BR112018008375B1 - Compostos heterocíclicos antiestrogênio - Google Patents

Compostos heterocíclicos antiestrogênio Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS ANTIESTROGÊNIO. A presente invenção provê novos compostos heterocíclicos como agentes anti câncer, especialmente como antagonistas/compostos que degradam o receptor de estrogênio (ER) e a processos para a sua preparação.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente indiano n° 4058/MUM/2015, depositado em 27 de outubro de 2015, o qual é aqui incorporado como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção provê novos compostos heterocíclicos como agentes anticâncer, especialmente como antagonistas/compostos que degradam o receptor de estrogênio (ER) e processos para sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] O estrogênio endógeno, 17β-estradiol (E2) mostra uma ampla variedade de atividades biológicas nos sistemas reprodutivos, no metabolismo ósseo e nos sistemas cardiovasculares, bem como no sistema nervoso central. A ligação entre o estrogênio e o crescimento e desenvolvimento do câncer de mama está bem estabelecida.
[0004] Um número de estratégias para inibir a ação do estrogênio endógeno no receptor de estrogênio (ER) em câncer de mama positivo está em prática. Estas incluem moduladores seletivos de ER (SERMs) tais como tamoxifeno, que atua como um antagonista específico de tecido seletivo de ER na mama; compostos que degradam seletivamente ER (SERD) tais como fulvestrant, que promovem a reversão de ER; e inibidores de aromatase (AI) tais como exemestane (esteroidal), anastrozol e letrozol (não esteroidal) que inibem a biossíntese de estrogênio e são principalmente utilizados em mulheres após a menopausa com câncer de mama positivas para ER. Infelizmente, muitas mulheres com câncer de mama inicialmente respondem bem à terapia com tamoxifeno ou AI, mas desenvolvem resistência em um período de tempo durante o tratamento. Nas formas resistentes de câncer de mama há evidência de que uma rota sinalizadora pró-crescimento a jusante do receptor de estrogênio ainda representa um papel significativo. Recentemente, tem havido crescente evidência clínica de que após tratamento com AIs, é desenvolvida resistência devido às mutações no domínio ligante- ligante de ER-α o tornando constitutivamente ativo mesmo na ausência da ligante, levando à resistência.
[0005] Atualmente o fulvestrant é considerado como um SERD de primeira classe. Infelizmente, passivos farmacêuticos significativos do fulvestrant (requerendo injeção intramuscular de grande volume) limitam seu uso disseminado. Desta forma, o desenvolvimento de um antagonista de ER oralmente biodisponível especialmente com propriedades de degradar ER seria benéfico para pacientes que tenham desenvolvido resistência às terapias atualmente disponíveis voltadas para a atividade de ER. Muitos antagonistas de ER não esteroidais são reportados no estado da técnica. Por exemplo, a patente US 5395842 descreve compostos e composições antiestrogênicos. O pedido WIPO WO 2014203132A1, WO2011156518A1, WO2013090829A1, as patentes US 5389646, US 5407947 e a patente europeia EP 470310 descrevem compostos de benzopirana úteis para o tratamento ou prevenção de condições moduladas por meio do receptor de estrogênio.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A presente invenção provê um composto de Fórmula I
[0007] ou sais ou estereoisômeros deste onde,
[0008] R1 é mono ou di-substituído no anel A e é selecionado do grupo compreendendo -R3, -OR3, halogênio, -C1-6 haloalquil, -O1-6 haloalquil, -CN, -N(R3)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO, -NR3COR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 e - OC(O)OR3 onde R3 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0009] R2 é mono ou di-substituído e é selecionado do grupo compreendendo -R11, -OR11, halogênio, -C1-6 haloalquil, -C1-6 haloalquil, -CN, -N(R11)2, -NR11SO2R11, - NR11CHO, -NR11COR11, -OC(O)Rii, -OC(O)N(RΠ)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)ORπ onde R11 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0010] R4 é selecionado de hidrogênio, -C1-5 alquil, -C3-4 cicloalquil, -OC1-5 alquil, - C1-5 haloalquil, halogênio;
[0011] L é selecionado de C1-7 alquil linear ou ramificado;
[0012] R7 e R8 estão ausentes ou são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-5 alquil;
[0013] R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico ou C1-20 haloalquil opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O2)-,- CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)C)-, e -OC(O)O-; onde R5 em cada ocorrência é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio ou C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0014] ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros opcionalmente contendo de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OR6, -N(R6)2 e R6 onde R6, em cada ocorrência é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O)2-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONRs-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- e -OC(O)O-;
[0015] opcionalmente, R6 é adicionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de um grupo compreendendo halogênio, -OR12, -N(R12)2, e -COOR12, -CON(R12)2 ou -CON(R12)OH; onde R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0016] ---- é uma ligação dupla ou tripla;
[0017] R13 é selecionado do grupo compreendendo -R14, -OR14, halogênio, -C1-6 haloalquil, -OC1-6 haloalquil, -CN, -N(RH)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, - OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)ORM onde R14 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico; e
[0018] X é selecionado de NH, enxofre e oxigênio;
[0019] desde que, quando R13 é hidrogênio, R1 e R2 são mono substituídos e são um hidroxil e R2 está presente na posição 4 no anel C, então R1 não está na posição 8 do anel A.
[0020] Os compostos da presente invenção são antagonistas/compostos que degradam os receptores de estrogênio e podem ser utilizados para o tratamento de doenças que estão relacionadas com a modulação de ER.
GLOSSÁRIO
[0021] O termo " halogênio", conforme utilizado aqui inclui cloro, flúor, bromo e iodo. O termo "haloalquil" refere-se ao grupo alquil com um ou mais radicais de halogênio.
