CN108904785A - 多酶片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于含酶的医药配制品技术领域，具体涉及一种多酶片的制备方法。所述多酶片的制备方法，包括以下步骤：玉米淀粉、滑石粉和蔗糖混合，然后加入糖浆制粒，干燥，整粒，然后向颗粒中加入硬脂酸镁和胰酶混合，压片，包糖衣，打光，凉片，所述包糖衣依次包括以下工序，包隔离层、包肠溶层、包胃蛋白酶层、包粉衣层、包糖衣层和包色糖衣层。该方法制得的多酶片胃蛋白酶效价高。

Description

多酶片的制备方法

技术领域

本发明属于含酶的医药配制品技术领域，具体涉及一种多酶片的制备方法。

背景技术

多酶片是由胰酶和胃蛋白酶两酶共同组成的复方制剂。其中胰酶为混合酶，胰酶主要含胰蛋白酶、胰淀粉酶及胰脂肪酶，胃蛋白酶为单一酶。多酶片的制作是将胰酶颗粒与蔗糖制成的空白颗粒混合均匀后，用压片机压好基片，将48-55kg基片加入包衣机后，转动包衣机至基片温度达30℃左右时包肠溶衣(聚丙烯酸树脂层),肠溶衣完成并吹干后再包胃蛋白酶层,最后包糖衣即可成药。多酶片服下后,糖衣层在胃液中迅速崩解溶化,胃蛋白酶在胃液中充分发挥作用,而胰酶需在小肠中才能发挥作用，只有肠溶衣层在胃中完好无损才能保护胰酶活性，当药片到达小肠时,肠液的碱性使肠溶衣层溶化；胰酶中的胰蛋白酶、胰淀粉酶及胰脂肪酶在肠液中发挥其作用(CN102416170B)。

由于多酶片的两主药胰酶及胃蛋白酶对pH值有截然不同的要求，从而导致多酶片极为不赖储藏的特性，致使多酶片的有效期12个月都难保证。传统采用单层包衣工艺，单层包衣是将聚丙烯酸酯层隔在胰酶与胃蛋白酶中间，考虑保护胰酶的活性就必然会伤到胃蛋白酶的活性，反之考虑保护胃蛋白酶的活性就必然会伤到胰酶的活性，为了使12个月的有效期得到保证，就只有增加胰酶及胃蛋白酶的投料量，常增加30％-50％。即便如此，也不能保证产品质量(CN102416170B)。

为解决以上技术问题，公开号为CN102416170B的文献公开了一种多酶片的生产工艺，包括下列步骤：a.原辅料脱外包装；b.缓冲；c.原辅料粉碎、预处理；d.称量、配料、混合；e.制粒、干燥、整粒、总混；f.颗粒中转、压片：在胰酶和空白颗粒混合后压制的基片外包衣、包装；在f步骤的基片外包衣环节，即将原基片外包制的单层聚丙烯酸树酯层即按聚丙烯酸树酯重量的8-10倍的量加入酒精溶解后得的溶液，改变为三层pH值不同的聚丙烯酸树酯层包衣，干燥后再包制胃蛋白酶层，即将原用量聚丙烯酸树酯按重量平均分成3份，分别用聚丙烯酸树酯重量的8-10倍酒精溶解后，靠近胰酶层即第一层的聚丙烯酸树酯用药用碳酸氢钠调pH值为7.5-8.3，使呈弱碱性；中间层即第二层的聚丙烯酸树酯用药用盐酸稀释后的稀盐酸或药用碳酸氢钠调pH值为6.8-7.2，使呈中性；靠近胃蛋白酶层即第三层的聚丙烯酸树酯用药用盐酸稀释后的稀盐酸调pH值为5.2-6.5，使呈弱酸性，进行三层包衣，从而将三层不同pH值的聚丙烯酸酯层隔在了胰酶与胃蛋白酶中间。该方案使胰酶与胃蛋白酶各自得到保护，将多酶片的有效期从12个月延长到18个月。但是，该方法制得的多酶片胃蛋白酶效价低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多酶片的制备方法，该方法制得的多酶片胃蛋白酶效价高。

除特别说明外，本发明所述配比均为质量比。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

多酶片的制备方法，包括以下步骤：玉米淀粉、滑石粉和蔗糖混合，然后加入糖浆制粒，干燥，整粒，然后向颗粒中加入硬脂酸镁和胰酶混合，压片，包糖衣，打光，凉片，所述包糖衣依次包括以下工序，包隔离层、包肠溶层、包胃蛋白酶层、包粉衣层、包糖衣层和包色糖衣层。

