CN108699021B - 杂环抗雌激素 - Google Patents

杂环抗雌激素 Download PDF

Info

Publication number
CN108699021B
CN108699021B CN201680072702.8A CN201680072702A CN108699021B CN 108699021 B CN108699021 B CN 108699021B CN 201680072702 A CN201680072702 A CN 201680072702A CN 108699021 B CN108699021 B CN 108699021B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
tetrahydropyran
yloxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680072702.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108699021A (zh
Inventor
R·K·帕尔
A·P·森德尼
K·D·帕拉吉帕蒂
D·P·拉纳
S·P·帕沙克
J·N·德赛
J·D·阿拉德耶
B·M·帕纳察尔
I·戈什
T·R·彻尔特瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Original Assignee
Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharma Advanced Research Co Ltd filed Critical Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Publication of CN108699021A publication Critical patent/CN108699021A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108699021B publication Critical patent/CN108699021B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了作为抗癌剂，尤其是作为雌激素受体(ER)拮抗剂/降解剂的新的杂环化合物，以及其制备方法。

Description

杂环抗雌激素
相关申请
本申请要求2015年10月27日提交的印度专利申请号4058/MUM/2015的权益，其通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了作为抗癌剂，尤其是作为雌激素受体(ER)拮抗剂/降解剂(degrader)的新的杂环化合物，以及其制备方法。
背景技术
内源性雌激素17β-雌二醇(E2)在生殖系统、骨代谢和心血管系统以及中枢神经系统中显示出广泛的生物活性。雌激素与乳腺癌生长和发展之间的联系已经确立。
许多抑制雌激素受体(ER)阳性乳腺癌中内源性雌激素作用的策略处于实践中。这些包括选择性ER调节剂(SERM)，诸如他莫昔芬，其作为乳腺中ER的选择性组织特异性拮抗剂；选择性ER降解剂(SERD)，诸如氟维司群(fulvestrant)，其促进ER转变；和芳香酶抑制剂(AI)，诸如如依西美坦(甾体)、阿那曲唑和来曲唑(非甾体)，其抑制雌激素生物合成并且主要用于患有ER阳性乳腺癌的绝经后女性。不幸的是，许多患有乳腺癌的女性最初很好地响应他莫昔芬或AI治疗，但在治疗期间的一段时间内发展出抗药性。在乳腺癌的抗药形式中，有证据表明雌激素受体下游的促生长(pro-growth)信号传导途径仍然起着重要作用。最近，有越来越多的临床证据表明，在用AI治疗后，由于ER-α的配体结合结构域中的突变导致的抗药性发展，使得即使在不存在配体的情况下其也具有组成性活性，导致抗药性。
目前，氟维司群被认为是一流的SERD。不幸的是，氟维司群(需要大体量肌内注射)的显著药物易感性限制了其广泛使用。因此，开发口服生物可用的ER-拮抗剂，特别是具有ER降解性质的拮抗剂，将对目前已经对可用的靶向ER活性的治疗产生抗药性的患者有益。现有技术中报道了许多非甾体ER拮抗剂。比如美国专利5395842公开了抗雌激素化合物和组合物。WIPO申请WO2014203132A1、WO2011156518A1、WO2013090829A1、美国专利US5389646、US5407947和欧洲专利EP470310公开了苯并吡喃化合物，其用于治疗或预防通过雌激素受体调节的病症。
发明内容
本发明提供了式I的化合物或其盐或立体异构体，其中，
Figure GDA0003488129140000021
R1是环A上的单或二取代并且选自-R3、-OR3、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R3)2、-NR3SO2R3、-NR3CHO、-NR3COR3、-OC(O)R3、-OC(O)N(R3)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR3，其中每处出现的R3选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；
R2是单或二取代并且选自-R11、-OR11、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R11)2、-NR11SO2R11、-NR11CHO、-NR11COR11、-OC(O)R11、-OC(O)N(R11)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR11，其中每处出现的R11选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；
R4选自氢、-C1-5烷基、-C3-4环烷基、-OC1-5烷基、-C1-5卤代烷基、卤素；
L选自C1-7直链或支链烷基；
R7和R8不存在或独立地选自氢和C1-5烷基；
R9和R10独立地选自氢或C1-20直链、支链或环烷基或C1-20卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：–O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-NR5CO-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；其中每处出现的R5选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；
或者，R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至7元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1至2个额外的杂原子；并且环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR6、-N(R6)2和R6，其中每处出现的R6选自氢、C1-20直链、支链或环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-CONR5-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；
任选地，R6进一步被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR12、-N(R12)2、和–COOR12、-CON(R12)2或-CON(R12)OH；其中每处出现的R12选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；
Figure GDA0003488129140000022
是双键或三键；
R13选自-R14、-OR14、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R14)2、-NR14SO2R14、-NR14CHO、-NR14COR14、-OC(O)R14、-OC(O)N(R14)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR14，其中每处出现的R14选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；和
X选自NH、硫和氧；
条件是当R13是氢，R1和R2是单取代并且是羟基基团和R2存在于环C的4位处时，那么R1不在环A的8位处。
本发明的化合物是雌激素受体的拮抗剂/降解剂并且可以用于治疗与ER调节相关的疾病。
词汇表
本文所使用的术语“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代。术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素基所取代的烷基基团。
术语“烷基”指在具有1至20个碳原子的直链或支链的主链中包括碳和氢原子的饱和烃链，包含1个和20个，除非另有限定。链的长度可以改变并且通过表达例如C1-20限定，C1-20意思是具有1至20个碳原子的烷基链。术语烷基包括直链以及支链烷基。烷基链的实例为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。除非有相反的叙述或陈述，否则本文描述或要求保护的所有烷基基团可以是取代的或未取代的。术语如“C1-6”中以下标书写的数目或范围指基团中碳原子的数目。因此，提及的基团可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“环烷基”或“环状烷基”指非芳香的单环的环。通过表达例如C3-4描述环的大小，C3-4指环可以具有3或4个碳原子。无论何处没有限定环大小，环烷基或环状烷基环可以包含3至8个碳原子。环烷基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非有相反的叙述或陈述，否则本文描述或要求保护的所有环烷基基团可以是取代的或未取代的。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了式I的化合物或其盐或立体异构体，其中，
