B、ステップ5)
(実施例6)Z−8の合成(経路B、ステップ5)
35lのハステロイ製オートクレーブに、3.37kgのSIBX(1.7eq、活性成分IBX 4.8mol)および7.3kgのアセトンを装入した。懸濁液を45〜50℃に加熱した。0.623kg(1.0eq、2.9mol)のZ−7を、2.4kgのアセトンに溶解させ、懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流し、1時間撹拌した。反応混合物を10〜15℃に冷却し、固体(イソフタル酸、安息香酸、IBAおよび未反応のIBXの混合物)をろ過し、2×1.8kgのアセトンを用いて洗浄した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発乾固させた(水浴最大35℃)。次いで、2×0.6kgのジイソプロピルエーテルを添加し、残留アセトンを、減圧下、最大35℃で蒸留して除いた。20〜25℃の得られた固体(Z−8および安息香酸の混合物)を、ジイソプロピルエーテル4.6kgに懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液(5w/w%)5.28kgを用いて4回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、最大35℃で1.6〜1.8kgに蒸発させた。溶液を−5〜0℃に冷却した。2時間後、固体沈殿物をろ過し、0.5kgの冷ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、減圧下、20〜25℃で乾燥させた。Z−8の収量は0.452kg(73%)、純度99.9面積%であった。
(実施例7)2E−9の合成(ステップ6)
(実施例7)2E−9の合成(ステップ6)
35lのハステロイ製オートクレーブに、0.43kg(1.2eq、1.63mol)のE−3/Z−3、1.6kgのTHFを装入し、溶液を−40〜−35℃に冷却した。溶液に、−40〜−30℃で、0.64kg(1.2eq、1.66mol)のLDA溶液(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中28%溶液)を添加した。反応混合物を−40〜−30℃で1時間撹拌した。Z−8 0.287kg(1.0eq、1.35mol)およびTHF 1.1kgの混合物を、−40〜−30℃で反応混合物に添加した。反応物を−40〜−30℃で撹拌し、HPLCでモニタリングした。反応混合物を、−40〜−20℃で、3.5kgの水を用いてクエンチし、層を分離した。水相を、2.2kgのMTBEおよび2×0.9kgのMTBEを用いて抽出した。合わせた有機相を、0.5kgのブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム(0.2kg)で乾燥させ、減圧下、最大30℃で0.57〜0.65kgに濃縮した。蒸発残留物を、2−プロパノール1.45kgに溶解させた。溶液を−20〜−10℃に冷却し、1〜2時間かき混ぜて結晶性懸濁液を得た。固体をろ過し、0.5kg冷イソプロパノールを用いて洗浄し、減圧下、最大30℃で乾燥させた。2E−9の収率65%、純度:99.1%。
(実施例8)粗製MRZ−20321の合成(ステップ7)
(実施例8)粗製MRZ−20321の合成(ステップ7)
35lのハステロイ製オートクレーブに、0.523kg(1.0eq 0.88mol)の2E−9および8.3kgのメタノールを装入した。0.523kgの水酸化カリウムを、8.7kgの脱イオン水に溶解させ、上記懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流し、1.5時間かき混ぜた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、希(1:1)HClを用いてpH2〜3に酸性化した。得られた懸濁液をろ過し、4×2.5kgの水、次いで、2×0.7kgのヘプタン、最後に3×0.5kgの冷2−プロパノールを用いて洗浄した。粗生成物を、減圧下、最大30℃で乾燥させた。粗製MRZ−20321の収量:0.523kg(91%)、純度98.3面積%。
(実施例9)精製(ステップ8)
35lのハステロイ製オートクレーブにおいて、0.655kgの粗製MRZ−20321を、58〜62℃で、26kgの2−プロパノールに溶解させた。10gのセライトを、溶液に添加し、58〜62℃で15〜30分間かき混ぜた。懸濁液をろ過し、減圧下、最大40℃で6〜8lの体積に濃縮した。混合物を0〜5℃に冷却し、2時間かき混ぜた。得られた懸濁液をろ過し、0.8kgの冷2−プロパノールを用いて洗浄した。湿生成物を、減圧下、最大30℃で乾燥させた。MRZ−20321の収量:0.569kg(87%)、純度:99.9面積%。
(実施例10)粗製MRZ−20321の代替的合成(ステップ7)
100lのガラスライニングオートクレーブに、3.2kg(1.0eq 10mol)の2E−9および24kgのメタノールを装入した。3.0kgの水酸化カリウムを、30kgの脱イオン水に溶解させ、上記懸濁液に添加した。反応混合物を3時間加熱還流し、かき混ぜた。反応混合物を30〜35℃に冷却し、メタノールを減圧下、最大50℃で蒸留して除いた。水性混合物を、30kgの2−メチル−テトラヒドロフランを用いて希釈し、15〜20℃で、希(1:1)HClを用いてpH2〜2.5に酸性化した。有機層を、2×20kgの脱塩水を用いて洗浄した。有機層を事前ろ過し、減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。次いで、14kgのn−ヘプタンを添加し、混合物を減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。得られた懸濁液を、10kgのn−ヘプタンを用いて希釈し、55〜60℃に加熱し、30分間かき混ぜた。次いで、これを0〜5℃に冷却した。1時間後、固体沈殿物をろ過し、6kgのn−ヘプタンを用いて洗浄した。
(実施例11)代替的精製(ステップ8)
