EA034131B1 - Гетероциклические антиэстрогены - Google Patents

Гетероциклические антиэстрогены Download PDF

Info

Publication number
EA034131B1
EA034131B1 EA201890981A EA201890981A EA034131B1 EA 034131 B1 EA034131 B1 EA 034131B1 EA 201890981 A EA201890981 A EA 201890981A EA 201890981 A EA201890981 A EA 201890981A EA 034131 B1 EA034131 B1 EA 034131B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
hydrogen
chromen
alkyl
Prior art date
Application number
EA201890981A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890981A1 (ru
Inventor
Ранджан Кумар Паль
Амит Правинбхай Седани
Каушиккумар Дханджибхай Праджапати
Диджикса Пинакин Рана
Сандип Панкаджбхай Патхак
Джапан Нитинкумар Десай
Джайрадж Дилипбхай Арадхие
Бхавеш Моханбхай Панчал
Индранил Гхош
Тринадха Рао Читтури
Original Assignee
Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед filed Critical Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед
Publication of EA201890981A1 publication Critical patent/EA201890981A1/ru
Publication of EA034131B1 publication Critical patent/EA034131B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении представлены новые гетероциклические соединения формулы 1 в качестве противораковых средств, в частности антагонистов/супрессоров рецептора эстрогена (ER), и способ их получения.

Description

Родственные заявки
Данная заявка заявляет приоритет на основании заявки на выдачу патента Индии № 4058/MUM/2015, поданной 27 октября 2015 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
Область изобретения
В настоящем изобретении представлены новые гетероциклические соединения в качестве противораковых средств, в частности антагонистов/супрессоров рецептора эстрогена (ER), и способ их получения.
Предпосылки создания изобретения
Эндогенный эстроген 17β-эстрадиол (Е2) проявляет широкое разнообразие типов биологической активности в репродуктивной системе, метаболизме в костной ткани и сердечно-сосудистой системе, а также центральной нервной системе. Была хорошо установлена связь между эстрогеном и ростом и развитием опухоли при раке молочной железы.
На практике применяют ряд стратегий, направленных на ингибирование действия эндогенного эстрогена при эстроген-рецептор-положительном (ER) раке молочной железы. Таковые включают селективные модуляторы ER (SERM), такие как тамоксифен, который выступает в качестве селективного тканеспецифического антагониста ER в молочной железе; селективные супрессоры ER (SERD), такие как фулвестрант, который стимулирует функциональный цикл ER; и ингибиторы ароматазы (AI), такие как эксеместан (стероидный), анастрозол и летрозол (нестероидные), которые ингибируют биосинтез эстрогена, и их преимущественно применяют для женщин в период менопаузы с ER-положительным раком молочной железы. К сожалению, многие женщины с раком молочной железы изначально хорошо реагируют на терапию тамоксифеном или AI, но у них развивается устойчивость в течение некоторого времени в процессе лечения. Имеются данные о том, что при резистентной форме рака молочной железы способствующие росту сигнальные пути, начинающиеся от рецептора эстрогена, все еще играют существенную роль. В последнее время увеличивается количество клинических данных о том, что последующее лечение с помощью AI способствует развитию устойчивости вследствие мутаций в лигандсвязывающем домене ER-α, что приводит его в постоянно активное состояние даже в отсутствие лиганда, что приводит к устойчивости.
В настоящее время фулвестрант рассматривается как первый в своем классе SERD. К сожалению, значительные недостатки фулвестранта с точки зрения фармацевтических свойств (необходимость внутримышечной инъекции большого объема) ограничивают его широкое применение. Поэтому разработка перорально биодоступного ER-антагониста, особенно с супрессирующими ER свойствами, будет полезна для пациентов, у которых развилась устойчивость к имеющимся в настоящее время видам терапии, направленным на активность ER. Многие нестероидные антагонисты ER описаны в уровне техники. Например, в патенте США № 5395842 раскрываются антиэстрогенные соединения и композиции. В заявках WIPO № WO 2014203132 А1, WO 2011156518 A1, WO 2013090829 A1, патентах США №US 5389646, US 5407947 и европейском патенте № EP 470310 раскрыты бензопирановые соединения, применимые для лечения или предупреждения состояний, модулируемых посредством рецептора эстрогена.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении представлено соединение формулы I,
Формула I или его соли, или стереоизомеры, где
R1 выбран из группы, включающей -R3, -OR3, -OC1-4галогеналкил, -OC(O)R3, где R3 выбран из водорода и линейного или разветвленного О1-6алкила;
имеются одно или два замещения R2 при кольце C, независимо выбранные из группы, включающей -R11, -OR11, галоген, -OC1-4галогеналкил, и -OC(O)R11, где R11 выбран из водорода и линейного или разветвленного О1-6алкила;
R4 представляет собой -О1-4алкил;
L выбран из линейного или разветвленного C1-4алкила;
R7 и R8 отсутствуют или представляют собой водород;
R9 выбран из водорода и линейного или разветвленного О1-4алкила;
R10 выбран из водорода или линейного, разветвленного или циклического О1-20алкила или О1-20галогеналкила, необязательно прерываемого радикалом, выбранным из -O-, -NR5-, -S- и -CR5=CR5-, где
- 1 034131
R5 в каждом случае выбран из группы, включающей водород или линейный или разветвленный С1_4алкил; или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; и при этом кольцо необязательно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, -OR6, -N(R6)2 и R6, где R6 в каждом случае выбран из группы, включающей водород и линейный, разветвленный или циклический ^-^алкил;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей галоген, -OR12, -N(R12)2, -COOR12, -CON(R12)2 и -CON(R12)OH; где R12 в каждом случае выбран из водорода или линейного или разветвленного C1-6алкила;
----представляет собой двойную или тройную связь;
R13 представляет собой галоген или водород; и
X представляет собой кислород, при условии, что если R13 представляет собой водород; R1 представляет собой гидроксильную группу; имеется одно замещение R2 и имеется гидроксильная группа, находящиеся в положении 4 кольца C, то R1 не находится в положении 8 кольца А.
В другом аспекте изобретения представлено соединение, где R1 выбран из OH, -OR3, -OC1-4галогеналкила и -OC(O)R3;
R2 выбран из галогена, -OR11, -OC1-4галогеналкила и -OC(O)R11;
R10 выбран из линейного или разветвленного C1-20алкила и C1-20галогеналкила, необязательно прерываемого радикалом, выбранным из -O-, -NR5- и -S-, или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и при этом кольцо необязательно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, -N(R6)2 и R6, где R6 в каждом случае выбран из водорода и линейного или разветвленного ^-^алкила;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из галогена и -OR12, где R12 представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретения представлено соединение, где
R1 представляет собой -OH;
R2 выбран из галогена, -OR11 и -OC1-4галогеналкила;
R4 представляет собой метил;
R10 выбран из линейного ^-^алкила и C1-15галогеналкила, необязательно прерываемого радикалом, выбранным из -O-, -NR5-, и -S-; или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный атом азота, и кольцо необязательно замещается одной или более группами, выбранными из галогена, -N(R6)2 и R6; где R6 в каждом случае выбран из водорода и линейного или разветвленного ^-^алкила;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из галогена и -OR12; где R12 представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретения представлено соединение, где
R1 представляет собой -OH;
R2 представляет собой -OR11 или галоген;
R7 и R8 представляют собой водород;
==т представляет собой двойную связь; и
R13 представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретения представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-{(2)-3-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нониламино]пропенил}фенил)-2H-хромен-6-ола;
3-(3 -гидроксифенил)-4 -метил-2 -{4-[(Z)-3 -((R)-3 -метилпирролидин-1 -ил) -пропенил] фенил} -2Hхромен-6-ола;
3-(3-гцдроксифенил)-4-метил-2-{4-[(Z)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропенил]фенил}-2H-хромен-6-ола; 2-{4-[(Б)-3-(9-фторнониламино)пропенил]фенил}-3 -(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола; 2-{4-[(E)-3 -(10-фторнониламино)пропенил] фенил} -3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола;
2-{4-[(Z)-3-(9,9-дифторнониламино)пропенил]фенил}-3-(3-гцдроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола; 2-{4-[3-(10-фтордециламино)проп-1-инил]фенил}-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола;
-(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-{4-[^)-3 -((R)-3 -метилпирролидин-1 -ил)пропенил] фенил} -2Hхромен-6-ола; и
-(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-4-метил-2-{4-[^)-3 -((R)-3 -метилпирролидин-1 -ил)пропенил] фенил} 2Шхромен-6-ола.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой антагонисты/супрессоры рецепторов эстрогена, и их можно применять для лечения заболеваний, которые связаны с модуляцией ER.
- 2 034131
Терминология
Термин галоген, используемый в настоящем документе, включает в себя хлор, фтор, бром и йод. Термин галогеналкил относится к алкильной группе, замещенной одним или более радикалами, представляющими собой галоген.
Термин алкил относится к насыщенной углеводородной цепи, которая включает атомы углерода и водорода в основной цепи, либо линейной, либо разветвленной, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, в обоих случаях включительно, если не указано иное. Длина цепи может изменяться и определяется выражением, например, C1-20, которое означает, что алкильная цепь содержит от 1 до 20 атомов углерода. Термин алкил включает в себя линейный, а также разветвленный алкил. Примерами алкильной цепи являются метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (третбутил). Если нет противоположного объяснения или изложения, то все алкильные группы, описанные или заявляемые в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Числа или диапазон, записанные как нижний индекс в терминах, подобных С1-6, относятся к количеству атомов углерода в группе. Таким образом, указанная группа может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин циклоалкил или циклический алкил обозначает неароматическое моноциклическое кольцо. Размер кольца описывается выражением, например С3-4, которое означает, что кольцо может содержать 3 или 4 атома углерода. В тех случаях, когда размер кольца не определен, кольцо циклоалкила или циклического алкила может содержать от 3 до 8 атомов углерода. Примеры пиклоалкильного кольца включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Если нет противоположного объяснения или изложения, то все циклоалкильные группы, описанные или заявляемые в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Описание изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении представлено соединение формулы I,
Формула I или его соли или стереоизомеры, где
R1 представляет собой моно- или дизамещение при кольце А и выбран из группы, включающей -R3, -OR3, галоген, ^^галогеналкил, - OC1-6галогеналкил, -CN, -N(R3)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO, -NR3COR3, OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 и -OC(O)OR3, где R3 в каждом случае выбран из водорода и линейного, разветвленного или циклического ^^алкила;
R2 представляет собой моно- или дизамещение и выбран из группы, включающей -R11, -OR11, галоген, -C1-6галогеналкил, -OC1-6галогеналкил, -CN, -N(R11)2, -NR11SO2R11, -NR11CHO, -NR11COR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -OP(O)(OH)2 и -OC(O)OR11, где R11 в каждом случае выбран из водорода и линейного, разветвленного или циклического C1-6алкила;
R4 выбран из водорода, ^-щлкила, -^-щиклоалкила, -OC1-5алкила, -^^галогеналкила, галогена;
L выбран из линейного или разветвленного C1-7алкила;
R- и R8 отсутствуют или независимо выбраны из водорода и C1-5алкила;
R9 и R10 независимо выбраны из водорода или линейного, разветвленного или циклического C120алкила или C1-20галогеналкила, необязательно прерываемого одним или более радикалами, независимо выбранными из -O-, -NR5-, -S-, -SO-, -S(O2)-, -CR5=CR5-, -C С-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- и -OC(O)O-; где R5 в каждом случае выбран из группы, включающей водород или линейный, разветвленный или циклический C1-6алкил;
или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; и при этом кольцо необязательно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, -OR6, -N(R6)2 и R6, где R6 в каждом случае выбран из группы, включающей водород, линейный, разветвленный или циклический C1-20алкил, необязательно прерываемый одним или более радикалами, независимо выбранными из -O-, -NR5-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONR5-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- и -OC(G)G-;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей галоген, -OR12, -N(R12)2 и -COOR12, -CON(R12)2 или -CON(R12)OH; где R12 в каждом случае выбран из водорода или линейного, разветвленного или циклического C1-6алкила;
== представляет собой двойную или тройную связь;
- 3 034131
R13 выбран из группы, включающей -R14, -OR14, галоген, -С1_бгалогеналкил, - ОС1_бгалогеналкил, -CN, -N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 и -OC(O)ORM, где R14 в каждом случае выбран из водорода и линейного, разветвленного или циклического С1-6алкила; и
X выбран из NH, серы и кислорода;
при условии, что если R13 представляет собой водород, R1 и R2 представляют собой монозамещение и представляют собой гидроксильную группу, и R2 находится в положении 4 кольца C, то R1 не находится в положении 8 кольца А.