Figure GDA0003488129140000031
R1是环A上的单或二取代并且选自-R3、-OR3、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R3)2、-NR3SO2R3、-NR3CHO、-NR3COR3、-OC(O)R3、-OC(O)N(R3)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR3，其中每处出现的R3选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；
R2是单或二取代并且选自-R11、-OR11、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN,-N(R11)2、-NR11SO2R11、-NR11CHO、-NR11COR11、-OC(O)R11、-OC(O)N(R11)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR11，其中每处出现的R11选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；
R4选自氢、-C1-5烷基、-C3-4环烷基、-OC1-5烷基、-C1-5卤代烷基、卤素；
L选自C1-7直链或支链烷基；
R7和R8不存在或独立地选自氢和C1-5烷基；
R9和R10独立地选自氢或C1-20直链、支链或环烷基或C1-20卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-NR5CO-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；其中每处出现的R5选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；
或者，R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至7元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1至2个额外的杂原子；并且环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR6、-N(R6)2和R6，其中每处出现的R6选自氢、C1-20直链、支链或环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-CONR5-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；
任选地，R6进一步被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR12、-N(R12)2和–COOR12、-CON(R12)2或–CON(R12)OH；其中每处出现的R12选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；
Figure GDA0003488129140000041
是双键或三键；
R13选自-R14、-OR14、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R14)2、-NR14SO2R14、-NR14CHO、-NR14COR14、-OC(O)R14、-OC(O)N(R14)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR14，其中每处出现的R14选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；和
X选自NH、硫和氧；
条件是当R13是氢，R1和R2是单取代并且是羟基基团和R2存在于环C的4位处时，那么R1不在环A的8位处。
R1可以是环A上的单或二取代。当R1是二取代时，两个基团独立地选自彼此并且可以是相同的或不同的。在一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R1选自-OR3、-OC(O)R3、-OC(O)N(R3)2和–OC(O)OR3。在另一实施方式中，R1选自OH、OR3或-OC(O)R3。在另一实施方式中，R1选自-N(R3)2、-NR3SO2R3、-NR3CHO和-NR3COR3。
R2可以是环C上的单或二取代。当R2是二取代时，两个基团独立地选自彼此并且可以是相同的或不同的。在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R2选自–OR11、-OC(O)R11、-OC(O)N(R11)2和–OC(O)OR11。在另一实施方式中，R2选自OR11和-OC(O)R11。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R2选自-N(R11)2、-NR11SO2R11、-NR11CHO和–NR11COR11。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R11选自-C1-5烷基或-C1-5卤代烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R1和R2是羟基基团。
本发明旨在排除这样的化合物，其中当R13是氢，R1和R2是单取代并且是羟基基团和R2存在于环C的4位上时，那么R1不在环A的8位处。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中L选自C1-4直链或支链烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R4是-C1-5烷基。在另一实施方式中，R4是甲基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中
Figure GDA0003488129140000042
是双键。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R7和R8是氢。
在一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R9和R10独立地选自氢或C1-20直链、支链或环烷基或C1-20卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-NR5CO-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；其中每处出现的R5选自氢或C1-6直链、支链或环烷基。短语“C1-20直链、支链或环烷基”包括这样的基团，其中直链或支链烷基基团被环烷基环取代，其中烷基链和环烷基环中碳原子的总数目等于或小于20。比如，其指这样的基团，比如但不限于C1-10烷基-C3-6环烷基。R9和R10可以被相同的基团中断一次或多次。
取代R9和R10连同它们附接至其的氮可以形成4至7元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1至2个额外的杂原子。这类环的实例包括但不限于，
Figure GDA0003488129140000051
在另一实施方式中，R9和R10连同它们附接至其的氮原子形成5至6元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的额外的杂原子。当R9和R10连同它们附接至其的氮原子形成环时，环可以进一步被R6取代，其中R6是C1-15直链或支链烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-或-CR5＝CR5-。在另一实施方式中，R6可以进一步被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR5、-N(R5)2和-COOR5、-CON(R5)2或–CON(R5)OH。
在另一实施方式中，R9是氢或C1-3烷基和R10选自C1-15直链或支链烷基，其任选地被选自以下的一个或多个基团中断：-O-、-NR5-、-S-和–CR5＝CR5-。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R13选自-R14、-OR14、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R14)2、-NR14SO2R14、-NR14CHO、-NR14COR14、-OC(O)R14、-OC(O)N(R14)2、-OP(O)(OH)2和-OC(O)OR14，其中每处出现的R14选自氢和C1-6直链、支链或环烷基。在另一实施方式中，R13是选自氢、卤素、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷基的基团。
在另一实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是NH。
在另一实施方式中，本发明提供了式Ia的化合物，
Figure GDA0003488129140000052
其中R1、R2、R4、R9、R10、R13和L为如上所限定的基团。
在另一实施方式中，本发明提供了式Ib的化合物，
Figure GDA0003488129140000061
其中R1、R2、R4、R9、R10、R13和L为如上所限定的基团。
在另一实施方式中，本发明提供了式Ic的化合物，
Figure GDA0003488129140000062
其中R1、R2、R4、R9、R10、R13和L为如上所限定的基团。
在优选实施方式中，本发明提供了式Id的化合物，
Figure GDA0003488129140000063
其中R4、R7、R8、R9、R10、R13、X和L为如上所限定的基团。