包括以下步骤：玉米淀粉、滑石粉和蔗糖混合，然后加入糖浆制粒，干燥，整粒，然后向颗粒中加入硬脂酸镁和胰酶混合，压片，包糖衣，打光，凉片，所述包糖衣依次包括以下工序，包隔离层、包肠溶层、包胃蛋白酶层、包粉衣层、包糖衣层和包色糖衣层；的方法制得的多酶片的胃蛋白酶的效价高。

进一步，玉米淀粉、滑石粉和蔗糖混合的配比关系为，以质量份计，配比关系为，30-35:50-55:30-35。

进一步，所述加入糖浆制粒具体为加入浓度为60％-70％的糖浆制备粒径为24目的颗粒，以蔗糖所占质量百分比计。

进一步，所述干燥的温度≤50℃，时间为18-21分钟。

进一步，所述整粒具体为用24目筛网整粒。

进一步，所述向颗粒中加入硬脂酸镁和胰酶混合的配比关系为，胰酶：硬脂酸镁为160×110％×10000/胰蛋白酶活力：3-4，以质量份计。

进一步，所述包隔离层所用隔离层液的制备方法为：取纯化水，然后加入纯化水等质量的明胶，搅拌使溶胀，加热使融化，然后加入明胶质量10-15倍的单糖浆，搅拌至均匀，过80目筛，所述单糖浆的制备方法为：取纯化水加热至沸后，加入纯化水质量1.8-2.0倍的蔗糖，搅拌使溶解，捞取泡沫悬浮物，继续煮沸5分钟，使成为质量分数为60％-70％的糖浆，停止加热，冷却。

进一步，所述包肠溶层所用肠溶液的制备方法为：邻苯二甲酸二乙酯、聚丙烯酸树脂、聚山梨脂80、蓖麻油和体积分数为95％的乙醇溶液混合，搅拌至溶解，所述邻苯二甲酸二乙酯、聚丙烯酸树脂、聚山梨脂80、蓖麻油和体积分数为95％的乙醇溶液的质量比为，5-6：25-30：5-6：2-3:270-280。

进一步，所述包胃蛋白酶层具体为将胃蛋白酶溶液用不锈钢勺加入包衣锅内，然后加入滑石粉，使包衣片在包衣锅内均速转动至包衣片均匀裹上包衣材料后，再重复上述操作至胃蛋白酶溶液全部消耗完，所述胃蛋白溶液中胃蛋白酶与水的质量比为1.8:1-2.0:1(胃蛋白酶：纯化水＝1.86:1)，所述滑石粉的用量为，胃蛋白酶溶液中含有的胃蛋白酶与滑石粉的质量比为，48×115％×10000÷胃蛋白酶活力：690-700。

进一步，所述包色糖衣层所用色糖浆的制备方法为，向胭脂红中加入其1.5-2.5倍量的纯化水混合均匀，加入胭脂红质量45-55倍的单糖浆使溶解。

本发明的有益效果在于：

本发明的方法制得的多酶片胃蛋白酶的效价高，可达每片65单位。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

多酶片的制备方法，以处方量1000万片计，以下各个原料的用量单位为kg，具体步骤为：

A.混合、制粒、干燥：将玉米淀粉[(用量为0.07g/片×生产片数÷1000g/kg-硬脂酸镁用量-胰酶用量)×31.6％]、滑石粉[(用量为0.07g/片×生产片数÷1000g/kg-硬脂酸镁用量-胰酶用量)×13.6％]和蔗糖[(用量为0.07g/片×生产片数÷1000g/kg-硬脂酸镁用量-胰酶用量)×54.8％](每锅次为一单位)装入混合机内，混合10分钟，然后加入浓度为65％的糖浆(以蔗糖所占质量百分比计)混合10分钟，启动制粒机(安装24目尼龙筛)开始制粒，检查沸腾干燥机是否清洁后，安装好滤袋，开空机运转正常后，将空白湿颗粒负压吸入沸腾干燥机中，温度设定≤50℃，开始干燥，随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为20分钟。

B.整粒、混合、压片：将干燥后的颗粒用24目的筛网进行整粒，将3.5kg硬脂酸镁、胰酶(用量为160u/片×110％×生产片数÷胰蛋白酶活力u/g÷1000g/kg)与整粒后颗粒吸入双锥混合机中混合，混合30分钟，选用适宜的冲模，正确安装于压片机上，开空机试运行无误后，将颗粒置加料斗中，按照工艺技术员制定重量差异范围调节片重，开车试压少量片剂，按规定检查外观、重量差异均合格后方可正式开车压片。压片过程中每30分钟取20片测平均片重一次，每2小时由现场QA测定重量差异一次，重量差异控制在±7.0％以内(片重计算：中心片重＝每片胰蛋白酶理论单位活力160u/片×110％÷多酶片颗粒胰蛋白酶活力u/g×1000来计算)。