[0022] The termo "alquil" refere-se de uma cadeia de hidrocarboneto saturada que inclui átomos de carbono e hidrogênio na espinha dorsal, linear ou ramificada apresentando de 1 a 20 átomos de carbono, incluindo os extremos a não ser que de outra forma definido. O comprimento da cadeia pode variar e é definido pela expressão, por exemplo, C1-20 que significa uma cadeia alquímica contendo de 1 a 20 átomos de carbono. O termo alquil inclui alquil linear bem como ramificado. Os exemplos de cadeia alquímica são metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n -butil, n-pentil, e 1,1- dimetiletil (t-butil). A não ser que apresentado ou indicado em contrário, todos os grupos alquil descritos ou reivindicados aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Os números ou a faixa subscrita em termos como "C1-6" referem-se ao número de átomos de carbono no grupo. Desta forma, o referido grupo pode conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[0023] O termo "cicloalquil" ou "alquil cíclico" indica um anel monocíclico não aromático. O tamanho do anel é descrito pela expressão, por exemplo, C3.4 que indica que o anel pode conter 3 ou 4 átomos de carbono. Se o tamanho do anel não é definido, o anel cicloalquílico ou alquil cíclico pode conter de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de anel cicloalquílico incluem, mas não se limitam a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. A não ser que apresentado ou indicado em contrário, todos os grupos cicloalquil descritos ou reivindicados aqui podem ser substituídos ou não substituídos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0024] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I
[0025] ou sais ou estereoisômeros deste onde,
[0026] R1 é mono ou di-substituído no anel A e é selecionado do grupo compreendendo -R3, -OR3, halogênio, C1-6 haloalquil, -OC1.6 haloalquil, -CN, -N(R3)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO, -NR3COR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)OR3 onde R3 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1.6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0027] R2 é mono ou di-substituído e é selecionado do grupo compreendendo -R11, -OR11, halogênio, -C1-6 haloalquil, -C1-6 haloalquil, -CN, -N(R11)2, -NR11SO2R11,- NR11CHO, -NR11COR11, -OC(O)RII, -OC(O)N(RII)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)ORU onde R11 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0028] R4 é selecionado de hidrogênio, -C1-5 alquil, -C3-4 cicloalquil, -OC1.5 alquil, - C1-5 haloalquil, halogênio;
[0029] L é selecionado de C1-7 alquil linear ou ramificado;
[0030] R7 e R8 estão ausentes ou são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-5 alquil;
[0031] R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico ou C1-20 haloalquil opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O2)-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)C)-, e -OC(O)O-; onde R5 em cada ocorrência é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio ou C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0032] ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros opcionalmente contendo de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OR6, -N(R6)2 e R6 onde R6, em cada ocorrência é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O)2-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONRs-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- e -OC(O)O-;
[0033] opcionalmente, R6 é adicionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de um grupo compreendendo halogênio, -OR12, -N(R12)2, e -COOR12, -CON(R12)2 ou -CON(R12)OH; onde R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio ou C1.6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
[0034] ---■ é uma ligação dupla ou tripla;
[0035] R13 é selecionado do grupo compreendendo -R14, -OR14, halogênio, -C1.6 haloalquil, -OC1-6 haloalquil, -CN, -N(RH)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)ORH onde RM em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1.6 alquil linear, ramificado ou cíclico; e
[0036] X é selecionado de NH, enxofre e oxigênio;
[0037] Desde que, quando R13 é hidrogênio, R1 e R2 são mono substituídos e são um grupo hidroxil e R2 está presente na posição 4 do anel C, então R1 não está na posição 8 do anel A.
[0038] R1 pode ser mono ou di-substituído no anel A. Quando R1 é di-substituído, os dois grupos são independentemente selecionados entre si e podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde RI é selecionado de -OR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(Rs)2, e -OC(O)OR3. Em uma outra realização, R1 é selecionado de OH, OR3, ou -OC(O)R3. Em uma outra realização RI é selecionado de -N(Rs)2, -NR SO2R3, -NR3CHO e -NR3COR3.
[0039] R2 pode ser mono ou di-substituído no anel C. Quando R2 é di-substituído, os dois grupos são independentemente selecionados entre si e podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde R2 é selecionado de -OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, e -OC(O)OR11. Em uma outra realização R2 é selecionado de OR11 e -OC(O)R11-
[0040] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde R2 é selecionado de -N(Rn)2, -NRHSO2R11, -NR11CHO e -NRnCORn-
[0041] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde R11 é selecionado de -C1-5 alquil ou -C1-5 haloalquil.
[0042] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde R1 e R2 são um grupo hidroxil.
[0043] A invenção exclui os compostos em que quando R13 é hidrogênio, R1 e R2 são mono substituídos e são grupos hidroxil e R2 está presente na posição 4 do anel C, então R1 não está na posição 8 do anel A.
[0044] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde L é selecionado de C1-4 alquil linear ou ramificado.
[0045] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde R4 é -C1-5 alquil. Em uma outra realização R4 é metil.
[0046] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde é uma dupla ligação.
[0047] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, onde R7 e R8 são hidrogênio.
[0048] Em uma realização, a presente invenção provê o composto de Fórmula I, onde R9 e R10 são independentemente selecionados de um grupo compreendendo hidrogênio ou C1 -20 alquil linear, ramificado ou cíclico ou C1-20 haloalquil opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O2)-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO, -NR5CO, -NR5CONR5-, NR5C(O)O-, e -OC(O)O; onde R5 em cada ocorrência é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio ou C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico. A frase "C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico" inclui grupos em que o grupo alquil de cadeia linear ou ramificada é substituído com um anel cicloalquil com um número total de átomos de carbono na cadeia alquílica e no anel cicloalquil igual ou menor que 20. Por exemplo, refere-se a grupos como, mas não se limitando a, C1-10 alquil-C3.6 cicloalquil. R9 e R10 podem ser interrompidos uma ou mais vezes com o mesmo grupo.