在另一优选实施方式中，本发明提供了式Ie的化合物，
Figure GDA0003488129140000064
其中R4、R7、R8、R9、R10、R13、X和L为如上所限定的基团。
在另一优选实施方式中，本发明提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物，其中环D上的取代在4位。
在另一实施方式中，式Ia或Ib的化合物可以通过如下面方案1所描绘的途径制备。
Figure GDA0003488129140000071
化合物(1)可以通过现有技术例如US专利申请公开20140107095A1以及它们的明显改型中报道的方法制备。本领域技术人员可以很好地认识到，当取代基团R1和R2选自可能干扰反应方案的一般过程的基团时，基团可以由诸如在由Wiley Interscience出版的Peter G.M.Wuts和Theodora W Greene的第4版教科书Greene’s Protective Groups inOrganic Chemistry提供的合适的保护基团进行保护。
化合物(3)可以通过Sonogashira反应在适合催化剂存在的情况下使化合物(1)(其中Y是卤化物)与醇(2)反应制备，适合的催化剂如Pd(PPh3)2Cl2和CuI。化合物(3)的醇基团可以转化为适合的离去基团(LG)，诸如-OMs、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OTf，从而产生化合物(4)。在一些实施方式中，当LG-是–OM时，化合物(4)可以通过与适合的胺反应转化为式(5)的化合物。去保护化合物(5)将给出化合物Ia。使用还原剂诸如Lindlar催化剂还原式(5)的化合物随后去保护可以提供式(Ib)的化合物。
在一些实施方式中，可以如下面的方案2所描述制备式Ic的化合物。
Figure GDA0003488129140000072
可以使用还原剂诸如适合的溶剂中的氢化铝锂(LAH)还原化合物(3)为化合物(6)。化合物(6)的醇基团进一步被转化为适合的离去基团，如–OMs、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OTf以得到化合物(7)。在一些实施方式中，当LG-是–OMs时，化合物(7)可以通过与适合的胺反应随后去保护而被转化为式(Ic)的化合物。
可选地，还可如下面的方案3所概括制备式Ib的化合物。
Figure GDA0003488129140000081
可以在存在适合的催化剂的情况下使化合物(1)(其中Y是卤化物)与炔烃(8)反应(Sonogashira反应)以得到化合物(9)，适合的催化剂如Pd(PPh3)2Cl2和CuI。然后使用Lindlar催化剂将其还原为化合物(10)。化合物(10)可以被转化为胺(11)，其然后可以在适合的反应条件下转化为式Ib的化合物，适合的反应条件包括去保护步骤。
在根据需要和当需要时进行化学转换的进程之前，利用适合的保护基团对取代基R1和R2适当地保护。
可选地，本文描述的化合物也可以通过如方案4中所示的Heck反应，Stille或Suzuki偶联制备(其中M是氢、-Sn(烷基)3、-Cl、-Br、-I或-OTf)。
Figure GDA0003488129140000082
表1提供式I的少量示例性化合物。
表1
Figure GDA0003488129140000091
Figure GDA0003488129140000092
Figure GDA0003488129140000101
Figure GDA0003488129140000111
Figure GDA0003488129140000121
*异构体A；#异构体B
参考下面的实施例进一步详细说明本发明。期望的是，实施例在所有方面被认为是说明性的而非旨在限制要求保护的发明的范围。
实施例
一般制备方法
本文描述的化合物(包括式I的化合物)可以通过方案1、2、3和4中描述的反应方案制备。此外，在下面的实施例中，当提到具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等时，应当理解其他适合的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等也可以被使用并且包括在本发明的范围内。对反应条件例如温度、反应的持续时间或其组合的修改被设想为本发明的部分。使用一般反应方案获得的化合物可能纯度不足。这些化合物可以通过本领域内已知的纯化有机化合物的任何方法进行纯化，例如，结晶或使用适合比例的不同溶剂的硅胶或铝柱色谱法。以类似于美国专利申请公开20140107095A1中描述的方法制备2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯。
方法A
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)苯基]-2H-色烯-6-醇 (化合物编号25)的制备
Figure GDA0003488129140000122
步骤I：3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔-1-醇
Figure GDA0003488129140000131
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.061g,0.081mmol)添加至四氢呋喃：三乙胺(1:1,35mL)的混合物中2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯(1.1g,1.76mmol)(根据US20140107095A1中提供的方法所制备)、炔丙醇(0.30g,5.28mmol)和碘化亚铜(I)(0.027g,0.142mmol)的搅拌溶液中。在环境温度下继续搅拌1小时。然后在减压下浓缩以得到粗残渣，通过柱色谱法(硅胶，甲苯:乙酸乙酯85:15)纯化粗残渣以得到3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔-1-醇。
步骤II：1-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基]哌啶
Figure GDA0003488129140000132
在0-5℃下将甲磺酰氯(0.18mL,2.40mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加至3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔-1-醇(1.1g,2.00mmol)和三乙胺(0.42mL,3.00mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。在0-5℃下搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物添加水并分离有机层。利用二氯甲烷萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到甲磺酸-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基酯。
在环境温度下将甲磺酸-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基酯在乙腈(3mL)中的溶液添加至哌啶(0.49mL,5.00mmol)和碳酸钾(0.714g,5.2mmol)在乙腈(8mL)中的浆料，并搅拌40分钟。添加水并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷：甲醇97:3)纯化粗产物以得到1-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基]哌啶。
步骤III：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基)苯基]-2H-色烯-6-醇
Figure GDA0003488129140000133
在环境温度下搅拌1-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基]哌啶(0.1g,0.16mmol)在硫酸(0.05mL)和甲醇(5mL)的混合物中的溶液，10分钟。利用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物呈碱性并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，甲醇：二氯甲烷12:88)纯化粗产物以得到3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基)苯基]-2H-色烯-6-醇。
方法B
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-((Z)-3-哌啶-1-基丙烯基)苯基]-2H-色烯-6-醇 (化合物编号11)的制备
Figure GDA0003488129140000141
步骤I：1-[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]哌啶
Figure GDA0003488129140000142
将Lindlar催化剂(0.24g)添加至1-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基]哌啶(0.80g,1.29mmol)(同样根据方法A步骤I、II制备)和喹啉(0.1g,12.5％w/w)在乙醇(30mL)中的溶液。在环境温度、氢气氛(70psi)下搅拌反应混合物5小时。过滤反应混合物并利用乙醇(15mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷：甲醇97:3)纯化粗产物以得到1-[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]哌啶。