C.包糖衣:

C1肠溶液的制备：称取5.58kg邻苯二甲酸二乙酯、27.8kg聚丙烯酸树脂Ⅱ号，放入洁净容器内，加入5.58kg聚山梨脂80、2.8kg蓖麻油及278.8kg体积分数为95％的乙醇溶液，搅拌至溶解，即得。

C2单糖浆的制备：称取纯化水，加入夹层搪瓷锅内加热至沸后，加入383.3kg蔗糖，搅拌使溶解，捞取泡沫悬浮物，煮沸5分钟，停止加热，使成为质量分数为65％的糖浆，待糖浆冷却后倒入洁净不锈钢容器中。

C3胶糖浆配制：取2.8kg纯化水，加入洁净不锈钢桶内，加入2.8kg明胶，搅拌使溶胀，加热融化后，在明胶液中加入单糖浆(单糖浆用量约为明胶质量的12倍)搅拌至均匀，过80目筛，即为胶糖浆(隔离层液)，将配制好的胶糖浆倒入洁净不锈钢容器中。

C4胃蛋白酶溶液的配制：按照质量比胃蛋白酶：纯化水＝1.86:1称取纯化水，加入洁净不锈钢桶内，加入胃蛋白酶(用量为48u/片×115％×生产片数÷胃蛋白酶活力u/g÷1000g/kg)，搅拌至均匀，即得。

C5色糖浆的配制：将1.15kg胭脂红约用2.3kg的纯化水分散均匀后，加入单糖浆(单糖浆用量为胭脂红质量的50倍)使溶解。

C6包隔离层：按压片后得到的片剂按照60±5kg为一锅，倒入包衣锅内，开启包衣锅，开始包隔离层，先将3.0kg胶糖浆用不锈钢勺加入包衣锅内，待锅内包衣片充分润湿后，撒入滑石粉3.5kg，开启吸尘装置，使包衣片在包衣锅内均速转动至包衣片均匀裹上包衣材料后，开启加热装置，对锅内包衣片进行热风干燥，待锅内包衣片充分干燥后，重复上述操作二次。

C7包肠溶层：隔离层包衣操作结束后，直接在包衣锅内包肠溶层，将所需的肠溶衣加入桶内，打开阀门，控制干燥温度40℃，开始包肠溶层，在包衣过程中，要求雾滴在到达片芯表面后均匀散布，并形成一定厚度的均匀薄膜。

C8包胃蛋白酶层：启动包衣锅，开始包胃蛋白酶层，先将1.3kg胃蛋白酶溶液用不锈钢勺加入包衣锅内，然后加入3.0kg滑石粉3.0kg，使包衣片在包衣锅内均速转动至包衣片均匀裹上包衣材料后，再重复上述操作至每锅的胃蛋白酶溶液全部消耗完。

C9包粉衣层:符合表2所示条件的包衣片，进行粉衣层包衣操作,启动包衣锅，开始包粉衣层,将糖浆用不锈钢勺加入包衣锅内，使包衣片在包衣锅内均速转动至包衣片均匀裹上糖浆后，然后撒入滑石粉，在低温下缓缓吹干，重复操作直至棱角消失,操作过程中应做到层层干燥。

C10：包糖衣层粉衣层包衣操作结束后，直接在包衣锅内包糖衣层，启动包衣锅，开始包糖衣层，按照粉衣层包衣程序，单糖浆用量采用先稠后稀的原则，逐次减少用量，在低温下缓缓吹干，前几层稠，弥补粉衣层的不足，将片面补平，后两层稀，将片面拉平拉细，使其表面光滑、平整、坚实。

C11包色糖衣层:完成糖衣层操作后，药片表面出现细腻的白霜，遇水蒸气时片面即出现光泽，此时可进行色糖衣层操作,启动包衣锅，开始包色糖衣层,将色糖浆用不锈钢勺加入包衣锅内，使包衣片在包衣锅内均速转动至包衣片均匀裹上色糖浆，每次加进的色糖浆其色素浓度，应逐渐由浅过度到深，加入量应保证全部药片湿润，并层层干透，以免片面产生深浅花斑，最后几道色糖浆量要逐渐少、色要浅，然后缓缓晾干,重复操作直至片面色调均匀，坚硬、光滑、干透而无浮粉。

D.打光，凉片：将虫白蜡粉碎过80目筛，启动包衣锅，撒入1.83kg虫白蜡粉，使糖衣片表面光亮美观,包衣后的糖衣片必须达到外观光滑、色泽均匀，无污点。将糖衣片从包衣锅内转移至凉片室，凉片厚度以2-3cm为宜，凉片时间为8小时以上,凉片过程中应随时检查除湿机运行状况。