R1 может представлять собой моно- или дизамещение при кольце А. В тех случаях, когда R1 представляет собой дизамещение, две группы выбраны независимо друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R1 выбран из -OR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2 и -OC(O)OR3. В другом варианте осуществления R1 выбран из OH, OR3 или -OC(O)R3. В другом варианте осуществления R1 выбран из -N(R3)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO и -NR3COR3.
R2 может представлять собой моно- или дизамещение при кольце C. В тех случаях, когда R2 представляет собой дизамещение, две группы выбраны независимо друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R2 выбран из -OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2 и -OC(O)OR11. В другом варианте осуществления R2 выбран из OR11 и -OC(O)R11.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R2 выбран из -N(R11)2, -NR11SO2R11, -NR11CHO и -NR11COR11.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R11 выбран из ^^алкила или -C1-5галогеналкила.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R1 и R2 представляют собой гидроксильную группу.
В настоящем изобретении предполагается исключение соединений, где при условии, что если R13 представляет собой водород, R1 и R2 представляют собой монозамещение и представляют собой гидроксильную группу, и R2 находится в положении 4 кольца C, то R1 не находится в положении 8 кольца А.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где L выбран из линейного или разветвленного С1-4алкила.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R4 представляет собой -C1-5алкил. В другом варианте осуществления R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где----представляет собой двойную связь.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R7 и R8 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлено соединение формулы I, где R9 и R10 независимо выбраны из группы, включающей водород или линейный, разветвленный или циклический C1-2oалкил или C1-20галогеналкил, необязательно прерываемый одним или более радикалами, независимо выбранными из -O-, -NR5-, -S-, -SO-, -S(O2)-, -CR5=CR5-, -CbC-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- и -OC(G)G-; где R5 в каждом случае выбран из группы, включающей водород или линейный, разветвленный или циклический C1-6алкил. Выражение линейный, разветвленный или циклический C1-20алкил включает в себя группы, где алкильная группа с линейной или разветвленной цепью замещена пиклоалкильным кольцом с общим количеством атомов углерода в цепи алкила и циклоалкильном кольце, которое равняется или составляет менее 20.
Например, оно относится к группам, подобным без ограничения C1-10алкил-C3-6циклоалкилу. R9 и R10 могут прерываться один или более раз такой же группой.
Замещения R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7членное кольцо, необязательно содержащее от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы. Примеры таких колец включают в себя без ограничения
В другом варианте осуществления R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы. В тех случаях, когда R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, кольцо может быть дополнительно замещено R6, где R6 представляет собой линейный или разветвленный C1-15алкил, необязательно прерываемый одним или более радикалами, независимо выбранными из -O-, -NR5-, -S- или -CR5=CR5-. В другом варианте осуществления R6 мо
- 4 034131 жет быть дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей галоген, -OR5, -N(R5)2 и -COOR5, -CON(R5)2 или -CON(R5)OH.
В другом варианте осуществления R9 представляет собой водород или С1-3алкил и R10 выбран из линейного или разветвленного C1-15алкила, необязательно прерываемого одним или более радикалами, выбранными из -O-, -NR5-, -S- и - CR5=CR5-.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где R13 выбран из группы, включающей -R14, -OR14, галоген, -С1-6галогеналкил, -OC1-6галогеналкил, -CN, -N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -Oc(o)R14, -OC(o)n(R14)2, -OP(O)(OH)2 и -OC(O)OR14, где R14 в каждом случае выбран из водорода и линейного, разветвленного или циклического С1-6алкила. В другом варианте осуществления R13 представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена, -С1-6галогеналкила и -С1-6алкила.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, где X представляет собой NH.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы Ia,
Формула 1а где R1, R2, R4, R9, R10, R13 и L представляют собой группы, определенные выше.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы Ib,
где R1, R2, R4, R9, R10, R13 и L представляют собой группы, определенные выше.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы Ic,
где R1, R2, R4, R9, R10, R13 и L представляют собой группы, определенные выше.
В предпочтительном варианте осуществления настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы Id,
где R4, R7, R8, R9, R10, R13, X и L представляют собой группы, определенные выше.
- 5 034131
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы Ie,
Формула 1е где R4, R7, R8, R9, Rio, R13, X и L представляют собой группы, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящим изобретением предусмотрены соединения формул I, Ia, Ib, Ic, Id и Ie, где замещение при кольце D находится в положении 4.
В другом варианте осуществления соединения формул Ia или Ib могут быть получены путем, отображенным на следующей схеме 1.
R10 Rg
Схема 1
Соединение (1) может быть получено с помощью способов, описанных в уровне техники, например в опубликованной заявке на выдачу патента США № 20140107095 А1, и их очевидных модификаций. Специалистам в данной области хорошо известно, что при условии, если группы заместителей R1 и R2 выбраны из группы, которая может препятствовать общему ходу схемы реакции, группы могут быть защищены подходящей защитной группой, такой как представленная в пособии Greene's Protective Groups in Organic Chemistry by Peter G.M. Wuts and Theodora W Greene, 4th edition, опубликованном Wiley Interscience.
Соединение (3) может быть получено путем осуществления реакции соединения (1) (где в Y присутствует галогенид) со спиртом (2) посредством реакции Соногаширы в присутствии подходящего катализатора, например Pd(PPh3)2Cl2 и CuI. Спиртовая группа соединения (3) может быть преобразована в подходящую уходящую группу (LG), такую как -OMs, -Cl, -Br, -I, -OTs, -OTf, с получением соединения (4). В некоторых вариантах осуществления, где LG- представляет собой -OMs, соединение (4) может быть преобразовано в соединение формулы (5) путем осуществления реакции с подходящим амином. Удаление защитной группы с соединения (5) приведет к получению соединения Ia. Восстановление соединения формулы (5) с помощью восстанавливающего средства, такого как катализатор Линдлара, с последующим удалением защитной группы может обеспечить получение соединения формулы (Ib).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы Ic могут быть получены, как описано на следующей схеме 2.
- 6 034131
Соединение (3) может быть восстановлено с помощью восстанавливающего средства, такого как алюмогидрид лития (LAH), в подходящем растворителе до соединения (6). Спиртовую группу соединения (6) дополнительно преобразуют в подходящую уходящую группу, например -OMs, -Cl, -Br, -I, -OTs, -OTf, с получением соединения (7). В некоторых вариантах осуществления, где LG- представляет собой -OMs, соединение (7) может быть преобразовано в соединение формулы (Ic) путем осуществления реакции с подходящим амином с последующим удалением защитной группы.
В качестве альтернативы соединение формулы Ib также может следующей схеме 3.
быть получено, как изложено на
Соединение (1) (где в Y присутствует галогенид) может вступать в реакцию с алкином (8) в присутствии подходящего катализатора, например Pd(PPh3)2Cl2 и CuI (реакция Соногаширы), с получением соединения (9). Затем его восстанавливают до соединения (10) с применением катализатора Линдлара. Соединение (10) может быть преобразовано в амин (11), который затем может быть преобразован в соединение формулы Ib при подходящих условиях реакции, которые могут включать стадию удаления защитной группы.
Заместители R1 и R2 надлежащим образом защищают подходящими защитными группами перед тем, как приступить к химическим превращениям в случае, когда это необходимо.
В качестве альтернативы соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть получены посредством реакции Хека, реакции сочетания Стилла или Сузуки, как показано на схеме 4 (где M представляет собой водород, -Би(алкил)3, -Cl, -Br, -I или -OTf).
- 7 034131
В табл. 1 представлены несколько иллюстративных соединений формулы I.
Формула I
Таблица 1
№ Ri r2 R4 X --C(R?)=C(RS)— L R1 —N. R10
1. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NHCH3
2. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н -N(CH3)2
3. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(h-C12H25)
4. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(E) СН=СН- -сн2- н -NH(h-Ci2H25)
5. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н η I
6. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)2N(CH3)2
7. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н NH(CH2)9S(CH2)3CF2 CF3
8. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(E) сн=сн- -сн2- н NH(CH2)9S(CH2)3CF2 CF3
- 8 034131
9. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q сн3
10. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) СН=СН- -сн2- н -Q сн3
И. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -о
12. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -о
13. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н —N\ /°
14. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) СН=СН- -сн2- н --N\ /N~СН3
15. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н --N\ СН3
16. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н NH3 -<5
17. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н / \ .OH --N\___
18. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) СН=СН- -сн2- н --N\ ---
19. -7- ОС(=О)трет-Ви -3ОС(=О)трет-Ви -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q CH3
20. -7-ОСНз -3-ОСНз -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q CH3
21. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NHCH3
22. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NH(h-C12H25)
23. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н η 1
24. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н CH3
25. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -0
26. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н --N\ ^N~CH,
27. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- (СН2)2 н --\1—CH3
28. -7-ОН -3-ОСНз -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q CH3
29. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н —n\Z-^
- 9 034131
30. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н —N\Z^
31. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н н /— — N Т
32. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н Н — N Т
33. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н — г/
34. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н —N\ —
35. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(h-C9H19)
36. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н —N\ —
37. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(h-C9H19)
38. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)8CH2F
39. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)8CH2F
40. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- СН(С Нз)- н —N\^
41. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)9CH2F
42. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NH(CH2)8CH2F
43. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)9CH2F
44. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)8CHF2
45. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -N(CH3)(CH2)8CH2F
46. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)8CHF2
47. -7-ОН -3-ОСНз -СНз -0- -(E) СН=СН- -сн2- н -NH(CH2)8CH2F
48. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -N(CH3)(CH2)8CH2F
49. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)7CH2F
50. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)7CH2F
51. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NH(CH2)7CH2F
52. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NH(CH2)9CH2F
53. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NCH3(CH2)9F
54. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -NH(CH2)8CHF2
- 10 034131
55. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н
56. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -Q. F
57. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q. F
58. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -Q-. F
59. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н
60. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н —1ч 7 \^он
61. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н ✓Os. -N х/ х/ х/ >
62. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н /X. ✓Os. —N >
63. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) СН=СН- -сн2- н /S. -> Η
64. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н - \^F
65. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н г F
66. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н Я F
67. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н — ht) /х—-F р-^
68. -7- ОС(=О)трет-Ви -3- ОС(=О)трет-Ви -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)10F
69. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -с=с- -сн2- н -N(CH3)(CH2)9CHF2
70. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -N(CH3)(CH2)8CHF2
71. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -N(CH3)(CH2)8CHF2
72. -7-ОН -3-ОН -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н
73. -7- С(=О)С Н3 -3ОС(=О)С Нз -СНз -0- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q сн3
74. -7ОС(=О) СН3 -3ОС(=О)С Нз -СНз -0- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)9F
- 11 034131
75. -7-ОН -3-ОН -СН3 -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н сн= #
76. -7-ОН -3-ОН -СН3 -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н сн3 *
77. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н Г N 3 #
78. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н ^N-CH3 *
79. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)8CH2F #
80. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(E) сн=сн- -сн2- н -NH(CH2)8CH2F *
81. -7-ОН -3-ОН,-5- F -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н -Q CH3
82. -7-ОН -3-ОН,-5- F -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н Г N 3
83. -7-ОН -3-F,-5-F -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н CH- < N 3
84. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(E) сн=сн- -сн2- н /\ Λ z\ ю. / N v v О v X /N
85. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- н \ .---.(Ύ ____ .0. N 0 1 CH3
86. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -(Z) сн=сн- -сн2- 2- F —
87. -7-ОН -3-ОН -СНз -О- -с=с- -сн2- 2- F —n\Z^
88. -7och2f -3-OCH2F -СНз -О- -с=с- -сн2- н —Ό
* изомер A; # изомер B
Настоящее изобретение далее подробно проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры. Желательно, чтобы примеры рассматривались во всех отношениях в качестве иллюстративных и не предназначались для ограничения объема заявленного изобретения.