步骤II：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-((Z)-3-哌啶-1-基丙烯基)苯基]-2H-色烯-6-醇
Figure GDA0003488129140000143
在75℃下加热1-[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]哌啶(0.28g,0.45mmol)在乙酸(5.6mL)和水(1.4mL)的混合物中的溶液，20分钟。在减压下浓缩反应混合物并利用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩残渣，通过柱色谱(硅胶，甲醇：二氯甲烷1:9)纯化残渣以得到3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-((Z)-3-哌啶-1-基丙烯基)苯基]-2H-色烯-6-醇。
方法C
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-((E)-3-哌啶-1-基丙烯基)苯基]-2H-色烯-6-醇 (化合物编号12)的制备
Figure GDA0003488129140000151
步骤I：(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-烯-1-醇
Figure GDA0003488129140000152
在0-5℃下将氢化铝锂(0.35g,10.30mmol)添加至3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔-1-醇(1.15g,2.08mmol)(制备与方法A步骤I相同)在四氢呋喃(33mL)中的搅拌溶液，并在环境温度下继续搅拌30分钟。再次将反应混合物冷却至0-5℃，利用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液处理并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲苯17:83)纯化粗产物以得到(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-烯-1-醇。
步骤II：1-[(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]哌啶
Figure GDA0003488129140000153
在0-5℃下将甲磺酰氯(0.098mL,1.26mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴添加至(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-烯-1-醇(0.58g,1.05mmol)和三乙胺(0.25mL,1.80mmol)在二氯甲烷(17mL)中的搅拌溶液。在0-5℃下进一步搅拌反应混合物20分钟。向反应混合物添加水并分离有机层。利用二氯甲烷萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到甲磺酸(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基酯。
在0-5℃下将甲磺酸(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基酯在乙腈(6mL)中的溶液添加至碳酸钾(0.432g,3.10mmol)和哌啶(0.27mL,2.60mmol)在乙腈(12mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。添加水并利用乙酸乙酯萃取混合物。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩残渣，通过柱色谱(硅胶，甲醇：二氯甲烷6:94)纯化残渣以得到1-[(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]哌啶。
步骤III：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)苯基]-2H-色烯-6-醇
Figure GDA0003488129140000161
在环境温度下搅拌1-[(E)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]哌啶(0.43g,0.70mmol)在硫酸(0.05mL)和甲醇(5mL)的混合物中的溶液，10分钟。利用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物呈碱性并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩残渣，通过柱色谱(硅胶，甲醇：二氯甲烷14:86)纯化残渣以得到3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-((E)-3-哌啶-1-基丙烯基)苯基]-2H-色烯-6-醇。
方法D
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基 (sulfanyl))壬基氨基]丙烯基}苯基)-2H-色烯-6-醇(化合物编号7)的制备
Figure GDA0003488129140000162
步骤I：2-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基]异吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0003488129140000171
在环境温度下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.045 g,0.064 mmol)添加至2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯(0.8 g,1.28 mmol)(根据US20140107095A1中给出所制备)、2-丙-2-炔基异吲哚-1,3-二酮(0.46 g,2.50 mmol)和碘化亚铜(I)(0.02 g,0.103 mmol)在三乙胺：四氢呋喃(26 mL,1:1)的混合物中的搅拌溶液。在搅拌1小时后，将2-丙-2-炔基-异吲哚-1,3-二酮(2x0.35 g)添加至反应混合物中并继续搅拌多于一小时。在减压下移除溶剂以得到粘性残渣，通过柱色谱(硅胶，甲苯:乙酸乙酯19:1)纯化残渣以得到2-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)丙-2-炔基]异吲哚-1,3-二酮。
步骤II：2-[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]异吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0003488129140000172
将Lindlar催化剂(0.45 g)添加至2-[3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}-苯基)丙-2-炔基]异吲哚-1,3-二酮(0.87g,1.28 mmol)和喹啉(0.087g,10％w/w)在乙酸乙酯：乙醇(1:1,34 mL)的混合物中的搅拌溶液。在环境温度下在氢气氛(70 psi)下搅拌反应混合物24小时。然后通过硅藻土床过滤其并利用乙酸乙酯清洗。在减压下浓缩合并的滤液以得到残渣，通过柱色谱(硅胶，甲苯：乙酸乙酯24:1)纯化残渣以得到2-[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]异吲哚-1,3-二酮。
步骤III：(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基胺
Figure GDA0003488129140000173
将水合肼(0.015g,0.31mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加至2-[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]异吲哚-1,3-二酮(0.084g,0.123mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液。在65-70℃下加热反应混合物1.5小时。在减压下移除溶剂以得到粗产物，将粗产物悬浮于二乙醚中并搅拌10分钟。然后将其过滤并利用二乙醚(25mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以得到(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}-苯基)烯丙基胺。
步骤IV：[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基)壬基]胺
Figure GDA0003488129140000181
将1-溴-9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基)壬烷(0.036g,0.09mmol)添加至(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基胺(0.05g,0.09mmol)和碳酸钾(0.033g,0.243mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的搅拌溶液。在85-90℃下加热反应混合物1.5小时。在减压下移除溶剂以得到残渣，将残渣悬浮于乙酸乙酯中并搅拌30分钟。然后将其过滤并利用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，甲醇：二氯甲烷24:1)纯化粗产物以得到[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基)壬基]胺。
