CN108690846A - 抑制MiR-29b基因表达的应用 - Google Patents

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    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs

Abstract

本发明涉及一种抑制miR‑29b基因表达在制备治疗肌萎缩药物中的应用。本发明通过miRNA芯片，qRT‑PCR发现在多种肌肉萎缩，包括失神经性肌萎缩、营养性肌萎缩、癌症性肌萎缩和衰老性肌萎缩中，miR‑29b表达明显升高，进一步的功能性实验发现抑制miR‑29b的表达可以治疗多种肌肉萎缩的作用。据此，可将miR‑29b应用于肌肉萎缩的诊断或开发抑制肌肉萎缩的药物。

Description

抑制MiR-29b基因表达的应用
技术领域
本发明涉及一种抑制miR-29b基因表达在制备治疗肌萎缩药物中的应用。
背景技术
周围神经损伤所致的失神经肌萎缩是临床常见的肌萎缩类型之。失神经肌萎缩主要特点是肌肉因神经损伤致神经营养的缺乏而迅速出现萎缩，目前治疗以显微外科技术修复损伤的神经为主，但由于神经轴突完全长入需历经一段较长的时间，在重新构建近端神经元之间传导束的联结和远端神经轴突末梢--肌肉运动终板的连接之前，丧失神经营养支配的骨骼肌群将很快出现萎缩。骨骼肌质量下降会导致患者的运动明显受限，而废用将进一步加重肌萎缩，产生恶性循环，导致神经修复手术效果受限。
失神经肌萎缩诊断与治疗中，早期诊断和干预至关重要。早期失神经肌萎缩在临床症状(无力，酸痛)，体征(肌肉周径)，辅助检查(肌电图)上表现均不是很明显，为早期诊断带来了极大的困难。患者的生化指标中，肌酸肌酶可能会有异常体现，但特异性不强。临床上针对失神经支配所致骨骼肌肌萎缩的预防，目前主要采用运动康复训练、电刺激疗法、神经营养药物等。其中，运动训练是临床应用最为广泛而有效的干预措施，但失神经所致肌萎缩患者往往主动运动障碍，而被动运动对肌萎缩治疗效果不佳。综上，从分子水平寻找到早期失神经肌萎缩的诊断指标与干预靶点具备重要的临床意义。
非编码RNA在基因表达中的调控作用越来越受到重视，具备多样化的功能，参与调控了几乎所有的基因表达。miRNA是一类进化保守、具有转录后调控基因且影响RNA沉默的调节短链核酸，一般长度为22个核苷酸序列。这一类内源性的非编码RNA常常通过与mRNA3’端非翻译区部分的互补调控基因或者干扰蛋白的翻译实现转录后水平调控。既往研究表明，miRNA在肌肉生长和分化中也起着重要作用。如miR-1能抑制HDAC4的活性，促进肌细胞分化；而miR-133则是通过抑制SRF的表达促进肌肉细胞的增生，在失神经肌萎缩中，miR-1与miR-133的表达也有明显变化，具体机制尚不清楚。Wada等(2011，J Biol Chem，286(44):38456–38465)发现miR-23a能够抑制肌萎缩基因的表达从而抑制肌萎缩的发生。基于该发现，近期王飞等(一种用于检测肌萎缩的方法及试剂盒，公布号：CN 106011248 A)建立了一种用于检测肌萎缩的方法，该发明首次发现人体肌萎缩时血清miR-23a表达显著升高，进一步通过肌萎缩的动物模型证明肌萎缩的发生与循环miR-23a表达的动态相关性，同时该发明还提供了一种定量检测血清中miR-23a的试剂盒，可用于无创检测人体肌萎缩。目前尚无其他关于miRNA对肌肉萎缩诊断与治疗的发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种抑制miR-29b基因表达在制备治疗肌萎缩药物中的应用。
所述的肌萎缩为：失神经性肌萎缩、营养性肌萎缩、癌症性肌萎缩或衰老性肌萎缩。
该发明中miR-29b是一种对肌肉萎缩有调控作用的微小RNA(miRNA)，为一段保守的核苷酸序列，其特征在于该所述的miRNA核苷酸序列为UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU,包含其分离的核酸分子与其前体或成熟体,同时包含基于该核酸分子进行修饰后的核苷酸序列。
利用此miR-29b制备具有预判不同类型肌萎缩诊断工具，其特征在于：包括试剂盒、芯片、试纸、高通量测序平台；所述试剂盒包括miR-29b的引物和探针；所述芯片包括固相载体,以及固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针,所述寡核苷酸探针包括特异性地对应部分或全部序列；所述试纸包括针对miR-29b的引物和探针；所述高通量测序平台包括针对miR-29b的引物和探针。若检测细胞或者组织中miR-29b较正常细胞或组织的表达水平升高，则判断细胞或肌萎缩的发生可能性较高。
制备具有治疗不同类型肌萎缩靶向药物，其靶向药物的特征在于：该药物的主要成分为miR-29b表达的抑制剂，其靶标不限于miR-29b本身，还包括miR-29b的上下游,如胰岛素生长因子－1(IGF-1)、PI3K(p85a)、Yin Yang 1(YY1),其来源包括天然的或是人工合成的,或者使用可以过表达该药物的载体转染细胞获得；所述抑制剂能够抑制细胞和组织中miR-29b的表达、或能够破坏细胞和组织中miR-29b的稳定性、或能够降低细胞和组织中miR-29b的活性、或能够降低细胞或者组织中miR-29b的有效作用时间；抑制剂选自以下组:蛋白、寡核苷酸、小分子化合物、寡核苷酸表达载体；药物载体包括但不限于稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体,最终药物疗效为能抑制细胞或组织内的miR-29b的表达量。
本团队前期研究发现miR-29b在多种肌萎缩中表达异常升高，进一步的功能实验提示miR-29b具备调控多种肌肉萎缩的作用，主要是调控下游的IGF-1和PI3K(p85a)，相关研究工作已发表在Nature Communications(2017，Nature Communications，8:15201)。在2011年，庄诗美等(一种小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b及其应用,公布号CN 102146412A)发现过表达miR-29b基因可以显著抑制肿瘤细胞诱导的血管生成，继而申请获批了hsa-miR-29b应用于制备抑制肿瘤细胞促血管生成药物、抗肿瘤血管生成药物、抗肿瘤药物和抗肿瘤血行转移药物。此次基于miR-29b这个创新性的发现，拟开发用于肌萎缩的miR-29b相关的诊断工具和靶向药物。
附图说明
图1为各个动物肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达量升高。(a)切神经(Den)导致的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高；(b)地塞米松(Dex)诱导的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高；(c)饥饿(Fasting)诱导的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高；(d)肿瘤恶病(cancer cachexia)质导致的肌肉萎缩模型中miR-29b的表达升高，(e)衰老(old)导致的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高；(f)固定(Imo)导致的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高。*，p<0.05，**，p<0.01。
图2为各个细胞水平肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达量升高。(a)地塞米松(Dex)诱导的的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高；(b)肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高；(c)过氧化氢(H2O2)诱导的的肌肉萎缩模型中，miR-29b的表达升高。*，p<0.05，**，p<0.01。标尺100μm。
图3为减低miR-29b的表达能够抑制细胞水平肌肉萎缩的发生。(a)降低miR-29b能够抑制地塞米松(Dex)诱导的的肌肉萎缩的发生；(b)降低miR-29b能够抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的肌肉萎缩的发生；(c)降低miR-29b能够抑制过氧化氢(H2O2)诱导的的肌肉萎缩的发生。*，p<0.05，**，p<0.01。标尺100μm。
图4为减低miR-29b的表达能够抑制切神经诱导的肌肉萎缩的发生。a为降低miR-29b能够减缓肌肉重量的减轻；b为降低miR-29b能够减缓肌纤维变小；c为降低miR-29b能够抑制肌肉萎缩特异性泛素化酶(Atrogin-1和MuRF-1)的升高。
图5为减低miR-29b的表达能够抑制固定诱导的肌肉萎缩的发生。(a)降低miR-29b能够减缓肌肉重量的减轻，标尺1cm；(b)降低miR-29b能够减缓肌纤维变小，标尺100μm；(c)降低miR-29b能够抑制肌肉萎缩特异性泛素化酶(Atrogin-1和MuRF-1)的升高。*，p<0.05，**，p<0.01。