[0049] As substituições R9 e R10 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel de 4 a 7 membros opcionalmente contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de tais anéis incluem, mas não se limitam a,
[0050] Em uma outra realização, R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um 1 heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Quando R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel, o anel pode ser adicionalmente substituído com R6, onde R6 é um C1-5 alquil linear ou ramificado opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S- ou -CR5=CR5-. Em uma outra realização, R6 pode ser adicionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de um grupo compreendendo halogênio, -OR5, -N(R5)2, e -COOR5, -CON(R5)2 ou -CON(R5)OH;
[0051] Em uma outra realização R9 é hidrogênio ou C1-3 alquil e R10 é selecionado de C1-5 alquil linear ou ramificado opcionalmente interrompido com um ou mais radicais selecionados de -O-, -NR5-, -S- e -CR5=CR5-.
[0052] Em uma outra realização, a presente invenção provê o composto de Fórmula I, onde R13 é selecionado do grupo compreendendo -R14, -OR14, halogênio, -C1-6 haloalquil, -OC1-6 haloalquil, -CN, -N(RH)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)ORi4 onde R14 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico. Em uma outra realização, R13 é um grupo selecionado de hidrogênio, halogênio, -C1-6 haloalquil e -C1-6 alquil.
[0053] Em uma outra realização, a presente invenção provê o composto de Fórmula I, onde X é NH.
[0054] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula Ia
[0055] onde R1, R2, R4, R9, R10, R13 e L são grupos como definidos acima.
[0056] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula Ib
[0057] onde R1, R2, R4, R9, R10, R13 e L são grupos como definidos acima.
[0058] Em uma outra realização, a presente invenção provê um composto de Fórmula Ic
[0059] onde R1, R2, R4, R9, R10, R13 e L são grupos como definidos acima.
[0060] Em uma realização preferida, a presente invenção provê um composto de Fórmula Id
[0061] onde R4, R7, R8, R9, R10, R13, X e L são grupos como definidos acima.
[0062] Em uma outra realização preferida, a presente invenção provê um composto de Fórmula Ie
[0063] onde R4, R7, R8, R9, R10, R13, X e L são grupos como definidos acima.
[0064] Em uma outra realização preferida, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id e Ie onde o substituinte no anel D está na posição 4.
[0065] Em uma outra realização, o composto de Fórmula Ia ou Ib pode ser preparado pela rota como mostrado
[0066] O composto (1) pode ser preparado pelo processo reportado na técnica, por exemplo, na publicação de pedido de patente US 20140107095A1 e suas modificações óbvias. Está na alçada genérica dos especialistas na técnica que quando os grupos substituintes R1 e R2 são selecionados de um que pode interferir com o curso geral do esquema reacional, os grupos podem ser protegidos com um grupo protetor adequado tal como provido no livro texto Greene's Protective Groups in Organic Chemistry por Peter G. M. Wuts e Theodora W Greene, 4a edição, publicado por Wiley Interscience.
[0067] O composto (3) pode ser preparado pela reação do composto (1) (em que Y é um haleto) com o álcool (2) pela reação de Sonogashira na presença de um catalisador adequado, como Pd(PPh3)2Cl2 e CuI. O grupo álcool do composto (3) pode ser convertido a um grupo de partida adequado (LG) tal como -OMs, -CI, -Br, -I, -OTs, - OTf para produzir o composto (4). Em algumas realizações, onde LG- é -OMs, o composto (4) pode ser convertido ao composto de fórmula (5) pela reação com uma amina adequada. A desproteção do composto (5) produz o composto Ia. A redução do composto de fórmula (5) utilizando-se um agente redutor tal como o catalisador de Lindlar seguida da desproteção que pode prover o composto de Fórmula (Ib).
[0068] Em algumas realizações, os compostos de fórmula Ic podem ser preparados como descrito no Esquema a seguir
[0069] O composto (3) pode ser reduzido utilizando-se um agente redutor tal como hidreto de alumínio lítio (LAH) em um solvente adequado ao composto (6). O grupo álcool do composto (6) é adicionalmente convertido ao grupo de partida adequado como -OMs, -Cl, -Br, -I, -OTs, -OTf de maneira a produzir o composto (7). Em algumas realizações, em que LG- é -OMs, o composto (7) pode ser convertido ao composto de Fórmula (Ic) pela reação com uma amina adequada seguida de desproteção.
[0070] Alternativamente, o composto de Fórmula Ib pode ser também preparado como mostrado no Esquema 3.
[0071] O composto (1) (em que Y é um haleto) pode ser reagido com um alquino (8) na presença de um catalisador adequado, como Pd(PPh3)2Cl2 e CuI (reação de Sonogashira) para produzir o composto (9). É então reduzido ao composto (10) utilizando-se o catalisador de Lindlar. O composto (10) pode ser convertido à amina (11) que pode ser convertida ao composto de Fórmula Ib sob uma condição reacional adequada que pode incluir uma etapa de desproteção.
[0072] Os substituintes R1 e R2 são adequadamente protegidos com grupos protetores adequados antes de se prosseguir para as transformações químicas como e quando requerido.
[0073] Alternativamente, os compostos descritos aqui podem ser preparados também pela reação de Heck, O acoplamento de Stille ou Suzuki como mostrado no Esquema 4 (onde M é hidrogênio, -Sn(alquil)3, -Cl, -Br, -I ou -OTf)
[0074] A Tabela 1 provê alguns poucos compostos de Fórmula I exemplificativos.
[0075] A presente invenção é adicionalmente ilustrada em detalhes com referência aos exemplos a seguir. É desejado que os exemplos devam ser considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não como limitantes do escopo da invenção reivindicada.