步骤V：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基)壬基氨基]丙烯基}苯基)-2H-色烯-6-醇
Figure GDA0003488129140000182
在室温下搅拌[(Z)-3-(4-{4-甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯-2-基}苯基)烯丙基]-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基)壬基]胺(0.2g,0.23mmol)在硫酸(0.035mL)和甲醇(5mL)的混合物中的溶液，10分钟。利用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物呈碱性并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩残渣，通过柱色谱(硅胶，甲醇：二氯甲烷8:92)纯化残渣以得到3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫烷基)壬基氨基]丙烯基}苯基)-2H-色烯-6-醇。
方法E
2,2-二甲基丙酸3-[3-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯基]-4-甲基-2-{4-[(Z)-3-((R)- 3-甲基吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基}-2H-色烯-6-基酯(化合物编号19)的制备
Figure GDA0003488129140000191
在0℃下在氮气氛下将新戊酰氯(Pivoloyl chloride)(0.054mL,0.44mmol)添加至3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基}-2H-色烯-6-醇(0.09g,0.2mmol)(制备与方法B相同)和三乙胺(0.069mL,0.50mmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液。在环境温度下搅拌反应混合物2.5小时。然后利用饱和碳酸氢钠处理并分离有机层。利用二氯甲烷萃取水溶液。在硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到残渣，通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷：甲醇19:1)纯化残渣以得到2,2-二甲基丙酸-3-[3-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯基]-4-甲基-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基}-2H-色烯-6-基酯。
方法F
(R)-1-((Z)-3-{4-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基} 烯丙基)-3-甲基吡咯烷(化合物编号20)的制备
Figure GDA0003488129140000192
步骤I：3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
Figure GDA0003488129140000193
在环境温度下搅拌2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-四氢吡喃-2-基氧基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2H-色烯(1.0g,1.60mmol)(制备与方法A相同)在硫酸(0.1ml)和甲醇(10ml)中的溶液，20分钟。添加碳酸氢钠水溶液并利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤合并的有机层并在无水硫酸钠上干燥。然后在减压下将其浓缩以得到残渣，通过柱色谱(硅胶，正己烷：乙酸乙酯50:50)纯化残渣以得到3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇。
步骤II：2-(4-碘苯基)-6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯
Figure GDA0003488129140000201
在5-10℃下将碘甲烷(0.82mL,13.1mmol)添加至3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇(0.6g,1.31mmol)和碳酸钾(0.54g,3.94mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的搅拌溶液。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。添加水并利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤合并的有机层并在无水硫酸钠上干燥。然后在减压下将其浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，正己烷：乙酸乙酯8:2)纯化粗产物以得到2-(4-碘苯基)-6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯。
步骤III：(R)-1-(3-{4-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}丙-2-炔基)-3-甲基吡咯烷
Figure GDA0003488129140000202
使用2-(4-碘苯基)-6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯以与方法A的步骤I、II相同的步骤制备(R)-1-(3-{4-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}丙-2-炔基)-3-甲基吡咯烷。
步骤IV：(R)-1-((Z)-2-{4-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}乙烯基)-3-甲基吡咯烷
Figure GDA0003488129140000203
使用(R)-1-(3-{4-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}丙-2-炔基)-3-甲基吡咯烷以与方法B的步骤I相同的步骤制备(R)-1-((Z)-2-{4-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}乙烯基)-3-甲基吡咯烷。
方法G
3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烯基]苯 基}-2H-色烯-6-醇(化合物编号28)的制备
Figure GDA0003488129140000211
步骤I：2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯甲酸
Figure GDA0003488129140000212
在环境温度下将氢氧化钠水溶液(3.5mL,10％)添加至2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酸甲基酯(0.5g,1.98mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中并加热至50℃持续4小时。在减压下移除溶剂。向其添加水并利用(乙酸乙酯：正己烷，2:8)萃取。在0-5℃下利用乙酸使水层呈酸性并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯甲酸。
步骤II:2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺
Figure GDA0003488129140000213
在室温下将盐酸N,O-二甲基羟胺(0.12g,1.3mmol)在四氢呋喃(2mL)中的碱性水溶液添加至1-羟基苯并三唑(0.17g,1.3mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.24g.1.3mmol)和2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯甲酸(0.2g,0.8mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液，并搅拌2小时。向反应混合物添加水(10mL)并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，正己烷：乙酸乙酯8:2)纯化粗产物以得到2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺。
步骤III:1-[2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(ethanone)
Figure GDA0003488129140000214
在45-50℃下以逐滴的方式将3-甲氧基苄基氯(1.10g,7.12mmol)在二乙醚(7.5mL)中的溶液添加至镁(0.216g,8.90mmol)、碘(晶体)和1,2-二溴乙烷(0.1mL)在二乙醚(7.5mL)中的搅拌混合物。回流反应混合物1小时。在0℃下将2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺(0.5g,1.78mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物，随后在室温下进行搅拌，1小时。在0-5℃下将饱和氯化铵添加至反应混合物并利用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯：正己烷2:8)纯化粗产物以得到1-[2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酮。