湿生成物(2.6kg)を、20〜25℃で、23.4kgの2−メチル−テトラヒドロフランに溶解させた。混合物を事前ろ過し、減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。次いで、14kgのn−ヘプタンを添加し、減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。残った懸濁液を、10.4kgのn−ヘプタンを用いて希釈し、55〜60℃に加熱し、30分間かき混ぜた。次いで、これを0〜5℃に冷却した。1時間後、固体沈殿物をろ過し、5kgのn−ヘプタンを用いて洗浄した。湿生成物を、減圧下、35℃で乾燥させた。収量2.47kg(93%)、HPLCによる純度99.8面積%。
(実施例9)精製(ステップ8)
35lのハステロイ製オートクレーブにおいて、0.655kgの粗製MRZ−20321を、58〜62℃で、26kgの2−プロパノールに溶解させた。10gのセライトを、溶液に添加し、58〜62℃で15〜30分間かき混ぜた。懸濁液をろ過し、減圧下、最大40℃で6〜8lの体積に濃縮した。混合物を0〜5℃に冷却し、2時間かき混ぜた。得られた懸濁液をろ過し、0.8kgの冷2−プロパノールを用いて洗浄した。湿生成物を、減圧下、最大30℃で乾燥させた。MRZ−20321の収量:0.569kg(87%)、純度:99.9面積%。
(実施例10)粗製MRZ−20321の代替的合成(ステップ7)
100lのガラスライニングオートクレーブに、3.2kg(1.0eq 10mol)の2E−9および24kgのメタノールを装入した。3.0kgの水酸化カリウムを、30kgの脱イオン水に溶解させ、上記懸濁液に添加した。反応混合物を3時間加熱還流し、かき混ぜた。反応混合物を30〜35℃に冷却し、メタノールを減圧下、最大50℃で蒸留して除いた。水性混合物を、30kgの2−メチル−テトラヒドロフランを用いて希釈し、15〜20℃で、希(1:1)HClを用いてpH2〜2.5に酸性化した。有機層を、2×20kgの脱塩水を用いて洗浄した。有機層を事前ろ過し、減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。次いで、14kgのn−ヘプタンを添加し、混合物を減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。得られた懸濁液を、10kgのn−ヘプタンを用いて希釈し、55〜60℃に加熱し、30分間かき混ぜた。次いで、これを0〜5℃に冷却した。1時間後、固体沈殿物をろ過し、6kgのn−ヘプタンを用いて洗浄した。
(実施例11)代替的精製(ステップ8)
湿生成物(2.6kg)を、20〜25℃で、23.4kgの2−メチル−テトラヒドロフランに溶解させた。混合物を事前ろ過し、減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。次いで、14kgのn−ヘプタンを添加し、減圧下、最大50℃で7〜9lの体積に濃縮した。残った懸濁液を、10.4kgのn−ヘプタンを用いて希釈し、55〜60℃に加熱し、30分間かき混ぜた。次いで、これを0〜5℃に冷却した。1時間後、固体沈殿物をろ過し、5kgのn−ヘプタンを用いて洗浄した。湿生成物を、減圧下、35℃で乾燥させた。収量2.47kg(93%)、HPLCによる純度99.8面積%。
Claims (14)
- MRZ−20321の合成のための方法であって、
(a)ベンゾトリフルオリドおよび1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で、1の臭素化を実施することによってE−2/Z−2を合成するステップ、
(b)1をリチウム化するステップ、
(c)リチウム化された1にテトラロンを付加させるステップ、
(d)Z−5から開始してZ−7を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルZ−6を合成するステップを含む、合成するステップ、
(e)Z−6を還元してZ−7を得るステップ、
(f)Z−7を、安定化2−ヨードキシ安息香酸(SIBX)を用いて酸化するステップ、
(g)Z−8を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でE−3/Z−3と反応させるステップ、ならびに/または
(h)イソプロパノールから、もしくはn−ヘプタンから、もしくはn−ヘプタンおよび2−メチルテトラヒドロフランの混合物からMRZ−20321を再結晶させるステップ
のうちの1つまたは複数を含む方法。 - ステップ(a)が、溶媒としてのベンゾトリフルオリド中で実施される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)における前記臭素化が、N−ブロモスクシンイミドを用いて実施される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記臭素化が、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルを使用することによって実施される、請求項3に記載の方法。
- ステップ(b)における前記リチウム化が、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド;ビス(トリメチルシリル)アミド(HMDS)のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド;およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬を使用することによって実施される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(d)が、Z−5をメチル化試薬と反応させるステップを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メチル化試薬が、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、特にN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第3級アミン、ならびにDBUから選択される塩基を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記ステップ(e)が、特に水素化アルミニウムリチウムおよびDIBAH(水素化ジイソブチルアルミニウム)から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム;特にRed−Al(水素化ビス(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムナトリウム)および水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属;特に9−BBN、NaBH4、LiBH4、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランTHF錯体から選択される水素化アルキルホウ素;ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を使用して実施される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、還元反応後に、後処理手順において酒石酸ナトリウムカリウムを使用するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 未精製生成物Z−7を再結晶させるステップをさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記ステップ(f)が、イソフタル酸、ヨードソ安息香酸および未反応のSIBXの除去をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(f)が、安息香酸の除去をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記ステップ(f)が、Z−7を酸化する前記ステップにおいて得られた未精製生成物を再結晶させるステップをさらに含む、請求項11または12に記載の方法。
- Z−8をE−3/Z−3と反応させる前記ステップ(g)が、−50℃〜−30℃の間の温度で実施される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16000647.4 | 2016-03-15 | ||
EP16000647 | 2016-03-15 | ||
PCT/EP2017/056125 WO2017158023A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-03-15 | Process for the synthesis of (2e, 4e, 6z, 8e)-8-(3,4-dihydronaphthalen-1(2h)-ylidene)-3,7-dimethylocta-2, 4, 6-trienoic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019509342A true JP2019509342A (ja) | 2019-04-04 |
Family
ID=55696819
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019500007A Pending JP2019509342A (ja) | 2016-03-15 | 2017-03-15 | (2e,4e,6z,8e)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2h)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ためのプロセス |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190047933A1 (ja) |
EP (1) | EP3429985A1 (ja) |
JP (1) | JP2019509342A (ja) |
KR (1) | KR20180135447A (ja) |
CN (1) | CN109071399A (ja) |
AU (1) | AU2017232259A1 (ja) |
CA (1) | CA3017414A1 (ja) |
HK (2) | HK1259327A1 (ja) |
MX (1) | MX2018011108A (ja) |
RU (1) | RU2018132678A (ja) |
WO (1) | WO2017158023A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201806202B (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0514600A (pt) * | 2004-08-24 | 2008-06-17 | Uab Research Foundation | métodos para a fabricação de um composto, para a purificação de um composto, para o tratamento de um indivìduo tendo uma condição neoplástica, tendo carcinoma de célula escamosa, e tendo carcinoma de célula basal, para a redução ou prevenção da ocorrência de uma condição neoplástica em um indivìduo, e para a redução de triglicerìdeos no soro em um indivìduo, composto, e, composição farmacêutica |
-
2017
- 2017-03-15 JP JP2019500007A patent/JP2019509342A/ja active Pending
- 2017-03-15 KR KR1020187029585A patent/KR20180135447A/ko unknown
- 2017-03-15 EP EP17710016.1A patent/EP3429985A1/en not_active Withdrawn
- 2017-03-15 US US16/084,905 patent/US20190047933A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 WO PCT/EP2017/056125 patent/WO2017158023A1/en active Application Filing