EXEMPLOS Método Geral de Preparação
[0076] Os compostos descritos aqui, incluindo os compostos de Fórmula I podem ser preparados pelos esquemas reacionais mostrados nos Esquemas 1, 2, 3 e 4. Além disto, nos exemplos a seguir, onde ácidos, bases, reagentes, agentes de acoplamento, solventes, etc. específicos são mencionados, deve ser entendido que outros ácidos, bases, reagentes, agentes de acoplamento, etc. podem ser utilizados e estão incluídos no escopo da presente invenção. Modificações nas condições reacionais, por exemplo, temperatura, duração da reação ou combinações destas são entendidas como parte da presente invenção. Os compostos obtidos pela utilização do esquema reacional geral podem ser purificados por quaisquer métodos de purificação de compostos orgânicos conhecidos na técnica, por exemplo, cristalização ou cromatografia em coluna de sílica gel ou alumina utilizando-se diferentes proporções de solventes. O 2-(4-iodofenil)-4-metil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromeno é preparado de maneira similar ao processo descrito na publicação de pedido de patente US n° 20140107095A1. Método-A Preparação de 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)fenil]- 2H-cromen-6-ol (composto n° 25)
[0077] Etapa I: 3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2- iloxi)fenil -2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-in-1-ol
[0078] Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,061 g, 0,081 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 2-(4-iodofenil)-4-metil-6-(tetrahidropiran-2- iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromeno (1,1 g, 1,76 mmol) (preparado como o processo provido no documento US 20140107095A1), álcool propargílico (0,30 g, 5,28 mmol) e iodeto cuproso (I) (0,027 g, 0,142 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano:trietilamina (1:1 , 35 mL). A agitação foi continuada à temperatura ambiente por 1 hora. Foi então concentrado sob pressão reduzida para se obter um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, tolueno:acetato de etila 85:15) para produzir 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetra hidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-in-1-ol.
[0079] Etapa II: 1-[3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran- 2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]piperidina
[0080] Uma solução de cloreto de metanosulfonil (0,18 mL, 2,40 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada a uma solução de 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran- 2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-in-1-ol (1,1 g, 2,00 mmol) e trietil amina (0,42 mL, 3,00 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0-5°C. A mistura reacional foi posta sob agitação a 0-5°C por 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reacional e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o éster de ácido 3-(4-{4-metil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop- 2-inil metano sulfônico.
[0081] A solução de éster de ácido 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil metano sulfônico em acetonitrila (3 mL) foi adicionada a uma lama de piperidina (0,49 mL, 5,00 mmol) e carbonato de potássio (0,714 g, 5,2 mmol) em acetonitrila (8 mL) à temperatura ambiente e posta sob agitação por 40 minutos. Foi adicionada água e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, diclorometano:metanol 97:3) para se obter 1-[3-(4- {4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2- il}fenil)prop-2-inil]piperidina.
[0082] Etapa III: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-piperidin-l-ilprop-l-inil)fenil]- 2H-cromen-6-ol
[0083] Uma solução de 1-[3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]piperidina (0,1 g, 0,16 mmol) em uma mistura de ácido sulfúrico (0,05 mL) e metanol (5 mL) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foi tornada alcalina com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, metanol: diclorometano 12:88) para se obter 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4- (3 -piperidin-1 -ilprop-1 -inil)fenil]-2H-cromen-6-ol. Método-B Preparação de 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-piperidin-1-ilpropenil)fenil-2H- cromen-6-ol (composto n° 11)
[0084] Etapa I: 1-[(Z)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina
[0085] Catalisador de Lindlar (0,24 g) foi adicionado a uma solução de 1-[3-(4-{4- metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il} fenil)prop-2-inil]piperidina (0,80 g, 1,29 mmol) (preparado pelo mesmo método A etapa I, II) e quinolina (0,1 g, 12,5% em peso) em etanol (30 mL). A mistura reacional foi posta sob agitação sob atmosfera de hidrogênio (70 psi) à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional foi filtrada e lavada com etanol (15 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, diclorometano:metanol 97:3) para produzir 1-[( Z) - 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen- 2-il}fenil)alil]piperidina.
[0086] Etapa II: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-piperidin-1-ilpropenil) fenil]-2H-cromen-6-ol
[0087] Uma solução de 1-[(Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina (0,28 g, 0,45 mmol) em uma mistura de ácido acético (5,6 mL) e água (1,4 mL) foi aquecida a 75°C por 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e tornada alcalina com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, metanol:diclorometano 1 :9) para se obter 3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2-[4-(( Z) -3-piperidin-1-ilpropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol. Método-C Preparação de 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-piperidin-1-ilpropenil)fenil]- 2H- cromen-6-ol (composto n° 12)
[0088] Etapa I: (E)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil -2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-en-1-ol
[0089] Hidreto de alumínio lítio (0,35 g, 10,30 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2- iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-in-1-ol (1,15 g, 2,08 mmol) (preparado da mesma forma que o método A etapa I) em tetrahidrofurano (33 mL) a 0-5°C e a agitação foi mantida à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi novamente resfriada para 0-5°C, tratada com acetato de etila e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila:tolueno 17:83) para produzir 1-(E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi) fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-en-1-ol.
[0090] Etapa II: 1-[(E)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina
[0091] Uma solução de cloreto de metanosulfonil (0,098 mL, 1,26 mmol) em diclorometano (l mL) foi adicionada gota-a-gota a uma solução sob agitação de (E)-3-(4- {4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2H-cromen-2-il} fenil)prop-2-en-1-ol (0,58 g, 1,05 mmol) e trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) em diclorometano (17 mL) a 0-5°C. A mistura reacional foi adicionalmente posta sob agitação a 0-5°C por 20 minutos. Foi adicionada água à mistura reacional e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de ácido (E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil metano sulfônico.
[0092] A solução de éster de ácido (E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil metano sulfônico em aceto nitrila (6 mL) foi adicionada a uma solução de carbonato de potássio (0,432 g, 3,10 mmol) e piperidina (0,27 mL, 2,60 mmol) em acetonitrila (12 mL) a 0-5°C. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1,5 hora. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, metanol:diclorometano 6:94) para produzir 1-[(E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2- iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina.