步骤IV：2-(4-碘苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-7-(四氢吡喃-2-基氧基)-2H-色烯
Figure GDA0003488129140000221
使用1-[2-羟基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酮根据US20140107095A1中给出的方法制备2-(4-碘苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-7-(四氢吡喃-2-基氧基)-2H-色烯。
步骤V：3-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-7-(四氢吡喃-2-基氧基)-2H-色烯-2-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
Figure GDA0003488129140000222
使用2-(4-碘苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-7-(四氢吡喃-2-基氧基)-2H-色烯以与方法A的步骤I相同的步骤制备3-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-7-(四氢吡喃-2-基氧基)-2H-色烯-2-基]苯基}丙-2-炔-1-醇。
步骤VI：3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基}-2H-色烯-7-醇
Figure GDA0003488129140000223
使用3-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-7-(四氢吡喃-2-基氧基)-2H-色烯-2-基]苯基}丙-2-炔-1-醇以与方法B相同的步骤制备3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基}-2H-色烯-7-醇。
方法J
乙酸3-(6-乙酰氧基-2-{4-[(E)-3-(9-氟壬基氨基)丙烯基]苯基}-4-甲基-2H-色 烯-3-基)苯基酯(化合物编号74)的制备
Figure GDA0003488129140000224
步骤I：(9-氟壬基)-((E)-3-{4-[6-羟基-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure GDA0003488129140000231
在环境温度下将二碳酸二叔丁酯(0.19g,0.85mmol)添加至2-{4-[(E)-3-(9-氟壬基氨基)丙烯基]苯基}-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇(0.41g,0.77mmol)和三乙胺(0.09g,0.93mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液并允许在相同温度下搅拌40分钟。在减压下移除溶剂以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，正己烷:乙酸乙酯,6:4)纯化粗产物以得到(9-氟壬基)-((E)-3-{4-[6-羟基-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯。
步骤II：乙酸3-[6-乙酰氧基-2-(4-{(E)-3-[叔丁氧基羰基-(9-氟壬基)氨基]丙烯基}苯基)-4-甲基-2H-色烯-3-基]苯基酯
Figure GDA0003488129140000232
在0-5℃下将乙酰氯(0.04g,0.52mmol)添加至(9-氟壬基)-((E)-3-{4-[6-羟基-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-色烯-2-基]苯基}烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.11g,0.17mmol)和三乙胺(0.07g,0.70mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液并在环境温度下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠溶液添加至反应混合物并利用二氯甲烷萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，正己烷:乙酸乙酯8:2)纯化粗产物以得到乙酸3-[6-乙酰氧基-2-(4-{(E)-3-[叔丁氧基羰基-(9-氟壬基)氨基]丙烯基}苯基)-4-甲基-2H-色烯-3-基]苯基酯。
步骤III：乙酸3-(6-乙酰氧基-2-{4-[(E)-3-(9-氟壬基氨基)丙烯基]苯基}-4-甲基-2H-色烯-3-基)苯基酯
Figure GDA0003488129140000233
在环境温度下将溴化锌(0.15g,0.67mmol)添加至乙酸3-[6-乙酰氧基-2-(4-{(E)-3-[叔丁氧基羰基-(9-氟壬基)氨基]丙烯基}苯基)-4-甲基-2H-色烯-3-基]苯基酯(0.12g,0.17mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液，并允许在相同温度下搅拌4小时。将水添加至反应混合物并利用二氯甲烷萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷:甲醇，8:2)纯化粗产物以得到乙酸3-(6-乙酰氧基-2-{4-[(E)-3-(9-氟壬基氨基)丙烯基]苯基}-4-甲基-2H-色烯-3-基)苯基酯。
表2提供了根据一般过程制备的代表性化合物中的一些。
表2：
Figure GDA0003488129140000241
Figure GDA0003488129140000251
Figure GDA0003488129140000261
Figure GDA0003488129140000271
Figure GDA0003488129140000281
Figure GDA0003488129140000291
Figure GDA0003488129140000301
Figure GDA0003488129140000311
Figure GDA0003488129140000321
Figure GDA0003488129140000331
Figure GDA0003488129140000341
Figure GDA0003488129140000351
Figure GDA0003488129140000361
Figure GDA0003488129140000371
Figure GDA0003488129140000381
Figure GDA0003488129140000391
体外细胞系试验
MCF-7细胞生长抑制试验
在存在雌二醇(1nM)的情况下在96孔板中平板接种MCF-7细胞并培育过夜。在24小时后，以不同浓度添加测试化合物并培育五日。在第五天，使用Presto Blue CellViabilityReagent评估细胞生存力。如下计算生长抑制百分比：100-[(样品的O.D.)*100/载体对照的O.D.]，其中O.D.是光学密度。
在3微摩浓度下，式I的化合物大多显示大于50％的生长抑制。
表3提供了代表性化合物中的一些在MCF-7细胞生长抑制试验中在1μM下的％抑制。
表3：在MCF-7细胞生长抑制试验中在1μM下的％抑制
化合物# ％抑制 化合物# ％抑制 化合物# ％抑制 化合物# ％抑制 化合物# ％抑制
1 64.1 17 43.4 33 22.8 49 67.3 65 55.4
2 62.2 18 51.3 34 35 50 57.3 66 12.9
3 68.5 19 29.4 35 68.6 51 61.1 67 30.1
4 56.2 20 15.4 36 38.8 52 74.3 69 19.8
5 47.7 21 60.1 37 57.2 53 38.6 70 16.9
6 55.5 22 29 38 49.9 54 67.5 71 56.8
7 85.3 23 36.8 39 89.7 55 67.1 72 31.9
8 59.1 24 62.5 40 29.3 56 44.9 75 74.4
9 79.8 25 42.5 41 77.6 57 24.3 76 67.5
10 52.3 26 55.2 42 62 58 37.9 77 46
11 65.1 27 28.8 43 47.9 59 73.5 79 64.8
12 57.6 28 55.9 44 67.2 60 55 80 53
13 5.5 29 12.97 45 71.4 61 39.3 81 77.4
14 79.1 30 19.1 46 88.6 62 53.1 82 46.8
15 52.2 31 19.9 47 67.4 63 41.8 83 12.9
16 56.7 32 27.4 48 58.9 64 47.2

Claims (9)

1.式I的化合物，
Figure FDA0003738866380000011
或其盐或立体异构体，其中，
R1是环A上的单取代并且选自-OR3、和-OC(O)R3，其中每处出现的R3选自氢、和C1-6直链烷基、或C1-6支链烷基；
R2是单或二取代并且选自卤素、-OR11、和–OC(O)R11，其中每处出现的R11选自氢、C1-6直链烷基或C1-6支链烷基；
R4是-C1-5烷基；
L选自C1-4直链烷基或C1-4支链烷基；
R7和R8是氢；
R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至6元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1至2个额外的杂原子；并且所述环被R6取代，其中每处出现的R6选自氢、C1-20直链烷基、或C1-20支链烷基；