Примеры
Общий способ получения.
Соединения, описанные в настоящем документе, в том числе соединения формулы I, могут быть получены посредством схем реакций, отображенных на схемах 1, 2, 3 и 4. Кроме того, в следующих примерах, где упоминаются конкретные кислоты, основания, реагенты, связующие средства, растворители и т.д, предполагается, что другие подходящие кислоты, основания, реагенты, связующие средства и т.д. могут применяться и включены в объем настоящего изобретения. Изменения условий реакций, например температуры, продолжительности реакции или их комбинаций, предусмотрены как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные посредством применения общей схемы реакции, могут быть недостаточной чистоты. Эти соединения могут быть очищены с помощью любого из способов очистки органических соединений, известных из уровня техники, например кристаллизации или колоночной хроматографии с силикагелем или оксидом алюминия с применением разных растворителей в подходящих соотношениях. 2-(4-Йодфенил)-4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3 -(тетрагидропиран-2илокси)фенил]-2И-хромен получают способом, подобным способу, описанному в опубликованной заявке на выдачу патента США № 20140107095 А1.
Способ А.
Получение 3-(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-[4-(3 -пиперидин-1 -ил-проп-1 -инил)фенил]-2И-хромен6-ола (соединения № 25).
- 12 034131
Стадия I: 3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2Нхромен-2-ил}фенил)проп-2-ин-1-ол.
Бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (0,061 г, 0,081 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(4-йодфенил)-4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2Шхромена (1,1 г, 1,76 ммоль) (полученного в соответствии со способом, представленным в US 20140107095 А1), пропаргилового спирта (0,30 г, 5,28 ммоль) и йодида меди (I) (0,027 г, 0,142 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:триэтиламин (1:1, 35 мл). Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, толуол:этилацетат 85:15) с получением 3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)фенил] -2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-ин-1-ола.
Стадия II: 1-[3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-инил]пиперидин.
Раствор метансульфонилхлорида (0,18 мл, 2,40 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли к раствору 3(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2ил}фенил)проп-2-ин-1-ола (1,1 г, 2,00 ммоль) и триэтиламина (0,42 мл, 3,00 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 мин. Добавляли воду к реакционной смеси и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-инилового сложного эфира метансульфоновой кислоты.
Раствор 3 -(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3 -(тетрагидропиран-2-илокси)фенил] -2Hхромен-2-ил}фенил)проп-2-инилового сложного эфира метансульфоновой кислоты в ацетонитриле (3 мл) добавляли к взвеси пиперидина (0,49 мл, 5,00 ммоль) и карбоната калия (0,714 г, 5,2 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 40 мин. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол 97:3) с получением
1-[3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2ил}фенил)проп-2-инил]пиперидина.
Стадия III: 3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-[4-(3 -пиперидин-1-илпроп-1-инил)фенил] -2Шхромен-6-ол.
Раствор 1-[3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-инил]пиперидина (0,1 г, 0,16 ммоль) в смеси серной кислоты (0,05 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метанол:дихлорметан 12:88) с получением 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2[4-(3 -пиперидин-1-илпроп-1-инил)фенил] -2Шхромен-6-ола.
Способ B.
Получение 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-[4-((Z)-3-пиперидин-1-илпропенил)фенил]-2H-хромен- 13 034131
6-ола (соединения № 11).
он
Стадия I: 1-[(2)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)фенил]-2Н-хромен-2-ил}фенил)аллил]пиперидин.
Катализатор Линдлара (0,24 г) добавляли к раствору 1-[3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-инил]пиперидина (0,80 г, 1,29 ммоль) (полученного в соответствии со способом A, стадиями I, II) и хинолина (0,1 г, 12,5% вес/вес) в этаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (70 фунтов/кв. дюйм) при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом (15 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол 97:3) с получением 1-[(2)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]пиперидина.
Стадия II: 3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-[4-((2)-3 -пиперидин-1-илпропенил)фенил] -2Н-хромен-6-ол.
Раствор 1-[(2)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]пиперидина (0,28 г, 0,45 ммоль) в смеси уксусной кислоты (5,6 мл) и воды (1,4 мл) нагревали при 75°C в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метанол:дихлорметан 1:9) с получением 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-[4-((2)-3пиперидин-1-илпропенил)фенил]-2Н-хромен-6-ола.
Способ C.
Получение 3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-[4-((В)-3 -пиперидин-1 -илпропенил)фенил] -2Н-хромен6-ола (соединения № 12).
Стадия I: (В)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]- 14 034131
2Н-хромен-2-ил}фенил)проп-2-ен-1 -ол.
Алюмогидрид лития (0,35 г, 10,30 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(4-{4-метил-6(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2Н-хромен-2-ил}фенил)проп-2-ин-1ола (1,15 г, 2,08 ммоль) (полученного в соответствии со способом A, стадией I) в тетрагидрофуране (33 мл) при 0-5°C и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0-5°C, обрабатывали этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат:толуол 17:83) с получением (E)-3-(4-{4-метил-6-(теΊрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2Hхромен-2-ил}фенил)проп-2-ен-1 -ола.
Стадия II: 1-[(E)-3-(4-{4-метил-6-(теΊрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(теΊрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил} фенил)аллил] пиперидин.
Раствор метансульфонилхлорида (0,098 мл, 1,26 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (В)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)-фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-ен-1-ола (0,58 г, 1,05 ммоль) и триэтиламина (0,25 мл, 1,80 ммоль) в дихлорметане (17 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 05°C в течение 20 мин. Добавляли воду к реакционной смеси и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (Б)-3-(4-{4-метил-6(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллилового сложного эфира метансульфоновой кислоты.
Раствор (Б)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)аллилового сложного эфира метансульфоновой кислоты в ацетонитриле (6 мл) добавляли к раствору карбоната калия (0,432 г, 3,10 ммоль) и пиперидина (0,27 мл, 2,60 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метанол:дихлорметан 6:94) с получением 1-[(Б)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]пиперидина.
Стадия III: 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-[4-((E)-3-пиперидин-1-ил-пропенил)фенил]-2Hхромен-6-ол.
Раствор 1-[(Б)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]пиперидина (0,43 г, 0,70 ммоль) в смеси серной кислоты (0,05 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метанол:дихлорметан 14:86) с получением 3-(3
- 15 034131 гидроксифенил)-4-метил-2-[4-((Е)-3-пиперидин-1-илпропенил)фенил]-2Н-хромен-6-ола.
Способ D.
Получение 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-( 4-{(Z)-3-[9-( 4,4,5,5,5-пентафтор-пентилсульфанил)нониламино]пропенил}фенил)-2H-хромен-6-ола (соединения № 7).
Стадия I: 2-[3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-инил]изоиндол-1,3-дион.
о
Бис(трифенилфосфин) палладия (II) дихлорид (0,045 г, 0,064 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(4-йодфенил)-4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2^хромена (0,8 г, 1,28 ммоль) (полученного, как приведено в US20140107095A1), 2-проп-2инилизоиндол-1,3-диона (0,46 г, 2,50 ммоль) и йодида меди (I) (0,02 г, 0,103 ммоль) в смеси триэтиламина:тетрагидрофурана (26 мл, 1:1) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч 2-проп-2-инил-изоиндол-1,3-дион (2x0,35 г) добавляли к реакционной смеси и продолжали перемешивание в течение дополнительного часа. Путем удаления растворителя при пониженном давлении получали вязкий остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, толуол:этилацетат 19:1) с получением 2-[3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-
2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)проп-2-инил]изоиндол-1,3-диона.
Стадия II: 2-[^)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]изоиндол-1,3-дион.
Катализатор Линдлара (0,45 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-[3-(4-{4-метил-6(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}-фенил)проп-2инил]изоиндол-1,3-диона (0,87 г, 1,28 ммоль) и хинолина (0,087 г, 10% вес/вес) в смеси этилацетата:этанола (1:1, 34 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (70 фунтов/кв.дюйм) при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем ее фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, толуол:этилацетат 24:1) с получением 2-[^)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]изоиндол-1,3-диона.
Стадия III: ^)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллиламин.
- 16 034131
Раствор гидразингидрата (0,015 г, 0,31 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2-[(Z) -3 -(4- {4-метил-6 -(тетрагидропиран-2-илокси) -3 - [3 -(тетрагидропиран-2-илокси) фенил] -2Hхромен-2-ил}фенил)аллил]изоиндол-1,3-диона (0,084 г, 0,123 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 65-70°C в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который суспендировали в диэтиловом эфире и перемешивали в течение 10 мин. Затем его фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением ^)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2илокси)-3-[3-(теΊрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллиламина.
Стадия IV: [(Z) -3-(4-{ 4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси) -3-[3 -(тетрагидропиран-2-илокси) фе нил] -2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нонил] амин.
1-Бром-9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нонан (0,036 г, 0,09 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2- илокси)фенил]-2H-хромен-2-ил}фенил)аллиламина (0,05 г, 0,09 ммоль) и карбоната калия (0,033 г, 0,243 ммоль) в К,К-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 85-90°C в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который суспендировали в этилацетате и перемешивали в течение 30 мин. Затем его фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метанол:дихлорметан 24:1) с получением [(Z)-3-(4{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромен-2ил}фенил)аллил]-[9-(4,4,5,5,5 пентафторпентилсульфанил)нонил]амина.
Стадия V: 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-{^)-3-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нониламино]пропенил}фенил)-2H-хромен-6-ол.
Раствор [^)-3-(4-{4-метил-6-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]2H-хромен-2-ил}фенил)аллил]-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нонил]амина (0,2 г, 0,23 ммоль) в смеси серной кислоты (0,035 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метанол:дихлорметан 8:92) с получением 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нониламино]пропенил}фенил)-2H-хромен-6-ола.
Способ E.
Получение 3-[3-(2,2-диметилпропионилокси)фенил]-4-метил-2-{4-[^)-3-((К)-3-метилпирролидин1-ил)пропенил]фенил}-2H-хромен-6-илового сложного эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (соединения № 19).