[0093] Etapa III: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-piperidin-1-il-propenil) fenil]-2H-cromen-6-ol
[0094] A solução de 1-[(E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina (0,43 g, 0,70 mmol) em uma mistura de ácido sulfúrico (0,05 mL) e metanol (5 mL) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foi tornada alcalina com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, metanol:diclorometano 14:86) para se obter 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3- piperidin-1-ilpropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol.Método-D Preparação de 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil sulfanil)nonilamino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol (composto n° 7)
[0095] Etapa I: 2-[3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran- 2-iloxi) fenil-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]isoindol-l,3-diona
[0096] Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(n) (0,045 g,0,064 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 2-(4-iodofenil)-4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromeno (0,8 g, 1,28 mmol) (preparado como descrito no documento US 20140107095A1), 2-prop-2-inilisoindol-1,3-diona (0,46 g, 2,50 mmol) e iodeto cuproso (I) (0,02 g, 0,103 mmol) em uma mistura de trietilamina:tetrahidrofurano (26 mL, 1:1) à temperatura ambiente. Após agitação por 1 hora, foi adicionada 2-prop-2-inil-isoindola-l,3-diona (2 x 0,35 g) à mistura reacional e a agitação foi mantida por mais uma hora. A remoção do solvente sob pressão reduzida produziu um resíduo viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, tolueno:acetato de etila 19:1) para se obter 2-[3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]isoindol-1,3-diona .
[0097] Etapa II: 2-[(Z)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]isoindol-1,3-diona
[0098] Catalizador de Lindlar (0,45 g) foi adicionado a uma solução sob agitação de 2- [3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H- cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]isoindol-1,3-diona (0,87 g, 1,28 mmol) e quinolina (0,087g, 10% em peso) em uma mistura de acetato de etila:etanol (1:1, 34 mL). A mistura reacional foi posta sob agitação sob atmosfera de hidrogênio (70 psi) à temperatura ambiente por 24 horas. Foi então filtrada através de leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, tolueno:acetato de etila 24:1) para se obter 2-[(Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2- iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]isoindol-1,3-diona.
[0099] Etapa III: (Z)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alilamina
[0100] Uma solução de hidrato de hidrazina (0,015 g, 0,31 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionada a uma solução sob agitação de 2-[( Z) -3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2- iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]isoindol-1,3-diona (0,084 g, 0,123 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL). A mistura reacional foi aquecida a 65-70°C por 1,5 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o produto bruto o qual foi suspenso em éter dietílico e posto sob agitação por 10 minutos. Foi então filtrado e lavado com éter dietílico (25 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter (Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2- iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}-fenil)alilamina
[0101] Etapa IV: [(Z)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidro piran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfanil) nonil]amina
[0102] 1-Bromo-9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfanil)nonano (0,036 g, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de (Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}-fenil)alilamina (0,05 g, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (0,033 g, 0,243 mmol) em N,N-dimetil formamida (0,5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 85-90°C por 1,5 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi suspenso em acetato de etila e posto sob agitação por 30 minutos. Foi então filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, metanol:diclorometano 24:1) para se obter [(Z) - 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen- 2-il}fenil)alil]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfanil)nonil]amina.
[0103] Etapa V: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluor pentilsulfanil)nonilamino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol
[0104] A solução de [(Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil sulfanil)nonil]amina (0,2 g, 0,23 mmol) em uma mistura de ácido sulfúrico (0,035 mL) e metanol (5 mL) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foi tornada alcalina com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, metanol:diclorometano 8:92) para se obter 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{( Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfanil)nonil amino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol Método-E Preparação de Éster de ácido 3-[3-(2,2-dimetilpropioniloxi)fenil1-4-metil-2-{4-[(Z) - 3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il)propeninfenil}-2H-cromen-6-il 2,2-dimetilpropiônico (composto n° 19)
[0105] Cloreto de pivoloil (0,054 mL, 0,44 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propenil] fenil}-2H-cromen-6-ol (0,09 g, 0,2 mmol) (preparado da mesma forma que o método B) e trietilamina (0,069 mL, 0,50 mmol) em diclorometano (6 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2,5 horas. Foi então tratada com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi separada. A solução aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, diclorometano:metanol 19:1) para produzir éster de ácido 3-[3-(2,2-dimetil propioniloxi)fenil]-4-metil-2-{4-[( Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il)propenil]fenil}-2H- cromen-6-il 2,2-dimetilpropiônico. Método-F Preparação de (R )-1-((Z)-3-{4-[6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2- infenil)alil)-3-metilpirrolidina (composto n° 20
[0106] Etapa I: 3-(3-Hidroxifenil)-2-(4-iodofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
[0107] Uma solução de 2-(4-iodofenil)-4-metil-6-tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromeno (1,0 g, 1,60 mmol) (preparado da mesma forma que o método A) em ácido sulfúrico (0,1 ml) e metanol (10 ml) foi posta sob agitação por 20 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro. Foi então concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, n-hexano:acetato de etila 50:50) para produzir 3-(3-hidroxifenil)-2-(4- iodofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol.
[0108] Etapa II: 2-(4-Iodofenil)-6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromeno
[0109] Iodeto de metila (0,82 mL, 13,1 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 3-(3-hidroxifenil)-2-(4-iodofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol (0,6 g, 1,31 mmol) e carbonato de potássio (0,54 g, 3,94 mmol) em N,N-dimetilformamida (6,0 mL) a 5-10°C. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 4 horas. Foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro. Foi então concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, n-hexano:acetato de etila 8:2) para se obter 2-(4- iodofenil)-6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromeno.
[0110] Etapa III: (R )-1-(3-{4-[6-Metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2- il]fenil}prop-2-inil)-3-metilpirrolidina
[0111] (R )-1-(3-{4-[6-Metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}prop-2- inil)-3-metilpirrolidina foi preparada da mesma forma que nas etapas-I,II do método A utilizando-se 2-(4-iodofenil)-6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromeno.
