CN108939092A - 肌肉细胞etv2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途 - Google Patents

肌肉细胞etv2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了肌肉细胞ETV2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗肢端缺血性疾病的药物，它是以肌肉细胞ETV2基因表达促进剂为活性物质，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。本发明药物可以有效治疗肢端缺血性疾病，临床应用前景优良。

Description

肌肉细胞ETV2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的 药物中的用途
技术领域
本发明属于医学领域，具体涉及肌肉细胞ETV2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途。
背景技术
肢端缺血是指四肢末端血供不足引起的症状，常见于糖尿病患者。由于糖尿病患者长期处于高血糖状态，血液粘稠度增加，过多的血糖会导致血管变硬、变脆、增厚，血管变形的能力下降，血液供给不足；另一方面，血液粘稠度增加还导致血管炎症，以上诸多原因，会导致血管形成血栓，造成血管产生闭塞现象，导致血液供给严重缺失，器官营养不良、代谢不畅，如果身体组织器官长处于这种状态，很容易导致器官坏死，由于“足”离心脏最远，血管闭塞现象最严重，很容易引发水肿、发黑、腐烂、坏死，形成足部坏死。
血管损伤和闭塞，还会导致损伤组织神经损伤，引起肢体血管的植物神经病变使血管运动减弱，局部组织抵抗力降低，微小创伤即可引起感染，而又因局部感觉障碍，微小的病变不能及时治疗，导致伤口迅速扩展。同时由于肢体感觉障碍，还易导致烫伤。神经病变可引起足部小肌肉萎缩，由于长期无对抗性牵拉，形成爪状足趾〔特别是第三、四及五趾〕。这种畸形使跖骨头成为足底负重的支撑点，由于摩擦，有胼胝形成，极易发生感染及穿透性溃疡，重者扩散至附近的骨骼引起骨炎。由于深感觉消失和关节运动反射障碍，使病人在不自觉的情况下，有些关节负荷过度，失去了对多次重复创伤的保护性作用，使关节及关节面变得很不规则，易出现骨折、关节脱位和半脱位，特别是跖趾关节。
目前肢端缺血的治疗较为困难。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的治疗肢端缺血性疾病的药物。
本发明肌肉细胞ETV2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途。
其中，所述ETV2基因表达促进剂为含有ETV2基因或者与ETV2基因具有95％以上同源性的基因片段的重组表达质粒。
其中，所述ETV2基因片段的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
ETV2基因片段(SEQ ID NO.1所示)的序列如下：
atggacctgtggaactgggatgaggcatccccacaggaagcgcctccagggaacaagctggcagggcttgaaggagccaaattaggcttctgtttccctgatctggcactccaaggggacacgccgacagcgacagcagagacatgctggaaaggtacaagctcatccctggcaagcttcccacagctggactggggctccgcgttactgcacccagaagttccatggggggcggagcccgactctcaggctcttccgtggtccggggactggacagacatggcgtgcacagcctgggactcttggagcggcgcctcgcagaccctgggccccgcccctctcggcccgggccccatccccgccgccgggagcaacaccagctgggactgttctgtggggcccgacggcgatacctactggggcagtggcctgggcggggagccgcgcacggactgtaccatttcgtggggcgggcccgcgggcccggactgtaccacctcctggaacccggggctgcatgcgggtggcaccacctctttgaagcggtaccagagctcagctctcaccgtttgctccgaaccgagcccgcagtcggaccgtgccagtttggctcgatgccccaaaactaaccaccgaggtcccattcagctgtggcagttcctcctggagctgctccacga cggggcgcgtagcagctgcatccgttggactggcaacagccgcgagttccagctgtgcgaccccaaagaggtggctcggctgtggggcgagcgcaagagaaagccgggcatgaattacgagaagctgagccggggccttcgctactactatcgccgcgacatcgtgcgcaagagcggggggcgaaagtacacgtaccgcttcgggggccgcatgcccagcctagcctatccggactgtgcgggaggcggacggggagcagagacacaataa
其中，所述重组表达质粒为重组pCDNA3.1质粒或pEF1a质粒。
本发明治疗肢端缺血性疾病的药物，它是以肌肉细胞ETV2基因表达促进剂为活性物质，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述ETV2基因表达促进剂为含有ETV2基因的重组表达质粒。
其中，所述ETV2基因片段的核苷酸序列为
优选地，所述重组表达质粒为重组pCDNA3.1质粒或pEF1a质粒。
本发明证实了肌肉细胞ETV2基因表达促进剂可以用于治疗肢端缺血，具体地，肌肉细胞ETV2基因表达促进剂可以为pCDNA3.1质粒或pEF1a质粒，本发明药物可以有效治疗肢端缺血性疾病，临床应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1小鼠成肌细胞(C2C12)表达血管内皮细胞特异基因表达情况
图2肢端缺血情况
图3小鼠肢端缺血模型缺血肢肌肉样品的HE染色结果
图4小鼠肢端缺血模型缺血肢肌肉样品的CD31血管染色结果
图5明胶铋(Gelatin-bismuth)灌注结果
具体实施方式
主要缩写词表：
ETV2(ETS variant 2)
FLK1(Kinase Insert Domain Receptor)
TIE2(Endothelial-specific receptor tyrosine kinase)
VE-Cad(Cadherin 5)
HE(Hematoxylin-eosin staining)
CD31(Platelet endothelial cell adhesion molecule-1)
实验材料和购买厂家：
实施例1本发明通过提高肌肉细胞ETV2的表达来治疗肢端缺血
一、实验方法(以pCDNA3.1-ETV2质粒治疗为例)
1.1体外实验
1.1.1表达载体构建
人源ETV2片段以RT-PCR的方法进行扩增(ETV2h
F:CGCGGATCATGGACCTGTGGAACTGGGAT ETV2h
R:CCGGAATTCTTATTGTGTCTCTGCTCCCCGT，得到含有EcoRⅠ-HF和 BamHⅠ-HF酶切位点的ETV2基因片段(SEQ ID NO.1所示)，也可以采用直接合成的凡是制备含有EcoR Ⅰ-HF和BamHⅠ-HF酶切位点的ETV2基因片段。
用限制性内切酶EcoR Ⅰ-HF和BamH Ⅰ-HF分别对pCDNA3.1载体和 ETV2片段进行双酶切，以T4连接酶连接后进行转化，将转化得到的克隆进行测序鉴定，最终获得pCDNA3.1-ETV2表达载体。
1.1.2细胞培养
C2C12细胞(小鼠成肌细胞)，由四川大学生物治疗国家重点实验室保存，使用含10％胎牛血清的DMEM培养基，37℃，5％CO2，常氧条件下进行培养。
1.1.3体外转染
转染前一天，按5×104/cm2细胞密度铺6孔板，使用转染试剂lipo3000 进行对照质粒(pCDNA3.1)和治疗质粒(pCDNA3.1-ETV2)转染，转染体系及步骤按试剂说明书进行。转染48h后，使用终浓度为200ug/ml G-418进行筛选，空白对照细胞死亡90％以上停止筛选(约96h)，使用trizol试剂按说明书步骤对对照质粒(pCDNA3.1)和治疗质粒(pCDNA3.1-ETV2)转染的C2C12细胞RNA进行提取，-80℃保存备用。
1.1.4内皮标记检测
将RNA逆转录为cDNA后进行荧光定量PCR检测，比较两组细胞ETV2 基因和内皮细胞标记基因(FLK1,TIE2,VE-Cad)表达量，所有实验操作步骤按试剂盒说明书进行。
1.2动物实验
1.2.1动物饲养
实验选用8-10周龄，CD-1小鼠，雌性，由北京维通利华实验动物技术有限公司或北京华阜康生物科技股份有限公司提供。所有实验小鼠饲养于标准SPF级动物房，室温维持在25℃，实验期间自由取食、饮水。
1.2.2肢端缺血模型建模
通过对小鼠股动脉近端和远端同时进行结扎，完全阻断小鼠建模肢股动脉血流，建立肢端缺血模型。模型建立72h后，通过激光多普勒检测缺血效果，选出成功建模的小鼠模型备用。
1.2.3肢端缺血模型治疗
将肢端缺血模型随机分为两组，分别为对照组和治疗组。利用阳离子脂质体(lipo3000)分别包裹对照质粒(pCDNA3.1)和治疗质粒(pCDNA3.1- ETV2)对小鼠肢端缺血模型缺血肢进行多点注射(注射的剂量是每只10ug)， 7天后观察检测治疗效果。
1.2.4治疗效果检测
治疗7天后，对小鼠治疗效果进行观察记录，观察完毕后对全身血管进行明胶铋(Gelatin-bismuth)灌注，取小鼠腿部肌肉检测样品，检测委托第三方公司进行，检测指标包括：HE染色和CD31染色。
二、实验结果
2.1 ETV2基因诱导小鼠成肌细胞(C2C12)表达血管内皮细胞特异基因
小鼠成肌细胞(C2C12)体外转染(lipo3000,invitrogen)pCDNA3.1及 pCDNA3.1-ETV2质粒48h，G-418(200ug/ml)筛选96h，比较两组细胞ETV2 基因和内皮细胞标记基因(FLK1,TIE2,VE-Cad)表达量。pCDNA3.1-ETV2 质粒组ETV2基因和内皮细胞maker基因(FLK1,TIE2,VE-Cad)表达量均高于pCDNA3.1质粒组，分别为pCDNA3.1质粒组的21.3、18.8、1.5和2.4倍 (图1)。
2.2建立小鼠肢端缺血模型并进行ETV2基因治疗
通过对小鼠股动脉进行结扎，建立肢端缺血模型，3天后，激光多普勒检测缺血情况，选择成功模型的小鼠进行治疗。治疗时，利用阳离子脂质体 (lipo3000)分别包裹对照质粒(pCDNA3.1)和治疗质粒(pCDNA3.1-ETV2) 对小鼠肢端缺血模型缺血肢进行多点注射。7天后，观察到对照组缺血肢发绀坏死。治疗组缺血肢恢复正常(图2)。
2.3小鼠肢端缺血模型ETV2基因治疗效果检测
取小鼠肢端缺血模型缺血肢肌肉样品分别进行HE(图3)和CD31血管染色(图4)，观察到治疗组缺血肢腿部肌肉组织中出现血管成簇生成的现象，对照组相同部位肌肉组织中无血管生成(图3)。
2.4小鼠肢端缺血模型缺血肢血管功能检测
取组织样品前对小鼠全身血管进行明胶铋(Gelatin-bismuth)灌注，以检测小鼠肌肉内有功能的血管数量。对所取小鼠缺血肢肌肉样品进行HE染色，观察到治疗组缺血肢腿部肌肉组织中出现血管成簇生成，且生成的血管可被明胶铋灌注，对照组相同部位肌肉组织中无血管生成，无明胶铋灌注(图5)。
实验结果说明，提高肌肉细胞ETV2的表达，可以有效治疗肢端缺血，也就是说，肌肉细胞ETV2基因表达促进剂可以用于治疗肢端缺血，在本实施例中，肌肉细胞ETV2基因表达促进剂为pCDNA3.1-ETV2质粒或 pCDNA3.1-ETV2质粒。本发明为临床治疗肢端缺血提供了一种新的选择，应用前景优良。
SEQUENCE LISTING
<110> 四川大学
<120> 肌肉细胞ETV2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途
<130> GY007-17P1170
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 951
<212> DNA
<213> ETV2基因片段
<400> 1
atggacctgt ggaactggga tgaggcatcc ccacaggaag cgcctccagg gaacaagctg 60
gcagggcttg aaggagccaa attaggcttc tgtttccctg atctggcact ccaaggggac 120
acgccgacag cgacagcaga gacatgctgg aaaggtacaa gctcatccct ggcaagcttc 180
ccacagctgg actggggctc cgcgttactg cacccagaag ttccatgggg ggcggagccc 240
gactctcagg ctcttccgtg gtccggggac tggacagaca tggcgtgcac agcctgggac 300
tcttggagcg gcgcctcgca gaccctgggc cccgcccctc tcggcccggg ccccatcccc 360
gccgccggga gcaacaccag ctgggactgt tctgtggggc ccgacggcga tacctactgg 420
ggcagtggcc tgggcgggga gccgcgcacg gactgtacca tttcgtgggg cgggcccgcg 480
ggcccggact gtaccacctc ctggaacccg gggctgcatg cgggtggcac cacctctttg 540
aagcggtacc agagctcagc tctcaccgtt tgctccgaac cgagcccgca gtcggaccgt 600
gccagtttgg ctcgatgccc caaaactaac caccgaggtc ccattcagct gtggcagttc 660
ctcctggagc tgctccacga cggggcgcgt agcagctgca tccgttggac tggcaacagc 720
cgcgagttcc agctgtgcga ccccaaagag gtggctcggc tgtggggcga gcgcaagaga 780
aagccgggca tgaattacga gaagctgagc cggggccttc gctactacta tcgccgcgac 840
atcgtgcgca agagcggggg gcgaaagtac acgtaccgct tcgggggccg catgcccagc 900
ctagcctatc cggactgtgc gggaggcgga cggggagcag agacacaata a 951
<210> 2
<211> 29
<212> DNA
<213> ETV2h F
<400> 2
cgcggatcat ggacctgtgg aactgggat 29
<210> 3
<211> 31
<212> DNA
<213> ETV2h R
<400> 3
ccggaattct tattgtgtct ctgctccccg t 31

Claims (8)

1.肌肉细胞ETV2基因表达促进剂在制备治疗肢端缺血性疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述ETV2基因表达促进剂为含有ETV2基因或者与ETV2基因具有95％以上同源性的基因片段的重组表达质粒。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述ETV2基因片段的核苷酸序列如SEQ IDNO.1所示。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于：所述重组表达质粒为重组pCDNA3.1质粒或pEF1a质粒。
5.一种治疗肢端缺血性疾病的药物，其特征在于：它是以肌肉细胞ETV2基因表达促进剂为活性物质，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于：所述ETV2基因表达促进剂为含有ETV2基因的重组表达质粒。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述ETV2基因片段的核苷酸序列如SEQ IDNO.1所示。
8.根据权利要求6或7所述的药物，其特征在于：所述重组表达质粒为重组pCDNA3.1质粒或pEF1a质粒。
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