- 17 034131
Пивалоилхлорид (0,054 мл, 0,44 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(3гидроксифенил)-4-метил-2-{4-[(7)-3-((К)-3-метилпирролидин-1-ил)пропенил]фенил}-2Н-хромен-6-ола (0,09 г, 0,2 ммоль) (полученного в соответствии со способом B) и триэтиламина (0,069 мл, 0,50 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем ее обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и отделяли органический слой. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол 19:1) с получением 3-[3-(2,2-диметилпропионилокси)фенил]-4-метил-2-{4-[(7)-3-((К)-3метилпирролидин-1-ил)пропенил]фенил}-2H-хромен-6-илового сложного эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты.
Способ F.
Получение (R)-1-((Z)-3-{4-[6-метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}аллил)-
3-метилпирролидина (соединения № 20)
Стадия I: 3-(3 -гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2H-хромен-6-ол.
Раствор 2-(4-йодфенил)-4-метил-6-тетрагидропиран-2-илокси)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2H-хромена (1,0 г, 1,60 ммоль) (полученного в соответствии со способом A) в серной кислоте (0,1 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, н-гексан:этилацетат 50:50) с получением 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2Hхромен-6-ола.
Стадия II: 2-(4-йодфенил)-6-метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2H-хромен.
Йодистый метил (0,82 мл, 13,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(3гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ола (0,6 г, 1,31 ммоль) и карбоната калия (0,54 г, 3,94 ммоль) в К,К-диметилформамиде (6,0 мл) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем его концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, н-гексан:этилацетат 8:2) с получением 2-(4йодфенил)-6-метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2Н-хромена.
- 18 034131
Стадия III: (R)-1-(3-{4-[6-метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}проп-2инил)-3 -метилпирролидин.
(К)-1-(3-{4-[6-Метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2Н-хромен-2-ил]фенил}проп-2-инил)-3метилпирролидин, полученный так же, как и на стадии-Ζ,Π способа A, с применением 2-(4-йодфенил)-6метокси-3 -(3 -метоксифенил)-4-метил-2H-хромена.
Стадия IV: (R)-1-((Z)-2-{4-[6-метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}винил)3-метилпирролидин.
(R)-1-((Z)-2-{4-[6-Метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}винил)-3метилпирролидин, полученный так же, как и на стадии I способа B, с применением (R)-1-(3-{4-[6метокси-3-(3-метоксифенил)-4-метил-2Н-хромен-2-ил]фенил}проп-2-инил)-3-метилпирролидина.
Способ G.
Получение 3-(3-метоксифенил)-4-метил-2-{4-[^)-3-(^)-3-метил-пирролидин-1-ил)пропенил]фенил}-2Н-хромен-6-ола (соединения № 28).
Стадия I: 2-гидрокси-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензойная кислота
Водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл, 10%) добавляли к перемешиваемому раствору метилового сложного эфира 2-гидрокси-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-бензойной кислоты (0,5 г, 1,98 ммоль) в метаноле (10 мл) при температуре окружающей среды и нагревали до 50°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду в него и экстрагировали с помощью этилацетата:нгексана, 2:8. Водный слой подкисляли уксусной кислотой при 0-5°C и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-гидрокси-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензойной кислоты.
Стадия II: 2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензамид.
Водный щелочной раствор Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,12 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1-гидроксибензотриазола (0,17 г, 1,3 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,24 г, 1,3 ммоль) и 2-гидрокси-
4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензойной кислоты (0,2 г, 0,8 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) к реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом на
- 19 034131 трия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель н-гексан:этилацетат 8:2) с получением 2гидрокси-Н-метокси-Л-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензамида.
Стадия III: 1-[2-гидрокси-4-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2-(3-метоксифенил)этанон.
Раствор 3-метоксибензилхлорида (1,10 г, 7,12 ммоль) в диэтиловом эфире (7,5 мл) добавляли к перемешиваемой смеси магния (0,216 г, 8,90 ммоль), йода (кристаллы) и 1,2-дибромэтана (0,1 мл) в диэтиловом эфире (7,5 мл) по каплям при 45-50°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор 2-гидрокси-Н-метокси-Л-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензамида (0,5 г, 1,78 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°C с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Насыщенный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0-5°C и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат:н-гексан 2:8) с получением 1-[2-гидрокси-4-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2-(3метоксифенил)этанона.
Стадия IV: 2-(4-йодфенил)-3-(3-метоксифенил)-4-метил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2Ы-хромен
2-(4-Йодфенил)-3-(3-метоксифенил)-4-метил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2Ы-хромен, полученный в соответствии со способом, приведенным в US 20140107095 A1, с применением 1-[2-гидрокси-4(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]-2-(3-метоксифенил)этанона.
Стадия V: 3-{4-[3-(3-метоксифенил)-4-метил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2Ы-хромен-2ил] фенил}проп-2-ин-1 -ол.
3-{4-[3-(3 -Метоксифенил)-4-метил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2Ы-хромен-2-ил] фенил}проп-2ин-1-ол получали так же, как и на стадии I способа A, с применением 2-(4-йодфенил)-3-(3метоксифенил)-4-метил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2Ы-хромена.
Стадия VI: 3-(3-метоксифенил)-4-метил-2-{4-[(2)-3-((К)-3-метилпирролидин-1-ил)пропенил]фенил}-2И-хромен-7-ол.
3-(3-Метоксифенил)-4-метил-2-{4-[(2)-3-((К)-3-метилпирролидин-1-ил)пропенил]фенил}-2Ыхромен-7-ол получали так же, как и в способе B, с применением 3-{4-[3-(3-метоксифенил)-4-метил-7(тетрагидропиран-2-илокси)-2Ы-хромен-2-ил]фенил}проп-2-ин-1-ола.
Способ J.
Получение 3-(6-ацетокси-2-{4-[(Б)-3-(9-фторнониламино)пропенил]фенил]-4-метил-2П-хромен-3ил)фенилового сложного эфира уксусной кислоты (соединения № 74).
- 20 034131
Стадия I: трет-бутиловый сложный эфир (9-фторнонил)-((E)-3-{4-[6-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}аллил)карбаминовой кислоты.
Ди-трет-бутилдикарбонат (0,19 г, 0,85 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-{4-[(E)-3(9-фторнониламино)пропенил]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ола (0,41 г, 0,77 ммоль) и триэтиламина (0,09 г, 0,93 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и обеспечивали перемешивание при той же температуре в течение 40 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, нгексан:этилацетат 6:4) с получением трет-бутилового сложного эфира (9-фторнонил)-((E)-3-{4-[6гидрокси-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}аллил)карбаминовой кислоты.
Стадия II: 3-[6-ацетокси-2-(4-{(E)-3-[трет-бутоксикарбонил-(9-фторнонил)амино]пропенил}фенил)-
4-метил-2H-хромен-3-ил]фениловый сложный эфир уксусной кислоты.
Ацетилхлорид (0,04 эфира г, 0,52 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового сложного эфира (9-фторнонил)-((E)-3-{4-[6-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-2-ил]фенил}аллил)карбаминовой кислоты (0,11 г, 0,17 ммоль) и триэтиламина (0,07 г, 0,70 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0-5°C и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, н-гексан:этилацетат 8:2) с получением 3-[6-ацетокси-2-(4-{(E)-3-[третбутоксикарбонил-(9-фторнонил)амино]пропенил}фенил)-4-метил-2H-хромен-3-ил]фенилового сложного эфира уксусной кислоты.
Стадия III: 3-(6-ацетокси-2-{4-[(E)-3-(9-фторнониламино)пропенил]фенил}-4-метил-2H-хромен-3ил)фениловый сложный эфир уксусной кислоты.
Бромид цинка (0,15 г, 0,67 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-[6-ацетокси-2-(4-{(Е)3-[трет-бутоксикарбонил-(9-фторнонил)амино]пропенил}фенил)-4-метил-2Н-хромен-3-ил]фенилового сложного эфира уксусной кислоты (0,12 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при температуре окружающей среды и обеспечивали перемешивание при той же температуре в течение 4 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол 8:2) с получением 3-(6-ацетокси-2-{4-[(E)-3-(9-фторнониламино)пропенил]фенил}-4-метил2Н-хромен-3-ил)фенилового сложного эфира уксусной кислоты.
В табл. 2 представлены некоторые из репрезентативных соединений, полученных в соответствии с общим способом.