R6进一步被卤素取代；
是双键；
-R13是氢；和
X是氧，
条件是当R13是氢，R1和R2是单取代并且是羟基基团并且R2存在于环C的4位处时，那么R1不在环A的8位处。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自-OH、-OR3和-OC(O)R3，其中R3是C1-6直链烷基、或C1-6支链烷基；
R4是甲基；
R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4-5元环，其任选地包含1或2个额外的氮原子并且所述环被R6取代；其中每处出现的R6选自氢和C1-20直链烷基、或C1-20支链烷基。
3.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R2在环C的3位处取代，和R1在环A的7位处取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，
其中
R4是甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自-OH、-OR3，其中R3是C1-6直链烷基或C1-6支链烷基；
R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4-5元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1个额外的杂原子；并且所述环被R6取代，其中每处出现的R6选自氢、C1-15直链烷基或C1-15支链烷基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R2在环C的3位处取代，和R1在环A的7位处取代。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1是单取代并且是-OH；
R2是二取代；
R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至5元环，其任选地包含1个额外的氮；并且所述环被R6取代，其中每处出现的R6选自氢和C1-15直链烷基或C1-15支链烷基。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1是单取代并且是-OH；
R2是二取代；和
R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至5元环，其中所述环被R6取代：其中R6选自C1-15直链烷基；和
其中R6进一步被卤素取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是氟。
CN201680072702.8A 2015-10-27 2016-10-26 杂环抗雌激素 Active CN108699021B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4058/MUM/2015 2015-10-27
IN4058MU2015 2015-10-27
PCT/IN2016/050364 WO2017072792A1 (en) 2015-10-27 2016-10-26 Novel heterocyclic antiestrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108699021A CN108699021A (zh) 2018-10-23
CN108699021B true CN108699021B (zh) 2022-10-04

Family

ID=58629986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680072702.8A Active CN108699021B (zh) 2015-10-27 2016-10-26 杂环抗雌激素

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10865199B2 (zh)
EP (2) EP3368519B1 (zh)
JP (2) JP6855475B2 (zh)
KR (1) KR20180088375A (zh)
CN (1) CN108699021B (zh)
AU (1) AU2016347679B2 (zh)
BR (1) BR112018008375B1 (zh)
CA (1) CA3001958A1 (zh)
DK (1) DK3368519T3 (zh)
EA (1) EA034131B1 (zh)
ES (1) ES2916223T3 (zh)
HR (1) HRP20220640T1 (zh)
HU (1) HUE059386T2 (zh)
IL (2) IL283559B (zh)
LT (1) LT3368519T (zh)
MX (1) MX2018005305A (zh)
PH (1) PH12018500829A1 (zh)
PL (1) PL3368519T3 (zh)
PT (1) PT3368519T (zh)
RS (1) RS63217B1 (zh)
SA (1) SA518391423B1 (zh)
SG (2) SG11201803119XA (zh)
SI (1) SI3368519T1 (zh)
UA (1) UA122348C2 (zh)
WO (1) WO2017072792A1 (zh)
ZA (1) ZA201802615B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL283559B (en) * 2015-10-27 2022-07-01 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd New heterocyclic anti-estrogens
US10118910B2 (en) 2015-12-09 2018-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
JP2020507566A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
KR20220046586A (ko) * 2019-07-22 2022-04-14 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 선택적 에스트로겐 수용체 분해제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240215B (zh) * 1991-12-02 1995-02-11 Endorech Inc
US5389646A (en) * 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
EP0835867A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-15 Eli Lilly And Company 1-Aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US20040034017A1 (en) * 2000-03-15 2004-02-19 Hermann Kuenzer 4-fluoroalkyl-2h-benzopyrans anti-estogenic activity

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69023906T2 (de) 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5407947A (en) 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
WO1999002512A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
AU2006206446A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzo[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
US20100317635A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
PL2580210T3 (pl) * 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Modulatory receptora estrogenowego i ich zastosowania
BR112014014124A2 (pt) 2011-12-14 2017-08-22 Seragon Pharmaceutical Inc Moduladores do receptor de estrogênio fluorados e usos dos mesmos
CN104169266A (zh) 2011-12-16 2014-11-26 奥乐玛药物股份有限公司 新的苯并吡喃化合物、其组合物和用途
BR112015031903A8 (pt) 2013-06-19 2019-12-31 Seragon Pharmaceuticals Inc composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
MX2015016171A (es) 2013-06-19 2016-08-08 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de estrogeno de azetidina y usos de los mismos.