具体实施方式
参见图1—图5，以下结合具体实施例,来进一步说明本发明的技术方案。应理解,以下实施例只用于说明本发明而不以任何形式限制本发明。
1.肌细胞培养：C2C12细胞购置于ATCC，并且检测无支原体污染。细胞培养在10％FBS的高塘培养基中。进行分化为肌管细胞时，更换为分化培养基，即含2％马血清的高糖培养基，分化四天。
2.肌萎缩模型建立：在分化好的肌管细胞中，分别用分化培养基配置50μM Dex(or100ng/ml TNF-αor 400μM H2O2)孵育24小时。
(1)切神经诱导的肌肉萎缩模型，即C57BL/6小鼠切除坐骨神经中断，对照组进行相同的操作，但不切断神经。
(2)地塞米松诱导的肌肉萎缩模型，即C57BL/6小鼠腹腔按照25mg kg-1每天的剂量注射，连续注射7天，对照组注射等量的PBS。
(3)饥饿诱导的肌肉萎缩模型，即将C57BL/6小鼠剥夺食物，给予正常饮水48小时，对照组正常饲养。
(4)固定诱导的肌肉萎缩模型，即将踝关节固定90度，将骨针(0.4*8mm)通过跟骨面进入胫骨，固定一周。
(5)肿瘤恶病质导致的肌肉萎缩模型，即BALB/c小鼠皮下注射106个C26细胞，荷瘤两周。
3.细胞RNA提取组织RNA提取miR-29b的检测：利用RNeasy Mini Kit(Qiagen)提取细胞核组织中的总RNA。采用锐博生物公司茎环发引物Bulge-LoopTM miRNA qPCR Primer，利用SYBR法进行检测miR-29b的相对表达量。以5S作为内参引物，采用2-ΔΔCt法进行计算。
4.萎缩肌细胞miR-29b抑制剂干预：细胞用的miR-29b的抑制剂由广州瑞博公司合成。利用Invitrogen公司的转染试剂Lipofectamine 2000进行转染，达到miR-29b抑制的目的。转染miR-29b抑制物的浓度为75nM。然后进行各种细胞水平肌肉萎缩模型的构建，具体分组为：转染对照组，转染对照组+模型组，转染miR-29b抑制物+模型组。
实验结束后，首先免疫荧光染色，采用抗体MF-20(DSHB)，特异性用于标记肌管，便于统计肌管的直径；去培养基上清，采用ELISA试剂盒检测CK的表达量；最后提取肌管细胞的RNA，荧光定量PCR检测肌肉萎缩特异性基因Atrogin-1和MuRF-1的表达变化。从而判断肌肉萎缩是否发生。
5.萎缩小鼠miR-29b抑制剂干预：根据miR-29b的序列设计sponge序列：
Forward：
5’-GATCCAACATGATTTTTTATGGTGCTACCGAACATGATTTTTTATGGTGCTAGCGAACATGATTTTTTATGGTGCTAC-3’；
Reverse；
5’-TCGAGTAGCACCATAAAAAATCATGTTCGCTAGCACCATAAAAAATCATGTTCGGTAGCACCATAAAAAATCATGTTG-3’)；
将其装载入Fugw载体。然后在psPAX2和PMD2.G载体的辅助下包被成慢病毒。计算病毒滴度，以108TU/小鼠将病毒直接注射入腓肠肌，三天后进行肌肉萎缩模型的构建。具体分组为：对照组病毒，对照组病毒+模型组，miR-29b sponge组，miR-29b sponge+模型组。
实验结束后，分离小鼠的腓肠肌，首先用分析天平分析小鼠腓肠肌的重量的变化；然后取肌肉样本脱水，包埋石蜡，切片后利用HE试剂盒对肌纤维进行病理分析，可用于统计肌纤维的大小变化；最后提取腓肠肌组织的RNA，用于荧光定量PCR检测肌肉萎缩特异性基因Atrogin-1和MuRF-1的表达变化。以此来判断肌肉萎缩是否发生。
序列表
<110> 上海大学
<120> 抑制MiR-29b基因表达的应用
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 23
<212> RNA
<213> 人种、小鼠种、大鼠种()
<400> 1
UUUUUUUU 8
<210> 2
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列()
<400> 2
<210> 3
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列()
<400> 3

Claims (2)

1.一种抑制miR-29b基因表达在制备治疗肌萎缩药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，特征在于所述的肌萎缩为：失神经性肌萎缩、营养性肌萎缩、癌症性肌萎缩或衰老性肌萎缩。
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