- 21 034131
Таблица 2
Соед. № Химическое название ЯМР
1 3 -(3 -Г идроксифенил)- 4-метил-2-[4-((7)-3метиламинопропенил) фенил] -2Н-хромен-6ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,10 (s, ЗН); 2,33 (s, ЗН); 3,34-3,46 (ш, ЗН); 5,72 (dt, Ji=l 1,88 Гц, 12=6,32 Гц, 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,45 (d, J =11,92 Гц, 1Н); 6,53-6,60 (m, 2Н); 6,69-6,74 (m, 2Н); 6,77 (d, 1=7,72 Гц, 1Н); 6,80 (d, 1=2,12 Гц, 1Н); 7,17-7,24 (ш, ЗН); 7,33 (d, 1=8,24 Гц, 2Н); 9,04 (s, 1Н); 9,52 (s, 1Н)
2 2-[4-((Z)-3- Диметиламинопропен ил)фенил]-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,04 (s, ЗН); 2,19 (s, 6Н); 3,16-3,25 (ш, 2Н); 5,69 (dt, 1ι=11,95 Гц, 12=6,30 Гц, 1Н); 5,93 (s, 1Н); 6,44 (d, J =12,00 Гц, 1Н); 6,48-6,55 (m, 2Н); 6,62-6,70 (m, 2Н); 6,70-6,79 (ш, 2Н); 7,10-7,21 (ш, ЗН); 7,28 (d, J=8,20 Гц, 2Н); 8,98 (s, 1Н); 9,46 (s, 1Н)
3 2-[4-((Z)-3- Додециламинопропен ил)фенил]-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,91 (t, J=7,00 Гц, ЗН); 1,22-1,35 (Ьг ш, 18Н); 1,40-1,50 (br m, 2Н); 2,10 (s, ЗН); 2,64 (t, J=7,36 Гц, 2Н); 3,56 (d, J =5,00 Гц, 2Н); 5,74 (dt, 11=12,32 Гц; J2=6,36 Гц; 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,50 (d, 1=11,92 Гц, 1Н); 6,53-6,61 (m, 2Н); 6,686,75 (ш, 2Н); 6,77 (d, 1=7,64 Гц, 1Н); 6,81 (d, 1=1,84 Гц, 1Н); 7,16-7,25 (ш, ЗН); 7,34 (d, 1=8,20 Гц, 2Н), 8,98-9,10 (br s, 1Н); 9,46-9,62 (br s, 1Н); один обменоспособный протон
4 2-[4-((Е)-3- Додециламинопропен ил)фенил]-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,90 (t, 1=6,52 Гц, ЗН); 1,23-1,38 (Ьг ш, 18Н); 1,53-1,62 (br m, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,83 (t, 1=7,45 Гц, 2Н); 3,61-3,67 (ш, 2Н); 5,97 (s, 1Н); 6,26 (dt, li =15,89 Гц, 12=6,92 Гц, 1Н); 6,54-6,60 (ш, 2Н); 6,66-6,79 (m, 4Н); 6,81 (br s, 1Н); 7,19 (t, 1=7,80 Гц, 1Н); 7,32 (d, 1=8,28 Гц, 2Н); 7,38 (d, 1=8,40 Гц, 2Н); 9,05 (s, 1Н); 9,53 (s, 1Н), один обменоспособный протон
5 2-{4-[(Z)-3-((E)-2,7- Диметилокта-2,6диениламино)пропени л]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,59 (s, 6Н); 1,66 (s, ЗН); 1,92-2,01 (ш, 2Н); 2,01-2,07 (m, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 3,47 (d, 1=7,08 Гц, 2Н); 3,73 (d, 1=5,80 Гц, 2Н); 5,02-5,10 (brt, 1Н); 5,13-5,21 (brt, 1Н); 5,705,77 (ш, 1Н); 5,99 (s, 1Н); 6,52-6,57 (m, 2Н); 6,61-6,64 (br d, 1Н); 6,68-6,80 (ш, 4Н); 7,19 (t, 1=7,72 Гц, 1Н); 7,21 (d, 1=8,16 Гц, 2Н); 7,34 (d, 1=8,12, 2Н); 9,05 (s, 1Н); 9,54 (s,lH); один обменоспособный протон
6 2-{4-[(Z)-3-(2- Диметиламиноэтилам ино)пропенил] фенил } 3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,14 (s, 6Н); 2,31 (t, 1 =6,30 Гц, 2Н); 2,58-2,63 (m, 2Н); 3,41-3,46 (m, 2Н); 5,73 (dt, 11=11,85 Гц, 12=6,30 Гц, 1Н); 5,97 (s, 1Н); 6,42 (d, 1 =11,85 Гц, 1Н); 6,526,59 (ш, 2Н); 6,68-6,73 (m, 2Н); 6,77 (d, 1=7,55 Гц, 1Н); 6,80 (d, 1=2,25 Гц, 1Н); 7,18-7,23 (ш, ЗН); 7,32 (d, 1=8,05 Гц, 2Н); 9,02 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н); один обменоспособный протон
7 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-(4- {(Z)-3 - [9(4,4,5,5,5пе нтафторпе нтилсуль фанил)нониламино]пр опенил } фенил) -2Нхромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,23-1,34 (br s, 8Н); 1,33-1,43 (br m, 2Н); 1,47-1,61 (Ьгш, 4Н); 1,81 (квинтет, 1=6,32 Гц, 2Н); 2,10 (s, ЗН); 2,27-2,45 (br m, 2Н); 2,64 (t, 1=7,12 Гц, 2Н); 2,79 (t, 1=7,76 Гц, 2Н); 3,74 (d, 1 =5,24 Гц, 2Н); 5,75 (dt, 11=11,84 Гц; 12=6,32 Гц; 1Н); 6,00 (s, 1Н); 6,54-6,58 (m, 2Н); 6,62 (d, 1=12,08 Гц, 1Н); 6,70-6,84 (ш, 4Н); 7,20 (t, 1=7,80 Гц, 1Н); 7,24 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,36 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 9,05 (s, 1Н), 9,54 (s, 1Н); два протона сливаются в промежутке 2,50-2,60, один обменоспособный протон
8 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-(4- {(Е)-3 - [9(4,4,5,5,5- пе нтафторпе нтилсуль фанил)нониламино1пр (d6-DMSO, 400 МГц); 1,24-1,34 (br s, 8Н); 1,34-1,43 (br m, 2Н); 1,55 (квинтет, 1=7,25 Гц, 4Н); 1,81 (квинтет, 1=7,70 Гц, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,28-2,44 (Ьгш, 2Н); 2,64 (t, 1=7,15 Гц, 2Н); 2,77 (t, 1=7,35 Гц, 2Н); 3,57 (d, 1 =6,50 Гц, 2Н); 5,96 (s, 1Н); 6,28 (dt, 11=15,85 Гц; 12=6,70 Гц; 1Н); 6,52-6,58 (m, 2Н); 6,66 (d, 1=15,95
- 22 034131
опенил } фенил) -2Нхромен-6-ол Гц, 1Н); 6,68-6,77 (m, ЗН); 6,81 (s, 1Н); 7,19 (t, J=7,85 Гц, 1Н); 7,32 (d, J=8,25 Гц, 2Н); 7,36 (d, J=8,30 Гц, 2Н); 9,05 (s, 1Н), 9,52 (s, 1Н); два протона сливаются в промежутке 2,50-2,60, один обменоспособный протон
9 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3((Ю-зметилпирролидин-1 ил)-пропенил] фенил } 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,0 (d, J=6,76 Гц, ЗН); 1,23-1,33 (m, ЗН); 1,91-2,02 (ш, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,14-2,25 (m, 1Н); 2,59-2,68 (Ьг ш, 1Н); 2,74-2,83 (br t, 1Н); 3,3-3,37 (br d, 2Н); 5,74-5,82 (ш, 1Н); 5,97 (s, 1Н); 6,41-6,47 (br d, 1Н); 6,55-6,58 (m, 2Н); 6,696,75 (ш, 2Н); 6,76-6,82 (m, 2Н); 7,17-7,25 (ш, ЗН); 7,33 (d, J=8,24 Гц, 2Н); 9,03 (s, 1Н); 9,52 (s, 1Н)
10 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(Е)-3((Ю-зметилпирролидин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,01 (d, J=6,72 Гц, ЗН); 1,27-1,33 (ш, ЗН); 1,93-2,03 (ш, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,15-2,25 (m, 1Н); 2,60-2,68 (Ьг ш, 1Н); 2,74-2,83 (brt, 1Н); 3,23 (d, J=5,16 Гц, 2Н); 5,94 (s, 1Н); 6,26-6,36 (ш, 1Н); 6,50 (d, J=16,05 Гц, 1Н); 6,55 (s, 2Н); 6,676,83 (ш, 4Н); 7,19 (t, J=7,80 Гц, 1Н); 7,28 (d, J=8,28 Гц, 2Н); 7,35 (d, J=8,28 Гц, 2Н); 9,02 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н)
11 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((7)-3пиперидин-1илпропенил) фенил] 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,32-1,46 (br m, 2Н); 1,46-1,59 (m, 4Н); 2,10 (s, ЗН); 2,26-2,46 (br m, 4Н); 3,17 (dd, Ji=6,24 Гц, J2=l,76 Гц, 2Н); 5,75 (dt, ^=12,21 Гц, J2=6,25 Гц, 1Н); 6,46 (d, J=12,04 Гц, 1Н); 6,53-6,62 (m, 1Н); 6,69-6,75 (m, 2Н); 6,78 (d, J=7,68 Гц, 2Н); 6,80 (d, J=2,28 Гц, 2Н); 7,17-7,26 (ш, ЗН); 7,33 (d, J=8,24 Гц, 2Н); 8,90-9,20 (br s, 1Н); 9,38-9,70 (br s, 1Н)
12 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((Е)-3пиперидин-1илпропенил) фенил] 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,37-1,47 (br s, 2Н); 1,50-1,62 (br s, 4Н); 2,09 (s, ЗН); 2,34-2,53 (br m, 4Н); 3,05-3,22 (br s, 2Н); 5,95 (s, 1Н); 6,28 (dt, Ji=15,89 Гц, J2=6,68 Гц, 1Н); 6,51 (d, J=16,40 Гц; 1Н); 6,54-6,58 (m, 2Н); 6,67-6,83 (m, 4Н); 7,19 (t, J=7,80 Гц, 1Н); 7,28 (d, J=8,20 Гц, 2Н); 7,36 (d, J=8,20 Гц, 2Н); 9,03 (s, 1Н), 9,51 (s, 1Н)
13 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((7)-3морфолин-4илпропенил) фенил] 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,10 (s, ЗН); 2,34-2,44 (br s, 4Н); 3,18-3,26 (ш, 2Н); 3,59 (t, J=4,44 Гц, 4Н); 5,76 (dt, Jj=12,20 Гц, J2=6,24 Гц, 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,49 (d, J=12,08 Гц, 1Н); 6,53-6,61 (m, 2Н); 6,67-6,84 (ш, 4Н); 7,15-7,27 (ш, ЗН); 7,33 (d, J=8,24 Гц, 2Н); 9,03 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н)
14 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3-(4метилпиперазин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,25 (s, ЗН); 2,30-2,52 (br s, 8Н); 3,21 (d, J=5,24 Гц, 2Н); 5,74 (квинтет, J=6,16 Гц, 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,47 (d, J=12,08 Гц, 1Н); 6,55-6,59 (m, 2Н); 6,70-6,82 (Ьг т, 4Н); 7,20 (t, J=7,96 Гц, 1Н); 7,22 (d, J=8,20 Гц, 2Н); 7,33 (d, J=8,12 Гц, 2Н); 9,04 (s, 1Н); 9,52 (s, 1Н)
15 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(Е)-3-(4метилпиперазин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,23 (s, ЗН); 2,28-2,52 (br s, 8Н); 3,10 (s, 2Н); 5,94 (s, 1Н); 6,20-6,33 (т, 1Н); 6,49 (d, J=15,80 Гц, 1Н); 6,55 (s, 2Н); 6,66-6,83 (т, 4Н); 7,19 (t, J=7,70 Гц, 1Н); 7,27 (d, J=7,75 Гц, 2Н); 7,35 (d, J=7,90 Гц, 2Н); 9,03 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н)