WO2016097073A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
US10053451B2 (en) 2015-05-26 2018-08-21 Genentech, Inc. Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
IL283559B (en) * 2015-10-27 2022-07-01 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd New heterocyclic anti-estrogens

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240215B (zh) * 1991-12-02 1995-02-11 Endorech Inc
US5389646A (en) * 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
EP0835867A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-15 Eli Lilly And Company 1-Aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US20040034017A1 (en) * 2000-03-15 2004-02-19 Hermann Kuenzer 4-fluoroalkyl-2h-benzopyrans anti-estogenic activity

Also Published As

Publication number Publication date
IL283559B (en) 2022-07-01
AU2016347679B2 (en) 2020-06-25
PT3368519T (pt) 2022-05-25
EP4043438A1 (en) 2022-08-17
JP2018536647A (ja) 2018-12-13
US20210053947A1 (en) 2021-02-25
CA3001958A1 (en) 2017-05-04
CN108699021A (zh) 2018-10-23
SG10201913001SA (en) 2020-03-30
EP3368519A4 (en) 2019-04-10
ES2916223T3 (es) 2022-06-29
ZA201802615B (en) 2022-10-26
SA518391423B1 (ar) 2021-03-31
WO2017072792A1 (en) 2017-05-04
EP3368519B1 (en) 2022-04-06
JP6855475B2 (ja) 2021-04-07
SG11201803119XA (en) 2018-05-30
JP2021098749A (ja) 2021-07-01
DK3368519T3 (da) 2022-05-23
LT3368519T (lt) 2022-06-10
UA122348C2 (uk) 2020-10-26
US10865199B2 (en) 2020-12-15
EP3368519A1 (en) 2018-09-05
AU2016347679A1 (en) 2018-05-10
IL258949A (en) 2018-06-28
HUE059386T2 (hu) 2022-11-28
PH12018500829A1 (en) 2018-10-15
MX2018005305A (es) 2019-04-29
BR112018008375B1 (pt) 2023-12-12
BR112018008375A2 (pt) 2018-10-23
PL3368519T3 (pl) 2022-06-06
EA034131B1 (ru) 2020-01-09
RS63217B1 (sr) 2022-06-30
JP7052111B2 (ja) 2022-04-11
EA201890981A1 (ru) 2018-09-28
HRP20220640T1 (hr) 2022-07-08
US11465990B2 (en) 2022-10-11
SI3368519T1 (sl) 2022-07-29
IL258949B (en) 2021-06-30
US20180354936A1 (en) 2018-12-13
KR20180088375A (ko) 2018-08-03
IL283559A (en) 2021-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108699021B (zh) 杂环抗雌激素
EP1720837B1 (fr) Derives de n-'(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1
BRPI0407904B1 (pt) processo para preparação de sal de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1h)-quinolin-2-ona, intermediários, bem como sal assim obtido
TW200927112A (en) 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1242083A1 (fr) Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2422353A1 (en) Indazoles having an action similar to that of a thyroid hormone, method for the production thereof, and their use in medicaments
WO2006059781A1 (en) Improved process for preparing rebamipide
MXPA02009697A (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
FR2840301A1 (fr) Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
CN101072746B (zh) 制备苯胺的方法
JP2010037332A (ja) キラルなイリジウムアクア錯体およびそれを用いた光学活性ヒドロキシ化合物の製造方法
CN108675950A (zh) 一种2-烯基吲哚类化合物的合成方法
US7968732B1 (en) Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
WO2002044139A1 (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP1349833B1 (en) Indole and dihydroindole derivatives
KR20150043494A (ko) 치환된 감마 락탐의 합성을 위한 공정
CA2734082A1 (fr) Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102300839A (zh) 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法
Calcinari et al. Synthesis and antiinflammatory activity of 2, 2'-diaminobiphenyl derivatives
TWI301128B (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
FR2802529A1 (fr) Phenoxypropanolamines, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant
CN109096243A (zh) 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺
EP3022187A1 (fr) Procede pour la production d'une 1-(5-halonaphtalene-1-sulfonyl)-1h-hexahydro-1,4-diazepine et composition la comprenant
TW200817382A (en) Process for preparing indolinone phenylaminopropanol derivatives
CZ303061B6 (cs) Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant