CN108743583A - 鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用 - Google Patents

鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。所述的倍半萜内酯化合物选自山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素中的一种或一种以上的混合。本发明所述的倍半萜内酯化合物对单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒以及人巨细胞病毒均具有很好的抗病毒效果。

Description

鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物 中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
背景技术
鹅不食草为菊科植物石胡荽Centipeda minima(L.)A.Br.et.Aschers的带花全草，其入药始载于南唐《食性本草》，而在《本草纲目》中亦有记载。在我国，鹅不食草主要产于浙江、江苏、广东、湖北等地，在广西、河南、江西、福建、安徽等地亦有分布。该草药分别被2000版和2005版《中国药典》收载，可以“通鼻窍，止咳”，用于“风寒头痛，咳嗽痰多，鼻塞不通，鼻渊流涕”等。鹅不食草的化学成分主要有挥发油类、萜类、黄酮类和甾醇类化合物。
本课题组在之前授权的中国发明专利CN104771393B公开了倍半萜内酯类化合物在制备抗流感病毒药物中的应用。所述的倍半萜内酯类化合物选自山金车内酯C(Arnicolide C)、6-O-惕各酸-11α,13-二氢堆心菊灵(6-O-tigloxl-11α,13-dihydrohelenalin)、短叶老鹳草素、千里光酰二氢堆心菊灵(6-O-senesioylplenolin)、小堆心菊素B(Microhelenin B)和山金车内酯B(Arnicolide B)、多梗白菜菊素或山金车内酯D(Arnicolide D)。
虽然，中国发明专利CN104771393B公开了倍半萜内酯类化合物具有抗流感病毒作用，但是其并未公开上述化合物还是否具有其他抗病毒作用。而现有的致病病毒种类非常多，一种化合物具有抗流感病毒，并不代表其对其他的病毒也有作用。因此，本领域技术人员难以预测上述化合物是否还具有其他抗病毒作用，更难以预测何种化合物对何种病毒的抑制能力更强，这都需要本领域技术人员进一步研究才能确定。
因此，在中国发明专利CN104771393B公开的倍半萜内酯类化合物的基础上进一步研究化合物的其他抗病毒作用具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术对倍半萜内酯类化合物在抗病毒应用上的研究不足，提供一种鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
本发明所要解决的技术问题，通过以下技术方案予以实现：
鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，所述的倍半萜内酯化合物选自山金车内酯B(Arnicolide B)、山金车内酯D(Arnicolide D)和短叶老鹳草素(Brevilin A)中的一种或一种以上的混合。
所述山金车内酯B(Arnicolide B)、山金车内酯D(Arnicolide D)和短叶老鹳草素(Brevilin A)的结构式如下：
优选地，所述的病毒为单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒或/和人巨细胞病毒。
进一步优选地，所述的病毒为乙型肝炎病毒。
优选地，所述的倍半萜内酯化合物选自山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的混合。
进一步优选地，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的重量用量比为1～3:1～3:1。
更优选地，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的重量用量比为2:1～2:1。
最优选地，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的重量用量比为2:1:1。
优选地，所述药物含有治疗有效量的鹅不食草提取物和药学上可接受的载体。
优选地，所述药物为散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、气雾剂或注射剂。
有益效果：本发明发明人在现有技术的基础上继续研究发现，山金车内酯B(Arnicolide B)、山金车内酯D(Arnicolide D)和短叶老鹳草素(Brevilin A)三种化合物对单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒或人巨细胞病毒等三种病毒均有非常好的抗病毒效果，可用于同时预防和治疗单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒和人巨细胞病毒；此外，本发明发明人还研究发现，将山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素三种成分混合后，其对乙型肝炎病毒的抗病毒效果尤为显著，三种化合物能发挥协同抗乙型肝炎病毒的作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1倍半萜内酯类化合物的制备
将300g鹅不食草的干燥全草粉碎，过80目筛，置于超临界CO2萃取仪中，萃取压力为20兆帕、萃取温度为30℃、流速为15升/小时、提取时间为2小时，得到鹅不食草超临界二氧化碳萃取物14.8g；
将鹅不食草超临界二氧化碳萃取物用乙酸乙酯溶解后，用12g硅胶(100～200目)拌样，减压蒸干，得到样品；另取90g硅胶(200～300目)干法装柱(内径×长度＝3.5×50cm)，将样品装入柱上，再覆上一层硅胶，先用石油醚洗脱，再用石油醚和乙酸乙酯(体积比为7.5:1.5)组成的混合溶剂洗脱，搜集混合溶剂洗脱部位浓缩干燥得混合溶剂洗脱部位2.4g；
用2ml甲醇溶解混合溶剂洗脱部位，上柱体积为50ml的Sephadex LH-20凝胶柱，用甲醇洗脱，用GC-MS分析跟踪检测，收集保留时间在80min～110min之间的流份，减压浓缩，干燥得到鹅不食草提取物1.6g。
将鹅不食草提取物1.6g采用制备型HPLC制备得到三个化合物，经结构鉴定，均为已知化合物，名称分别为：山金车内酯B(Arnicolide B)、山金车内酯D(Arnicolide D)和短叶老鹳草素(Brevilin A)。
实施例2倍半萜内酯类化合物抗单纯疱疹病毒活性测试
采用96孔细胞培养板，制备成每mL含1×105细胞，每孔加100μL，置于5％CO2、37℃的细胞培养箱中孵育过夜，待细胞长成单层后，弃生长液，加100TCID50病毒液100μL，1h后，将病毒液吸弃，用PBS洗两遍，用含TPCK-Trypsin倍比稀释样品，然后每孔加100μL稀释好的待测药物，置于5％CO2、37℃继续培养2～3天，当病毒对照细胞达病变时，记录结果，以Reedand Muench法计算IC50，结果见表1。