16 2-{4-[(Z)-3-((R)-3Амино-пиперидин-1 ил)пропенил] фенил}3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,96-1,08 (br т, 1Н); 1,40-1,52 (Ьг т, 1Н);1,58-1,68 (br т, 1Н); 1,68-1,78 (br т, 2Н); 1,86-1,98 (Ьг т, 1Н); 2,10 (s, ЗН); 2,59-2,68 (br т, 1Н); 2,68-2,80 (br т, 2Н); 3,15-3,20 (т, 2Н); 5,74 (dt, Jx=12,20 Гц, J2=6,24 Гц, 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,47 (d, J=12,12 Гц, 1Н); 6,53-6,60 (т, 2Н); 6,69-6,74 (т, 2Н); 6,77 (d, J=7,72 Гц, 1Н); 6,80 (d, J=2,28 Гц, 1Н); 7,16-7,24 (т, ЗН); 7,32 (d, J=8,24 Гц, 2Н); четыре обменоспособных протона
17 2-(4-{(Z)-3-[4-(2- Гидрокси- этил)пиперазин-1 -ил] - (d6-DMSO, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,20-2,50 (br m, ЮН); 3,163,24 (br s, 2Н); 3,51-3,60 (br s, 2Н); 5,74 (dt, Ji=l 1,95 Гц, J2=6,25 Гц, 1Н); 5,97 (s, 1Н); 6,47 (d, J=11,90 Гц, 1Н); 6,52-6,59 (m, 2Н);
- 23 034131
пропенил } фенил)-3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол 6,68-6,75 (s слитый с d, 2Н); 6,77 (d, J=7,60 Гц, 1Н); 6,80 (d, 1=2,40 Гц, 1Н); 7,20 (t, J=7,80 Гц, 1Н); 7,22 (d, 1=8,15 Гц, 2Н); 7,33 (d, 1=8,15 Гц, 2Н); 9,04 (s, 1Н); 9,52 (s, 1Н); один обменоспособный протон
18 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-(4- {(Z)-3 - [4(4,4,5,5,5пентафторпентил)пипе разни-1- ил] пропенил } фенил) 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,68 (квинтет, J=7,00 Гц, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,13-2,32 (m, ЗН); 2,32-2,50 (m, 8Н); 3,19 (d, J=4,72 Гц, 2Н); 5,74 (dt, Ji=12,16 Гц, 12=6,16 Гц; 1Н); 5,97 (s, 1Н); 6,47 (d, 1=12,08 Гц, 1Н); 6,52-6,61 (m, 2Н); 6,68-6,75 (m, 2Н); 6,77 (d, 1=7,64 Гц, 1Н); 6,80 (d, 1=2,32 Гц, 1Н); 7,16-7,26 (ш, ЗН); 7,33 (d, 1=8,24 Гц, 2Н), 9,03 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н); один протон сливается в промежутке 2,50-2,60
19 3-[3-(2,2- Диметилпропионилокс и)-фенил]-4-метил-2{4-[(Z)-3-((R)-3метилпирролидин-1 ил)пропенил] -фенил } 2Н-хромен-6-иловый сложный эфир 2,2диметилпропионовой кислоты (d6-DMSO, 400 МГц); 0,96 (d, 1=6,72 Гц, ЗН); 1,20-1,34 (br s, 19Н); 1,34-1,46 (m, 1Н); 1,93-2,04 (m, 1Н); 2,07 (s, ЗН); 2,182,30 (brm, 1Н); 2,90-3,10 (br m, 2Н); 3,10-3,22 (br m, 1Н); 3,743,89 (br s, 2Н); 5,75 (dt, Д=12,20 Гц, 12=6,24 Гц, 1Н); 6,20 (s, 1Н); 6,57 (d, 1=11,92 Гц, 1Н); 6,74 (d, 1=8,64 Гц, 1Н); 6,83 (dd, 11=8,64 Гц, 12=2,68 Гц, 1Н); 7,01 (dd, 11=8,12 Гц, 12=1,52 Гц, 1Н); 7,06 (d, 1=2,64 Гц, 1Н); 7,12-7,16 (brm, 1Н); 7,16-7,25 (ш, ЗН); 7,32 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,39 (t, 1=7,88 Гц, 1Н)
20 (R)-l-((Z)-3-{4-[6Метокси-3-(3метоксифенил)-4метил-2Н-хромен-2ил] фенил } аллил)-3 метилпирролидина гидрохлорид (d6-DMSO, 400 МГц); 1,06 (dd, 11=11,20 Гц, 12=6,65 Гц, ЗН); 1,45-1,65 (m, 1Н); 2,02-2,12 (m, 1Н); 2,16 (s, ЗН); 2,25-2,50 (ш, 1Н); 2,94-3,20 (m, 2Н); 3,47-3,67 (т, 2Н); 3,78 (s, ЗН); 3,79 (s, ЗН); 4,10 (d, 1=5,95 Гц, 2Н); 5,82-5,90 (т, 1Н); 6,17 (s, 1Н); 6,68-6,78 (т, ЗН); 6,90-6,97 (т, 4Н); 7,24 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,34 (t, 1=8,15 Гц, 1Н); 7,39 (d, 1=7,45 Гц, 2Н)
21 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-(3метиламинопроп-1 инил)фенил] -2Нхромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,08 (s, ЗН); 2,35 (s, ЗН); 3,51 (s, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,54-6,60 (т, 2Н); 6,66-6,69 (br s, 1Н); 6,71-6,77 (т, 2Н); 6,80 (d, 1=2,30 Гц, 1Н); 7,19 (t, 1=7,85 Гц, 1Н); 7,30-7,36 (т, 4Н); 9,04 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н); один обменоспособный протон
22 2-[4-(3-Додециламинопроп-1 -инил) -фенил] 3 -(3 -гидрокси-фенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,90 (t, 1=6,64 Гц, ЗН); 1,21-1,38 (т, 18Н); 1,38-1,50 (т, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 2,61 (t, 1=7,08 Гц, 2Н); 3,56 (s, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,54-6,61 (т, 2Н); 6,66-6,69 (br s, 1Н); 6,70-6,77 (т, 2Н); 6,80 (d, 1=1,60 Гц, 1Н); 7,19 (t, 1=7,88 Гц, 1Н); 7,29-7,35 (br s, 4Н); 9,04 (s, 1Н); 9,50 (s, 1H); один обменоспособный протон
23 2-{4-[3-((Е)-3,7- Диметил-окта-2,6диениламино)-проп-1 инил]-фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,60 (s, ЗН); 1,67 (s, ЗН); 1,69 (s, ЗН); 2,00-2,07 (т, 2Н); 2,07-2,14 (т, 5Н); 3,33 (d, 1=6,80 Гц, 2Н); 3,40 (s, 2Н); 5,08-5,14 (brt, 1Н); 5,16-5,23 (brt, 1Н); 6,00 (s, 1Н); 6,54-6,60 (т, 2Н); 6,67-6,82 (т, 4Н); 7,20 (t, 1=7,84, 1Н); 7,327,38 (т, 4Н); 9,06 (s, 1Н); 9,52 (s, 1Н); один обменоспособный протон
24 3 -(3 -Г идроксифенил)4-МСТИЛ-2- {4-[3 -((R)-3 метилпирролидин-1 ил)проп-1инил] фенил } -2Нхромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,02 (d, 1=6,50 Гц, ЗН); 1,27-1,37 (br т, 1Н); 1,94-2,05 (br т, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,16-2,27 (br т, 2Н); 2,62-2,72 (т, 2Н); 2,80-2,91 (brt, 1Н); 3,60 (s, 2Н); 5,99 (s, 1Н); 6,54-6,60 (т, 2Н); 6,68 (d, 1=1,75 Гц, 1Н); 6,72 (dd, 11=8,10 Гц, 12=1,65 Гц, 1Н); 6,76 (d, 1=7,70 Гц, 1Н); 6,80 (d, 1=2,00 Гц, 1Н); 7,20 (t, 1=7,85 Гц, 1Н); 7,32 (d, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,35 (d, 1=8,35 Гц, 2Н); 9,04 (s, 1Н); 9,51 (s, 1Н)
25 3 -(3 -Г идроксифенил)- 4-метил-2-[4-(3- (d6-DMSO, 400 МГц); 1,35-1,43 (т, 2Н); 1,50-1,59 (т, 4Н); 2,09 (s, ЗН); 2,43-2,52 (т, 4Н); 3,47 (s, 2Н); 5,99 (s, 1Н); 6,54-6,60 (т,
- 24 034131
пиперидин-1 -ил-проп1 -инил) фе ни л] -2Нхромен-6-ол 2Н); 6,66-6,69 (br s, 1Н); 6,70-6,78 (m, 2Н); 6,80 (d, 1=1,64 Гц, 1Н); 7,19 (t, 1=7,84 Гц, 1Н); 7,31 (d, J=8,36 Гц, 2Н); 7,35 (d, 1=8,40 Гц, 2Н); 9,05 (s, 1Н); 9,52 (s, 1Н)
26 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[3-(4метилпиперазин-1 ил)проп-1инил] фенил } -2Нхромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,08 (s, ЗН); 2,21 (s, ЗН); 2,31-2,50 (br s, ЗН); 3,50 (s, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,52-6,61 (m, 2H); 6,68 (d, 1=1,60 Гц, 1H); 6,72 (dd, Ji=8,10 Гц, J2=l,95 Гц 1H); 6,74 (d, J=7,70 Гц, 1H); 6,80 (d, 1=2,10 Гц, 1H); 7,19 (t, J=7,90 Гц, 1H); 7,32 (d, 1=8,30 Гц, 2H); 7,35 (d, J=8,25 Гц, 2H); 9,04 (s, 1H); 9,51 (s, 1H); пять протонов сливаются в промежутке 2,50-2,61
27 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)бут-1 -инил] фенил } 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,08 (s, ЗН); 2,26 (s, ЗН); 2,37-2,53 (br m, 7Н); 2,58-2,61 (br m, 5H); 5,97 (s, 1H); 6,54-6,59 (m, 2H); 6,666,68 (br m, 1H); 6,70-6,77 (m, 2H); 6,78-6,82 (br m, 1H); 7,19 (t, 1=7,84 Гц, 1H); 7,30 (s, 4H); 9,06 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
28 3 -(3 -Метоксифенил) 4-метил-2-{4-[(7)-3((R)-3метилпирролидин-1 ил)пропенил] фе нил} 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,04 (d, J=6,72 Гц, ЗН); 1,41-1,56 (br m, 1H); 2,01-2,10 (br m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,23-2,39 (br m, 1H); 2,90-3,33 (br m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,82-4,02 (br s, 2H); 5,82 (q, 1=5,36 Гц, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,58 (d, J=2,52 Гц, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,62-6,68 (br d, 1H); 6,82 (d, J=2,28 Гц, 1H); 6,88-6,96 (m, 3H); 7,23 (d, 1=8,24 Гц, 2H); 7,33 (t, J=7,88 Гц, 1H); 7,37 (d, J=8,20 Гц, 2H); 9,07 (s, 1H)
29 3 -(4-Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((/)-3пирролидин-1илпропенил) фенил] 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,71-1,84 (br s, 4H); 2,10 (s, 3H); 2,63-2,81 (br s, 4H); 3,50-3,65 (br s, 2H); 5,82 (dt, Ji =10,12 Гц, 12 =6,28 Гц, 1H); 5,99 (s, 1H); 6,48-6,62 (d слитый в m, ЗН); 6,68-6,86 (m, 4H); 7,17-7,28 (d слитый в t, ЗН); 7,34 (d, J =8,16 Гц, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
30 3 -(4-Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((Е)-3пирролидин-1илпропенил) фенил] 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,71-1,84 (br s, 4H); 2,09 (s, 3H); 2,60-2,74 (br s, 4H); 3,28-3,50 (br d, 2H); 5,95 (s, 1H); 6,33 (dt, Ji =13,28 Гц, J2 =6,59 Гц, 1H); 6,52-6,61 (m, 3H); 6,67-6,74 (m, 2H); 6,76 (d, J =7,72 Гц, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,19 (t, J =7,83 Гц, 1H); 7,29 (d, 1=8,23 Гц, 2H); 7,36 (d, J=8,23 Гц, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