- 2017-03-15 CN CN201780023912.2A patent/CN109071399A/zh active Pending
- 2017-03-15 AU AU2017232259A patent/AU2017232259A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 CA CA3017414A patent/CA3017414A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 RU RU2018132678A patent/RU2018132678A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-03-15 MX MX2018011108A patent/MX2018011108A/es unknown
-
2018
- 2018-09-14 ZA ZA2018/06202A patent/ZA201806202B/en unknown
-
2019
- 2019-01-31 HK HK19101693.7A patent/HK1259327A1/zh unknown
- 2019-01-31 HK HK19101727.7A patent/HK1259360A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1259360A1 (zh) | 2019-11-29 |
CN109071399A (zh) | 2018-12-21 |
ZA201806202B (en) | 2019-07-31 |
WO2017158023A1 (en) | 2017-09-21 |
EP3429985A1 (en) | 2019-01-23 |
MX2018011108A (es) | 2019-06-03 |
AU2017232259A1 (en) | 2018-10-11 |
KR20180135447A (ko) | 2018-12-20 |
CA3017414A1 (en) | 2017-09-21 |
HK1259327A1 (zh) | 2019-11-29 |
US20190047933A1 (en) | 2019-02-14 |
RU2018132678A (ru) | 2020-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2012009818A1 (en) | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation | |
US6706933B2 (en) | Synthesis of vicinal difluoro aromatics and intermediates thereof | |
EP0238272A2 (en) | Intermediates useful in the production of pesticides | |
WO2012153162A1 (en) | Novel method for preparation of atovaquone | |
JP2019509342A (ja) | (2e,4e,6z,8e)−8−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2h)−イリデン)−3,7−ジメチルオクタ−2,4,6−トリエン酸の合成ためのプロセス | |
JPS6113454B2 (ja) | ||
EP2661422B9 (fr) | Procédé et intermédiaires de synthèse de l'agomélatine | |
JPS6241578B2 (ja) | ||
US20010020110A1 (en) | Production methods of alpha, alpha, alpha-trifluoromethylphenyl-substituted benzoic acid and intermediate therefor | |
JP4474921B2 (ja) | 2,5−ビス(トリフルオロメチル)ニトロベンゼンの製造方法 | |
EP0220792B1 (en) | A method for producing 2-aryl-propionaldehydes | |
EP0687683B1 (fr) | Procédé de synthèse d'halogénoalkylferrocènes | |
US6278027B1 (en) | 3-Substituted-2-halocycloheptenone compounds and a method for manufacturing same | |
JP4286694B2 (ja) | 新規なグリニャール試薬及びそれを用いた脂肪族アルキニルグリニャール化合物の製造方法 | |
JP3105314B2 (ja) | ホモアリルアルコ−ルの製造方法 | |
US20240182394A1 (en) | Process for preparing (z)-7-tetradecen-2-one | |
CN118005491A (zh) | 一种制备(z)-7-十四碳烯-2-酮的方法 | |
EP0209905A1 (en) | 1,1-(3-Ethylphenyl)phenylethylene and method for its preparation | |
JPH0148251B2 (ja) | ||
JP2009215198A (ja) | 光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法 | |
WO1996028406A1 (fr) | Procede de production de trans-2-bromo-indan-1-ol | |
JPH0316957B2 (ja) | ||
JPH07133270A (ja) | クロマン誘導体およびその製法 | |
JPH0786091B2 (ja) | テトラデカジエニルクロリドおよびその製造方法 | |
CA2431457A1 (en) | Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one |