所述的病毒液中含有单纯疱疹病毒1型(HSV-1)或单纯疱疹病毒2型(HSV-2)。其中实验组1使用的是山金车内酯B；实验组2使用的是山金车内酯D；实验组3使用的是短叶老鹳草素；实验组4使用的是山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素按质量比为2:1:1组成的混合物；实验组5使用的山金车内酯D和短叶老鹳草素按质量比为1:1组成的混合物；实验组6使用的是山金车内酯B和山金车内酯D按质量比为2:1组成的混合物；实验组7使用的是山金车内酯B和短叶老鹳草素按质量比为2:1组成的混合物。
表1.倍半萜内酯化合物抗单纯疱疹病毒活性测试结果
由表1数据可以看出，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或一种以上的混合对单纯疱疹病毒1型和单纯疱疹病毒2型的IC50均比较小，这说明单独或使用山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或一种以上的混合均具有很好的抗单纯疱疹病毒作用。但从表1数据中可以看出山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素任意两种或三种的混合虽然具有抗单纯疱疹病毒作用，但其二者或三者的混合并未表现出协同抗单纯疱疹病毒作用。
实施例3倍半萜内酯类化合物抗乙型肝炎病毒活性测试
采用96孔细胞培养板，制备成每mL含5×104个转染了HBV的肝癌细胞HepG22.2.15细胞，每孔加100μL，置于5％CO2、37℃的细胞培养箱中孵育过夜，每孔加100μL稀释好的待测药物，置于5％CO2、37℃继续培养9天，检测上清中的病毒DNA，并计算IC50，结果见表2。
所述的病毒液中含有乙型肝炎病毒(HBV)。其中实验组1使用的是山金车内酯B；实验组2使用的是山金车内酯D；实验组3使用的是短叶老鹳草素；实验组4使用的是山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素按质量比为2:1:1组成的混合物；实验组5使用的山金车内酯D和短叶老鹳草素按质量比为1:1组成的混合物；实验组6使用的是山金车内酯B和山金车内酯D按质量比为2:1组成的混合物；实验组7使用的是山金车内酯B和短叶老鹳草素按质量比为2:1组成的混合物。
表2.倍半萜内酯类化合物抗乙型肝炎病毒活性测试结果
由表2数据可以看出，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或一种以上的混合对乙肝的IC50均比较小，这说明单独或使用山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或一种以上的混合均具有很好的抗乙肝病毒作用。
此外从表2数据中还可以看出山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素任意两种混合并未表现出协同抗单纯疱疹病毒作用；但如实验组4数据显示，将山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素三种混合后，其抗乙肝病毒的IC50值远远小于山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或任意二者混合使用；这说明将山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素三种混合后能发挥协同的抗乙肝病毒作用。
实施例4倍半萜内酯类化合物抗人巨细胞病毒活性测试
采用96孔细胞培养板，制备成每mL含5×104细胞，每孔加100μL，置于5％CO2、37℃的细胞培养箱中孵育过夜，待细胞长成单层后，弃生长液，加100TCID50病毒液100μL，1h后，将病毒液吸弃，用PBS洗两遍，然后每孔加100μL稀释好的待测药物，置于5％CO2，37℃继续培养3天，在荧光显微镜下观察细胞中的荧光斑，记录结果，以Reed and Muench法计算IC50，结果见表3。
所述的病毒液中含有人巨细胞病毒(HCMV)。其中实验组1使用的是山金车内酯B；实验组2使用的是山金车内酯D；实验组3使用的是短叶老鹳草素；实验组4使用的是山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素按质量比为2:1:1组成的混合物；实验组5使用的山金车内酯D和短叶老鹳草素按质量比为1:1组成的混合物；实验组6使用的是山金车内酯B和山金车内酯D按质量比为2:1组成的混合物；实验组7使用的是山金车内酯B和短叶老鹳草素按质量比为2:1组成的混合物。
表3.倍半萜内酯类化合物抗人巨细胞病毒活性测试结果
由表3数据可以看出，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或一种以上的混合对人巨细胞病毒的IC50均比较小，这说明单独或使用山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素单独或一种以上的混合均具有很好的抗人巨细胞病毒作用。但从表1数据中可以看出山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素任意两种或三种的混合虽然具有抗人巨细胞病毒作用，但其二者或三者的混合并未表现出协同抗人巨细胞病毒作用。

Claims (9)

1.鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述的倍半萜内酯化合物选自山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素中的一种或一种以上的混合。
2.根据权利要求1所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述的病毒为单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒或/和人巨细胞病毒。
3.根据权利要求2所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述的病毒为乙型肝炎病毒。
4.根据权利要求3所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述的倍半萜内酯化合物选自山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的混合。
5.根据权利要求4所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的重量用量比为1～3:1～3:1。
6.根据权利要求5所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的重量用量比为2:1～2:1。
7.根据权利要求6所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，山金车内酯B、山金车内酯D和短叶老鹳草素的重量用量比为2:1:1。
8.根据权利要求1～7任一项所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的鹅不食草提取物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的鹅不食草中倍半萜内酯化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述药物为散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、气雾剂或注射剂。
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