31 2-{4-[(Z)-3-(3Бутиламинопирролиди н-1- ил)пропенил] фе нил} 3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (^-Пиридин. 400 МГц); 0,79 (t, J =7,32 Гц, ЗН); 1,22-1,31 (m, 2H); 1,36-1,44 (m, 2H); 1,47-1,61 (br m, 1H); 1,90-2,01 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,33-2,42 (m, 2H); 2,42-2,58 (m, 3H); 2,63-2,70 (m, 1H); 3,18-3,34 (m, 3H); 5,84 (dt, 11=12,39 Гц, J2=5,99 Гц, 1H); 6,29 (s, 1H); 6,38 (d, 1=12,01 Гц, 1H); 6,86-6,96 (m, 3H); 7,04 (dd, 11=7,88 Гц, J2=l,93 Гц, 1H); 7,18-7,30 (m, 5H); 7,60 (d, 1=8,14 Гц, 2H); 10,99-11,45 (br s, 1H); 11,45-11,90 (br s, 1H); один обменоспособный протон
32 2-{4-[(Е)-3-(3- Бутиламинопирролиди н-1-ил)пропенил] фенил } -3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (й5-Пиридин, 400 МГц); 0,74-0,81 (ш, ЗН); 1,21-1,32 (m, 2Н); 1,36-1,46 (ш, 2Н); 1,53-1,64 (br m, 1Н); 1,96-2,08 (m, 1Н); 2,13 (s, ЗН); 2,37-2,62 (br m, 5Н); 2,70-2,77 (m, 1Н); 3,08-3,16 (ш, 2Н); 3,21-3,32 (br m, 1Н); 4,80-5,10 (br s, 1H); 6,23 (s, 1H); 6,256,48 (m, 1H); 6,48 (d, 1=15,93 Гц, 1H); 6,88-6,97 (m, 2H); 7,027,39 (m, 7H); 7,52-7,56 (m, 2H); 10,97-11,18 (br s, 1H); 11,5511,80 (brs, 1H)
33 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((Е)-3тиоморфолин-4-илпропенил)фенил] -2Нхромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 2,09 (s, 3H); 2,60-2,71 (m, 8H); 3,11 (d, 1=6,40 Гц, 2H); 5,94 (s, 1H); 6,26 (dt, 11=16,56 Гц, J2=6,48 Гц, 1H); 6,48 (d, J =15,96 Гц, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,67-6,82 (m, 4H); 7,19 (t, 1=7,80 Гц, 1H); 7,27 (d, J=8,24 Гц, 2H); 7,36 (d, J=8,24 Гц, 2H); 9,04 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
34 3 -(3 -Г идроксифенил)- 4-μ6τηπ-2-{4-[(Ζ)-3-(4- метилпиперидин-1 - (de-DMSO+yKcycHaji кислота, 400 МГц); 0,92 (d, J=6,55 Гц, ЗН); 1,20-1,31 (br m, 2H); 1,37-1,50 (br s, 1H); 1,63-1,72 (br d, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,25-2,36 (br t, 2H); 3,05 (d, 1=11,35 Гц, 2H);
- 25 034131
ил)пропенил] фенил}- 2Н-хромен-6-ол 3,52 (d, J=5,55 Гц, 2Н); 5,80 (dt, ^=11,90 Гц, J2=6,40 Гц, 1Н); 5,99 (s, 1Н); 6,54-6,62 (m, ЗН); 6,68-6,75 (m, 2Н); 6,77-6,83 (ш, 2Н); 7,16-7,25 (m, ЗН); 7,34 (d, J=8,10 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
35 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((Е)-3нониламинопропенил) фенил] -2Н-хромен-6ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,90 (t, J=6,96 Гц, ЗН); 1,25-1,37 (br s, 12Н); 1,48-1,57 (br m, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,72 (t, J=7,56 Гц, 2H); 3,52 (d, J= 6,44 Гц, 2H); 5,96 (s, 1Н); 6,28 (dt, ^=15,88 Гц, J2=6,56 Гц, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,62 (d, 1=15,84 Гц, 1H); 6,68-6,85 (m, 4H); 7,20 (t, 1=7,84 Гц, 1H); 7,31 (d, 1=8,28 Гц, 2H); 7,36 (d, 1=8,32 Гц, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); один обменоспособный протон
36 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(Е)-3-(4метилпиперидин-1 ил)-пропенил] фенил } 2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,94 (d, 1=6,50 Гц, ЗН); 1,31-1,40 (br m, 2H); 1,52-1,64 (br s, 1H); 1,73-1,82 (br d, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,73 (t, 1=11,90 Гц, 2H); 3,28 (d, 1=12,25 Гц, 2H); 3,68 (d, 1=7,10 Гц, 2H); 5,97 (s, 1H); 6,32 (dt, ^=15,80 Гц, J2=7,25 Гц, 1H); 6,546,58 (m, 2H); 6,68-6,74 (m, 3H); 6,77 (d, 1=7,70 Гц, 1H); 6,796,82 (brt, 1H); 7,19 (t, 1=7,80 Гц, 1H); 7,33 (d, 1=8,25 Гц, 2H); 7,41 (d, 1=8,30 Гц, 2H); два обменоспособных протона
37 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((2)-3нониламинопропенил) фенил] -2Н-хромен-6ол (d6-DMSO, 400 МГц); 0,91 (t, 1=6,60 Гц, ЗН); 1,23-1,36 (br s, 12Н); 1,50-1,62 (br m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,88 (t, 1=7,48 Гц, 2H); 3,83 (d, 1=5,04 Гц, 2H); 5,76 (dt, ^=12,36 Гц, J2 =6,36 Гц, 1H); 6,01 (s, 1H); 6,55-6,59 (m, 2H); 6,68 (d, 1=12,40 Гц, 1H); 6,716,83 (m, 4H); 7,20 (t, 1=7,72 Гц, 1H); 7,24 (d, I =8,24 Гц, 2H); 7,37 (d, I =8,28 Гц, 2H); 9,07 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); один обменоспособный протон
38 2-{4-[(Z)-3-(9- Фторнониламино)пропенил]фени л}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,26-1,42 (m, ЮН); 1,50-1,59 (m, 2H); 1,62-1,73 (m, 2H); 2,10 (s, ЗН); 2,82 (t, 1=7,55 Гц, 2H); 3,73-3,80 (m, 2Н); 4,48 (dt, li =47,56 Гц, J2 =6,10 Гц, 2H); 5,76 (dt, ^=11,90 Гц, J2=6,25 Гц, 1Н); 6,00 (s, 1H); 6,53-6,67 (m, 3H); 6,70-6,82 (m, 4H); 7,20 (t, 1 =7,90 Гц, 1H); 7,24 (d, I =8,30 Гц, 2H); 7,36 (d, 1=8,20 Гц, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); один обменоспособный протон
39 2-{4-[(Е)-3-(9- Фторнониламино)проп енил]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (d6-DMSO, 400 МГц); 1,26-1,40 (m, ЮН); 1,54-1,61 (m, 2H); 1,61-1,72 (m, 2H); 2,09 (s, ЗН); 2,83 (t, 1=7,75 Гц, 2H); 3,64 (d, 1=6,75 Гц, 2Н); 4,47 (dt, 11=47,56 Гц, J2 =6,10 Гц, 2Н); 5,97 (s, 1Н); 6,27 (dt, Jx =15,90 Гц, J2 =6,70 Гц, 1Н); 6,53-6,59 (br s, 2Н); 6,67-6,83 (m, 5Н); 7,19 (t, J =7,85 Гц, 1Н); 7,33 (d, J=8,30 Гц, 2Н); 7,38 (d, J=8,45 Гц, 2Н); 9,07 (s, 1Н); 9,54 (s, 1Н); один обменоспособный протон
40 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-[4-((2)-3пирролидин-1 -илбут1 -енил)фенил] -2Нхромен-6-ол (d6-DMSO+yKcycHa>i кислота, 400 МГц); 1,33-1,41 (т, ЗН); 1,74-1,86 (br т, 4Н); 2,10 (s, ЗН); 2,80-2,98 (т, 4Н); 3,88-3,98 (т, 1Н); 5,74 (т, 1Н); 6,01 (s, 1Н); 6,53-6,62 (т, ЗН); 6,70-6,75 (т, 2Н); 6,77-6,83 (т, 2Н); 7,16-7,26 (т, ЗН); 7,33-7,41 (т, 2Н); два обменоспособных протона
41 2-{4-[(Е)-3-(10- Фтордециламино)проп енил] фенил } -3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (йб-ОМ8О+уксусная кислота, 400 МГц); 1,30 (s, 12Н); 1,53-1,60 (br m, 2Н); 1,61-1,72 (br m, 2H); 2,09 (s, ЗН); 2,80 (t, J=7,65 Гц, 2H); 3,61 (d, J=6,70 Гц, 2H); 4,46 (t, J=47,56 Гц, J2=6,10 Гц, 2H); 5,97 (s, 1H); 6,27 (dt, Jx =15,90 Гц, J2=6,90 Гц, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,65-6,79 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 7,19 (t, J=7,85 Гц, 2H); 7,32 (d, J=8,35 Гц, 2H); 7,37 (d, J=8,35 Гц, 2H); два обменоспособных протона
42 2-{4-[3-(9- Фторнониламино)проп -1 -инил] фенил } -3 -(3 - (бб-ОМ8О+уксусная кислота); 1,24-1,41 (br m, ЮН); 1,52-1,72 (m, 4Н); 2,08 (s, ЗН); 2,93 (t, J =7,75 Гц, 2Н); 4,04 (s, 2Н); 4,45 (dt, Jx =47,56 Гц, J2 =6,15 Гц, 2Н); 6,01 (s, 1Н); 6,54-6,61 (ш,
- 26 034131
гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6ол. 2Н); 6,66-6,83 (ш, 4Н); 7,19 (t, J =7,85 Гц, 1Н); 7,36 (d, J=8,35 Гц, 2Н); 7,40 (d, J=8,40 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
43 2-{4-[(Z)-3-(10Фтордециламино)проп енил] фенил } -3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (0б-ОМ8О+уксусная кислота, 400 МГц); 1,30 (s, 12Н); 1,53-1,60 (br m, 2Н); 1,61-1,72 (br m, 2H); 2,09 (s, ЗН); 2,80 (t, J=7,65 Гц, 2H); 3,61 (d, J=6,70 Гц, 2H); 4,46 (t, J=47,56 Гц, J2=6,10 Гц, 2H); 5,97 (s, 1H); 6,27 (dt, Ji =15,90 Гц, J2=6,90 Гц, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,65-6,79 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 7,19 (t, J=7,85 Гц, 2H); 7,32 (d, J=8,35 Гц, 2H); 7,37 (d, J=8,35 Гц, 2H); два обменоспособных протона
44 2-{4-[(Е)-3-(9,9- Дифторнониламино)п ропенил] фенил} -3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,24-1,47 (br m, ЮН); 1,51-1,63 (m, 2Н); 1,73-1,92 (m, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,80 (t, J=7,60 Гц, 2H); 3,61 (d, J=6,56 Гц, 2H); 5,97 (s, 1Н); 6,09 (tt, Ji=56,90 Гц, J2=4,44 Гц, 1H); 6,27 (dt, E =15,89 Гц, J2 =6,76 Гц, 1H); 6,546,60 (m, 2H); 6,64-6,84 (m, 5H); 7,19 (t, J =7,80 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,36 Гц, 2H); 7,37 (d, J=8,36 Гц, 2H); три обменоспособных протона
45 2-(4-{(Е)-3-[(9Фторнонил)метиламин о] -пропенил } фенил)3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,26-1,41 (br m, ЮН); 1.45- 1,56 (brm, 2Н); 1,58-1,73 (m, 2Н); 2,10 (s, ЗН); 2,31 (s, ЗН); 2.46- 2,53 (m, 2Н); 3,29 (d, J=6,40 Гц, 2H); 4,46 (dt, Ji=47,54 Гц, J2=6,12 Гц, 2H); 5,96 (s, 1H); 6,29 (dt, ^=15,85 Гц, J2=6,80 Гц, 1H); 6,53-6,59 (m, 3H); 6,68-6,83 (m, 4H); 7,20 (t, 1=7,84Гц, 1H); 7,29 (d, J=8,28 Гц, 2H); 7,37 (d, J=8,32 Гц, 2H); два обменоспособных протона