性能检测

检测实施例1制得的多酶片的崩解时限和胃蛋白酶效价，结果如表1所示；

其中，崩解试验的检测方法为：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查。先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板1块，再按上述方法在磷酸盐缓冲液中检查；

胃蛋白酶效价的检测方法为：取试管6支，其中3支各精密加入对照品溶液1ml，另3支各精密加入供试品溶液1ml，置37±0.5℃水浴中，保温5分钟，精密加入预热至37±0.5℃的血红蛋白试液5ml，摇匀，并准确计时，在37±0.5℃水浴中反应10分钟，立即精密加入5％三氯醋酸溶液5ml，摇匀，滤过，取续滤液备用。另取试管2支，各精密加入血红蛋白试液5ml，置37±0.5℃水浴中保温10分钟，再精密加入5％三氯醋酸溶液5ml，其中1支加供试品溶液1ml，另1支加盐酸溶液1ml，摇匀，滤过，取续滤液，分别作为供试品和对照品的空白对照，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在275nm的波长处测定吸光度，算出平均值和按下式计算。

式中：为对照品的平均吸光度；

为供试品的平均吸光度；

W为供试品取样量，g；

WS为每1ml对照品溶液中含酪氨酸的量，μg；

n为供试品的稀释倍数。

在上述条件下，每分钟能催化水解血红蛋白生成1μmol酪氨酸的酶量，为一个蛋白酶活力单位，平行测试3次。

表1崩解时限

由表1可知，实施例1的方法制得的多酶片的胃蛋白酶效价高，可达每片65-70单位。由此证明，本发明的方法制得的多酶片的胃蛋白酶效价高。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.多酶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：玉米淀粉、滑石粉和蔗糖混合，然后加入糖浆制粒，干燥，整粒，然后向颗粒中加入硬脂酸镁和胰酶混合，压片，包糖衣，打光，凉片，所述包糖衣依次包括以下工序，包隔离层、包肠溶层、包胃蛋白酶层、包粉衣层、包糖衣层和包色糖衣层。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，玉米淀粉、滑石粉和蔗糖混合的配比关系为，以质量份计，配比关系为，30-35:50-55:30-35。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述加入糖浆制粒具体为加入浓度为60-70％的糖浆制备粒径为24目的颗粒，以蔗糖所占质量百分比计。

4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度≤50℃，时间为18-21分钟。

5.根据权利要求1、2、3或4所述的制备方法，其特征在于，所述整粒具体为用24目筛网整粒。

6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的制备方法，其特征在于，所述向颗粒中加入硬脂酸镁和胰酶混合的配比关系为，胰酶：硬脂酸镁为160×110％×10000/胰蛋白酶活力：3-4，以质量份计。

7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的制备方法，其特征在于，所述包隔离层所用隔离层液的制备方法为：取纯化水，然后加入纯化水等质量的明胶，搅拌使溶胀，加热使融化，然后加入明胶质量10-15倍的单糖浆，搅拌至均匀，过80目筛，所述单糖浆的制备方法为：取纯化水加热至沸后，加入纯化水质量1.8-2.0倍的蔗糖，搅拌使溶解，捞取泡沫悬浮物，继续煮沸5分钟，停止加热，冷却。

8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的制备方法，其特征在于，所述包肠溶层所用肠溶液的制备方法为：邻苯二甲酸二乙酯、聚丙烯酸树脂、聚山梨脂80、蓖麻油和体积分数为95％的乙醇溶液混合，搅拌至溶解，所述邻苯二甲酸二乙酯、聚丙烯酸树脂、聚山梨脂80、蓖麻油和体积分数为95％的乙醇溶液的质量比为，5-6：25-30：5-6：2-3:270-280。

9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的制备方法，其特征在于，所述包胃蛋白酶层具体为将胃蛋白酶溶液用不锈钢勺加入包衣锅内，然后加入滑石粉，使包衣片在包衣锅内均速转动至包衣片均匀裹上包衣材料后，再重复上述操作至胃蛋白酶溶液全部消耗完，所述胃蛋白溶液中胃蛋白酶与水的质量比为1.8:1-2.0:1，所述滑石粉的用量为，胃蛋白酶溶液中含有的胃蛋白酶与滑石粉的质量比为，48×115％×10000÷胃蛋白酶活力：690-700。

10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述包色糖衣层所用色糖浆的制备方法为，向胭脂红中加入其1.5-2.5倍量的纯化水混合均匀，加入胭脂红质量45-55倍的单糖浆使溶解。