[0112] Etapa IV: (R)-1-((Z)-2-{4-[6-Metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen- 2-il]fenil}vinil)-3-metilpirrolidina
[0113] (R )-1-(( Z) -2-{4-[6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2- il]fenil}vinil)-3-metilpirrolidina foi preparada da mesma forma que o na etapa I do método B utilizando-se (R )-1-(3-{4-[6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2- il]fenil}prop-2-inil)-3-metilpirrolidina. Método-G Preparação de 3-(3-Metoxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il) propenilfenil)-2H-cromen-6-ol (composto n° 28)
[0114] Etapa I: Ácido 2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzóico
[0115] Hidróxido de sódio aquoso (3,5 mL, 10%) foi adicionado a uma solução sob agitação de éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-benzóico (0,5 g, 1,98 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente e aquecida para 50°C por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada água e extraída com acetato de etila:n-hexano, 2:8. A camada aquosa foi tornada ácida com ácido acético a 0-5°C e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter ácido 2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzóico.
[0116] Etapa II: 2-Hidroxi-N-metoxi-N-metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi) Benzamida
[0117] Uma solução alcalina aquosa de N,O-dimetil hidroxilamina hidrocloreto (0,12 g, 1,3 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado a uma solução sob agitação de 1-Hidroxibenzotriazol (0,17 g, 1,3 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaniinopropil)carbodiimida hidrocloreto (0,24 g. 1,3 mmol) e ácido 2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzóico (0,2 g, 0,8 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) à temperatura ambiente e posta sob agitação por 2 horas. Foi adicionada água (10 mL) à mistura reacional e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel n-hexano:acetato de etila 8:2) para se obter 2- hidroxi-N-metoxi-N-metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzamida.
[0118] Etapa III: 1-[2-Hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2-(3-metoxifenil) etanona
[0119] Uma solução de cloreto de 3-metoxibenzil (1,10 g, 7,12 mmol) em éter dietílico (7,5 mL) foi adicionada a uma mistura sob agitação de magnésio (0,216 g, 8,90 mmol), iodo (cristais) e 1,2-dibromoetano (0,1 mL) em éter dietílico (7,5 mL) gota-a-gota a 4550°C. A mistura reacional foi posta em refluxo por 1 hora. Foi adicionada uma solução de 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzamida (0,5 g, 1,78 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) gota-a-gota à mistura reacional a 0°C seguida de agitação por 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionado cloreto de amônio à mistura reacional a 0-5°C e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila:n-hexano 2:8) para se obter 1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2-(3- metoxifenil)etanona.
[0120] Etapa IV: 2-(4-Iodofenil)-3-(3-metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2- iloxi)-2H-cromeno
[0121] 2-(4-Iodofenil)-3-(3-metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2 H- cromeno preparado como no processo descrito no documento US 20140107095A1 utilizando-se 1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2-(3-metoxifenil)etanona.
[0122] Etapa V: 3-{4-[3-(3-Metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2H- cromen-2-il]fenil}prop-2-in-1-ol
[0123] 3-{4-[3-(3-Metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2 H-cromen-2- il]fenil}prop-2-in-1-ol foi preparado da mesma forma que a etapa I do método A utilizando-se 2-(4-iodofenil)-3-(3-metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2H-cromeno.
[0124] Etapa VI: 3-(3-Metoxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1- il)propenil]fenil}-2-cromen-7-ol
[0125] 3-(3-Metoxifenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il)propenil] fenil}-2H-cromen-7-ol foi preparado da mesma forma que no método B utilizando-se 3- {4-[3-(3-metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2 H-cromen-2-il]fenil}prop-2- in-1-ol. Método-J Preparação de éster de ácido 3-(6zacetoxiz2-i{4Zi£(E)z3z(9z fluornonilamino)propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen-3-il)fenil acético
[0126] Etapa I: Éster tert-butílico de ácido (9-fluornonil)-((E)-3-{4-[6-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)carbâmico
[0127] Dicarbonato de di-tert-butil (0,19 g, 0,85 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 2-{4-[(E)-3-(9-fluornonilamino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol (0,41 g, 0,77 mmol) e trietilamina (0,09 g, 0,93 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e foi deixado sob agitação na mesma temperatura por 40 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, n- hexano:acetato de etila, 6:4) para se obter éster tert-butílico de ácido (9-fluornonil)-((E) - 3-{4-[6-hidroxi-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)carbâmico.
[0128] Etapa II: Éster de ácido 3-[6-acetoxi-2-(4-{(E)-3-[tert-butoxicarbonil-(9- fluornonil)amino]propenil}fenil)-4-metil-2H-cromen-3-il]fenil acético
[0129] Cloreto de acetila (0,04 g, 0,52 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de éster tert-butílico de ácido (9-fluomonil)-((E)-3-{4-[6-hidroxi-3-(3- hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)carbâmico (0,11 g, 0,17 mmol) e trietilamina (0,07 g, 0,70 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0-5°C e foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 hora. Foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio à mistura reacional e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel n-hexano:acetato de etila 8:2) para produzir éster de ácido 3-[6-acetoxi-2-(4- {(E)-3-[tert-butoxicarbonil-(9-fluornonil)amino]propenil}fenil)-4-metil-2H-cromen-3- il]fenil acético.
[0130] Etapa III: Éster de ácido 3-(6-acetoxi-2-{4-[(E)-3-(9-fluornonilamino) propenil]fenil}-4- metil-2H-cromen-3-il)fenil acético
[0131] Brometo de zinco (0,15 g, 0,67 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de éster de ácido 3-[6-acetoxi-2-(4-{(E)-3-[tert-butoxicarbonil-(9-fluornonil) amino]propenil}fenil)-4-metil-2H-cromen-3-il]fenil acético (0,12 g, 0,17 mmol) em diclorometano (3 mL) à temperatura ambiente e foi deixado sob agitação na mesma temperatura por 4 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, diclorometano:metanol, 8:2) para produzir éster de ácido 3-(6-acetoxi-2-{4-[(E)-3-(9-fluornonilamino)propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen- 3-il)fenil acético.
[0132] A Tabela 2 provê alguns dos compostos representativos preparados pelo processo geral.
Ensaio de linhagem celular in-vitro Ensaio de inibição de crescimento de célula MCF-7
[0133] Células MCF-7 foram plaqueadas em uma placa de 96 poços na presença de estradiol (1 nM) e incubada durante a noite. Após 24 horas de teste o composto foi adicionado em várias concentrações e incubados por cinco dias. No quinto dia, foi avaliada a viabilidade celular utilizando-se o reagente Presto Blue Cell Viability. A percentagem de inibição de crescimento foi calculada como se segue: 100 - [(O.D. da amostra)*100/O.D. do veículo de controle] onde O.D. é a densidade ótica.
[0134] Os compostos de Fórmula I principalmente mostraram inibição de crescimento de mais de 50% em 3 concentrações micro molares.
[0135] A Tabela 3 provê a % de inibição a 1 μM no ensaio de inibição de crescimento de célula MCF-7 para alguns compostos representativos.

Claims (13)

1. Composto heterocíclico antiestrogênio caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula I ou sais ou estereoisômeros deste onde, RI é mono ou di-substituído no anel A e é selecionado do grupo consistindo em -R3, - OR3, halogênio, -C1-6 haloalquil, -OC1-6 haloalquil, -CN, -N(R3)2, -NR3SO2R3, - NR3CHO, -NR3COR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)OR3 onde R3 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico e C1-6 haloalquil linear, ramificado ou cíclico; R2 é mono ou di-substituído e é selecionado do grupo consistindo em -OR11, halogênio, -C1-6 haloalquil, -OC1-6 haloalquil, -CN, -N(RII)2, -NR11SO2R11, -NR11CHO, - NR11COR11, -OC(O)RII, -0C(0)N(RII)2, -OP(O)(OH)2 e -OC(O)ORII onde R11 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico e C1-6 haloalquil linear, ramificado ou cíclico; R4é metil; L é selecionado de C1-7 alquil linear ou ramificado; R7 e R8 estão ausentes ou são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-5 alquil; R9 e Rio são independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico ou C1-20 haloalquil opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O2)-, -CR5=CR5-, -C=C, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)C)-, e -OC(O)O-; onde R5 em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico; ou R9 e Rio em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros opcionalmente contendo de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OR6, -N(RÓ)2 e R6 onde R6, em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico opcionalmente interrompido com um ou mais radicais independentemente selecionados de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O)2-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONR5-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- e -OC(O)O-; opcionalmente, R6 é adicionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de um grupo consistindo em halogênio, -OR12, -N(R12)2, e -COOR12, -CON(Rn)2 ou - CON(R12)OH; onde R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico; — - é uma ligação dupla; R13 é selecionado de -R14, -OR14, halogênio, -C1-6 haloalquil, -OC1-6 haloalquil, -CN, - N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, - OP(O)(OH)2 e -OC(O)OR14 onde R14 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, e C1-6 alquil linear, ramificado ou cíclico; e X é selecionado de NH, enxofre e oxigênio desde que quando R13 é hidrogênio, R1 e R2 são mono-substituídos e são um grupo hidroxil e R2 está presente na posição 4 do anel C, então R1 não está na posição 8 do anel A.
2. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de RI ser selecionado de OH, OR3 e -OC(O)R3 R2 ser selecionado de halogênio, OR11 e -OC(O)RII; R4 ser metil; L ser C1-4 alquil; R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-20 alquil linear e C1-20 haloalquil opcionalmente interrompido com um ou mais radicais selecionado de -O-, -NR5-, -S- e -CR5=CR5-, ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4-7 membros opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio adicionais e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OR6, -N(RÓ)2 e R6; onde R6, em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio e C1-20 alquil linear, ramificado ou cíclico opcionalmente interrompido com um ou mais radicais selecionado de -O-, -NR5-, -S- e -CR5=CR5-; opcionalmente, R6 é adicionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OR12 e -N(RI2)2; — - é uma ligação dupla; e R7 e R8 são hidrogênio ou estão ausentes; R13 é um grupo selecionado de hidrogênio, halogênio e -C1-6 haloalquil; e X é oxigênio.
3. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R9 e R10 em conjunto formam um anel de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1 heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e do anel ser adicionalmente substituído com R6 onde R6 é um C1-15 alquil linear ou ramificado opcionalmente interrompido com um ou mais radicais selecionados de -O-, -NR5-, -S- ou -CR5=CR5-.
4. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de R9 ser hidrogênio ou C1-3 alquil e R10 ser selecionado de C1-15 alquil linear ou ramificado opcionalmente interrompido com um ou mais radicais selecionados de - O-, -NR5-, -S- e -CR5=CR5-.
5. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de X ser O.
6. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de onde R2 ser substituído na posição 3 do anel C e RI ser substituído na posição 7 do anel A.
7. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RI ser uma monossubstituição no anel A.
8. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RI ser OR3.
9. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RI ser OH.
10. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser halogênio.
11. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formarem um anel de 4-7 membros opcionalmente contendo 1 átomo de nitrogênio adicional.
12. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formarem um anel de 4-7 membros e o anel ser selecionado de
13. Composto heterocíclico antiestrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-metilamino propenil)fenil]-2H-cromen-6- ol; 2-[4-((Z)-3-dimetil amino propenil)fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromem-6-ol; 2-[4-((Z)-3-dodecil aminopropenil)fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-4-((E)-3-dodecil aminopropenil)fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen- 6-ol; 2-{4-[(Z)-3-((E)-2,7-dimetil octa-2,6-dienil amino)propenil]fenil}-3-(3- hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-(Z)-3-(2-dimetil aminoetilamino)propenil] fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromem-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[9-4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfanil) nonilamino]propenil} fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(E)-3-[9-4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfanil) nonilamino]propenil} fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metil pirrolidin-1-il-propenil] fenil}-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E)-3-((R)-3-metil pirrolidin-1-il-propenil] fenil}-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-piperidin-1-il propenil]fenil}-2H- cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-piperidin-1-il-propenil]fenil]-2H-cromen- 6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-morfolin-4-il-propenil]fenil]-2H-cromen- 6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metil piperazin-1-il)propenil] fenil}- 2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E)-3-(4-metil piperazin-1-il)propenil] fenil}- 2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(Z)-3-((R)-3-aminopiperidin-1-il) propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(Z)-3-[4-(2-hidroxi etil)piperazin-1-il) propenil}fenil)-3-(3-hidroxifenil)- 4-metil-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)piperazi-n- 1il]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol; Éster 3-[3-(2,2)dimetil propioniloxi)fenil-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metil pirrolidin-1-il)propenil]-fenil}-2H-cromen-6-il de ácido 2,2-dimetil propiônico; (R)-1-((Z)-3-{4-[6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)- 3-metilpirrolidina hidrocloreto; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-metilaminoprop-1-inil)fenil]-2H-cromen-6- ol; 2-[4-(3-dodecilamino-prop-1-inil)-fenil-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen- 6-ol; 2-{4-[3-((E)-3,7-dimetil octa-2,6-dienilamino-prop-1-inil)-fenil-3-(3- hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[3-((R)-3-metil pirrolidin-1-il)prop-1-inil] fenil}-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)fenil]-2H-cromen- 6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil)fenil}-2H- cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)but-1-inil]fenil}-2H- cromen-6-ol; 3-(3-metoxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metil pirrolidin-1-il)propenil] fenil}-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-pirrolidin-1-ilpropenil)fenil]-2H-cromen- 6-ol; 3-(4-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-pirrolidin-1-il propenil)fenil]-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[(Z)-3-(3-butilamino pirrolidin-1-il)propenil] fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(3-butilamino pirrolidin-1-il)propenil] fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-(3-tio morfolin-4-il-propenil) fenil]-2H- cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metil piperidin-1-il)propenil] fenil}- 2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-nonilamino propenil)fenil]-2H-cromen-6- ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E)-3-(4-metil piperidin-1-il)propenil] fenil}- 2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-nonilamino propenil)fenil]-2H-cromen-6- ol; 2-{4-[(Z)-3-(9-fluornonil amino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(9-fluornonil amino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-pirrolidin-1-ilbut-1-enil)fenil]-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(10-fluordecil amino)propenil]fenil}3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[3-(9-fluornonil amino)prop-1-inil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[(Z)-3-(10-fluordecil amino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(9,9-difluor nonilamino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2H-cromen-6-ol; 2-(4-{(E)-3-(9-fluornonil) metilamino]propenil} fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(Z)-3-(9,9-difluor nonilamino]propenil] fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(9-fluornonil amino]propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-(4-{(Z)-3-[(9-fluornonil) metilamino]propenil} fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(8-fluoroctil amino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[( Z)-3-(8-fluoroctil amino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[3-(8-fluoroctil amino)prop-1-inil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-{4-[3 -(10-fluordecil amino)prop-1 -inil]fenil} -3 -(3 -hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 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2-{4-{(E)-3-[4-(4-fluor butoxi)butilamino] propenil}fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-{3 -((R )-3 -fluor metilpirrolidin-1 -il)-prop-1 -inil]fenil} -3 -(3 -hidroxi fenil)- 4-metil-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E )-3-(3-trifluor metilpirrolidin-1-il)- propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol; 3 -(3 -hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3 -(3 -trifluor metilpirrolidin-1 -il)- propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[( Z)-3-(3,3-bisfluor metilpirrolidin-1-il) propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)- 4-metil-2H-cromen-6-ol; Éster de ácido 3-(6-(2,2-dimetilpropioniloxi)-2-{4-[(E)-3-(10-fluordecil amino)propenil}-4-metil-2H-cromen-3-il)fenil-2,2-dimetilpropiônico; 2-(4-{3 -[10,10-difluor decil)metilamino]prop-1 -inil}fenil)-3 -(3 -hidroxi fenil)- 4-metil-2H-cromen-6-ol; 2-(4-{(E)-3-[9,9-difluor nonil)metilamino] propenil}fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-(4-{( Z)-3-[9,9-difluor nonil)metilamino] propenil}fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[( Z)-3-((R )-3-hidroxi metilpirrolidin-1-il) propenil]fenil}-3-(3- hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol; Éster de ácido 3-(6-acetoxi-4-metil-2-{4-[( Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il)- propenil]fenil}-2H- cromen-3-il)fenilacético; Éster de ácido 3-(6-acetoxi-2-{4[(E)-3-(9-fluornonilamino)propenil]fenil}-4- metil-2H- cromen-3-il)fenilacético; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il)propenil] fenil} -2H-cromen-6-ol; 3 -(3 -hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3 -((R )-3 -metilpiperazin-1 -il)propenil] fenil} -2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(E)-3-(9-fluor nonilamino)propenil]fenil}3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 3-(3-fluor-5-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3-((R )-3-metilpirrolidin-1-il) propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol; 3-(3-fluor-5-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il) propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol; 3-(3,5-difluorfenil)-4-metil-2-{4-[( Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il) propenil]fenil}- 2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-2-{4-[(E)-3-(4{2-[2-(2-metoxi etoxi)etoxi]etil}piperazin-1- il)propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-2-{4-[(Z)-3-({2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}metilamino)propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen-6-ol; 2-[2-fluor-4-(( Z)-3-pirrolidin-1-ilpropenil) fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; 2-[2-fluor-4-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol; e 1-(3-{4-[6-fluormetoxi-3-(3-fluormetoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il] fenil}prop-2-inil) pirrolidina.
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