46 2-{4-[(Z)-3-(9,9Дифторнониламино)п ропенил] фенил} -3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,18-1,42 (br m, ЮН); 1,44-1,55 (m, 2Н); 1,69-1,87 (m, 2Н); 2,05 (s, ЗН); 2,81 (t, J=7,84 Гц, 2H); 3,76 (d, J =4,76 Гц, 2H); 5,70 (dt, Ji=l 1,84 Гц, J2=6,40 Гц, 1H); 5,95 (s, 1H); 6,04 (tt, Ji=56,94 Гц, J2=4,48 Гц, 1H); 6,486,55 (m, 2H); 6,58-6,78 (m, 5H); 7,12-7,21 (m, 3H); 7,3 (d, J=8,24 Гц, 2H); три обменоспособных протона
47 2-{4-[(Е)-3-(9- Фторнониламино)проп енил]фенил}-3-(3метоксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,24-1,42 (br m, ЮН); 1,53-1,75 (m, 4Н); 2,05 (s, ЗН); 2,83 (t, J=7,88 Гц, 2H); 3,65 (d, J=7,36 Гц, 2H); 3,73 (s, ЗН); 4,41 (dt, ^=47,54 Гц, J2=6,12 Гц, 2Н); 6,01 (s, 1Н); 6,20 (dt, Ji =15,93 Гц, J2=6,96 Гц, 1H); 6,556,59 (m, 2H); 6,68 (d, J=15,93 Гц, 1H); 6,80-6,85 (m, 1H); 6,876,94 (m, 3H); 7,28-7,42 (m, 5H); два обменоспособных протона
48 2-(4-{(Z)-3-[(9Фторнонил)метиламин о] пропенил} фенил)-3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,25-1,40 (br m, ЮН); 1,40-1,48 (brm, 2H); 1,61-1,73 (m, 2H); 2,09 (s, ЗН); 2,23 (s, ЗН); 2,38-2,45 (m, 2H); 3,33 (d, J=4,98 Гц, 2H); 4,47 (dt, Ji=47,56 Гц, J2=6,12 Гц, 2H); 5,75 (dt, ^=11,95 Гц, J2=6,15 Гц, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,51 (d, J=11,98 Гц, 1H); 6,54-6,59 (m, 2H); 6,70-6,82 (m, 4H); 7,20 (t, J=7,78 Гц, 1H); 7,22 (d, J=8,32 Гц, 2H); 7,33 (d, J =8,22 Гц, 2H); два обменоспособных протона
49 2-{4-[(Е)-3-(8Фтороктиламино)пропенил] фенил } -3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,26-1,43 (m, 8Н); 1,54-1,75 (m, 4Н); 2,09 (s, ЗН); 2,88 (t, J=7,60 Гц, 2Н); 3,70 (d, J =6,76 Гц, 2Н); 4,46 (dt, Ji=47,54 Гц, J2=6,08 Гц, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,26 (dt, Jx=15,93 Гц, J2 =6,88 Гц, 1H); 6,54-6,59 (br s, 2H); 6,68-6,84 (m, 5H); 7,19 (t, J=7,80 Гц, 1H); 7,33 (d, J=8,32 Гц, 2H); 7,38 (d, J=8,48 Гц, 2H); три обменоспособных протона
50 2-{4-[(Z)-3-(8- Фтороктиламино)проп енил]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,23-1,42 (m, 8Н); 1,48-1,58 (m, 2Н); 1,60-1,73 (m, 2Н); 2,10 (s, ЗН); 2,84 (t, J=7,60 Гц, 2Н); 3,80 (dd, Jx=6,50 Гц, J2=l,75 Гц, 2Н); 4,47 (dt, Ji=47,51 Гц, J2=6,15 Гц, 2Н); 5,74 (dt, Ji=l 1,85 Гц, J2=6,35 Гц, 1Н); 6,00 (s, 1H); 6,54-6,61 (m, 2H); 6,65 (d, J=12,00 Гц, 1H); 6,69-6,75 (m,
- 27 034131
2Н); 6,78 (d, J=7,65 Гц, 1Н); 6,81 (d, J=2,40 Гц, 1Н); 7,20 (t, J =7,85 Гц, 1Н); 7,23 (d, J =8,25 Гц, 2Н); 7,36 (d, J =8,20 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
51 2-{4-[3-(8- Фтороктиламино)проп - 1-инил] фенил} -3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,28-1,40 (br m, 8Н); 1,40-1,50 (br т, 2Н); 1,58-1,75 (т, 2Н); 2,02 (s, ЗН); 2,60-2,69 (br т, 2Н); 3,54-3,63 (br т, 2Н); 4,40 (dt, Ji =47,58 Гц, J2=6,12 Гц, 2Н); 5,93 (s, 1Н); 6,55-6,59 (т, 2Н); 6,66-6,82 (т, 4Н); 7,14 (t, J=7,88 Гц, 1Н); 7,31-7,37 (т, 4Н); три обменоспособных протона
52 2-{4-[3-(10- Фтордециламино)проп -1-инил]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,27-1,42 (br m, 12Н); 1,46-1,55 (m, 2Н); 1,61-1,73 (m, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 2,75 (t, J=7,25 Гц, 2H); 3,78 (s, 2Н); 4,46 (dt, Д=47,36 Гц, J2=6,25 Гц, 2Н); 6,00 (s, 1Н); 6,54-6,60 (m, 2H); 6,67-6,82 (m, 4H); 7,19 (t, J=7,95 Гц, 1H); 7,33 (d, J=8,35 Гц, 2H); 7,36 (d, J =8,50 Гц, 2H); три обменоспособных протона
53 2-(4-{3-[(9- Фторнонил)метиламин о]проп-1- инил } фенил)-3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,31 (s, ЮН); 1,40-1,49 (brm, 2Н); 1,60-1,71 (brm, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 2,28 (s, ЗН); 2,43 (t, J=7,50 Гц, 2Н); 3,56 (s, ЗН); 4,45 (dt, Ji=47,71 Гц, J2=6,10 Гц, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,56 (s, 2Н); 6,68 (t, J=l,80 Гц, 1Н); 6,72-6,78 (ш, 2Н); 6,80 (d, J=l,60 Гц, 2Н); 7,20 (t, J=7,75 Гц, 1Н); 7,34 (q, J=8,32 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
54 2-{4-[3-(9,9- Дифторнониламино)п рои-1 -инил] фенил } -3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,25-1,44 (m, ЮН); 1,46-1,56 (т, 2Н); 1,76-1,90 (т, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 2,74 (t, J=7,55 Гц, 2Н); 3,76 (s, 2Н); 6,00 (s, 1Н); 6,08 (tt, Jx=56,86 Гц, J2=4,55 Гц, 1Н); 6,54-6,60 (т, 2Н); 6,66-6,78 (т, ЗН); 6,81 (d, J=2,30 Гц, 1Н); 7,20 (t, J=7,90 Гц, 1Н); 7,33 (d, J =8,55 Гц, 2Н); 7,36 (d, J=8,50 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
55 2-{4-[(Z)-3-((R)-3Фторметилпирролиди н-1-ил)- пропенил] фенил } -3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,41-1,52 (m, 1Н); 1,85-1,96 (т, 1Н); 2,10 (s, ЗН); 2,60-2,79 (т, 4Н); 3,43-3,50 (т, 2Н); 4,24-4,34 (т, 1Н); 4,36-4,46 (т, 1Н); 5,79 (dt, Ji=l 1,88 Гц, J2=6,32 Гц, 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,48 (d, J=12,00 Гц, 1Н); 6,53-6,60 (т, 2Н); 6,70-6,83 (т, 4Н); 7,17-7,25 (т, ЗН); 7,34 (d, J=8,20 Гц, 2Н); один протон сливается в промежутке 2,45-2,55; два обменоспособных протона
56 2-{4-[3-(3,3- Дифторпирролидин-1 ил)проп-1инил] фенил } -3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,23-2,37 (ш, 2Н); 2,84 (t, J=7,00 Гц, 2Н); 3,02 (t, J= 13,36 Гц, 2Н); 3,69 (s, 2Н); 5,99 (s, 1Н); 6,53-6,60 (br s, 2Н); 6,67-6,82 (m, 4Н); 7,20 (t, J=7,80 Гц, 1Н); 7,33 (d, J=8,32 Гц, 2H); 7,38 (d, J=8,36 Гц, 2H); два обменоспособных протона
57 2-{4-[(Z)-3-(3,3- Дифторпирролидин-1 ил)пропенил] фенил } 3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,19-2,32 (ш, 2Н); 2,73 (t, J=6,92 Гц, 2Н); 2,91 (t, J=13,32 Гц, 2Н); 3,37 (d, J=4,72 Гц, 2Н); 5,76 (dt, Ji=ll,96 Гц, J2=6,40 Гц, 1Н); 5,98 (s, 1Н); 6,47 (d, J=12,00 Гц, 1Н); 6,55-6,59 (m, 2Н); 6,69-6,83 (т, 4Н); 7,18 (d, J=7,96 Гц, 1Н); 7,21 (d, J=8,24 Гц, 2Н); 7,33 (d, J=8,20 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
58 2-{4-[(Е)-3-(3,3- Дифторпирролидин-1 ил)пропенил] фенил } 3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,20-2,34 (ш, 2Н); 2,74 (t, J=7,00 Гц, 2Н); 2,92 (t, J=13,28 Гц, 2Н); 3,24 (d, J=7,00 Гц, 2Н); 5,94 (s, 1Н); 6,30 (dt, Ji=15,93 Гц, J2=6,48 Гц, 1Н); 6,54 (s, 1Н); 6,55 (s, 2Н); 6,67-6,82 (m, 4Н); 7,19 (t, J=7,88 Гц, 1Н); 7,28 (d, J=8,24 Гц, 2Н); 7,36 (d, J=8,28 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
59 2-{4-[(E)-3-((R)-3- Фторметилпирролиди (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,48-1,57 (m, 1Н); 1,94-2,00 (т, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,48-2,52 (т, ЗН); 2,71-2,88 (т,
- 28 034131
н-1- ил)пропенил] фенил}3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол 2Н); 3,40 (d, J=6,50 Гц, 2Н); 4,30-4,45 (m, 2Н); 5,95 (s, 1Н); 6,32 (dt, Ji=15,80 Гц, 12=6,80 Гц, 1Н); 6,53-6,61 (m, ЗН); 6,68-6,83 (ш, 4Н); 7,20 (t, 1=7,85 Гц, 1Н); 7,29 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,37 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
60 2-{4-[(E)-3-((R)-3- Г идроксиметилпиррол идин-1 ил)пропенил] фенил}3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,55-1,67 (m, 1Н); 1,94-2,02 (т, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,32-2,46 (т, 1Н); 2,71-2,82 (т, 1Н); 2,95-3,04 (т, 2Н); 3,04-3,13 (т, 1Н); 3,32-3,45 (т, 2Н); 3,63 (d, 1=6,80 Гц, 2Н); 5,97 (s, 1Н); 6,31 (dt, 11=15,89 Гц, 12=6,84 Гц, 1Н); 6,53-6,59 (br s, 2Н); 6,65-6,83 (т, 5Н); 7,20 (t, 1 =7,80 Гц, 1Н); 7,32 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,39 (d, 1=8,24 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
61 2-(4-{3-[4-(4- Фторбутокси)бутилам ино]проп-1инил } фенил)-3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,53-1,62 (br m, 6Н); 1,62-1,76 (m, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 2,80-2,88 (br s, 2Н); 3,37-3,45 (m, 4Н); 3,84-3,92 (br s, 2Н); 4,46 (dt, 13=47,48 Гц, 12 =6,10 Гц, 2Н); 6,01 (s, 1Н); 6,54-6,61 (m, 2H); 6,67-6,71 (m, 1H); 6,71-6,78 (m, 2H); 6,80 (d, 1=1,97 Гц, 1H); 7,20 (t, 1=7,86 Гц, 1H); 7,35 (d, 1=8,41 Гц, 2H); 7,38 (d, 1 =8,31 Гц, 2H); три обменоспособных протона
62 2-{4-{(Z)-3-[4-(4Фторбутокси)бутилам ино] пропенил } фенил)3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,50-1,80 (br m, 8Н); 2,10 (s, ЗН); 2,93 (t, 1=7,20 Гц, 2Н); 3,34-3,45 (m, 4Н); 3,84-3,90 (br m, 2Н); 4,49 (dt, 1χ=47,46 Гц, 12=6,04 Гц, 2Н); 5,74 (dt, 11=11,84 Гц, 12=6,32 Гц, 1Н); 6,02 (s, 1Н); 6,53-6,61 (m, 2Н); 6,66-6,77 (ш, ЗН); 6,78-6,84 (m, 2Н); 7,20 (t, 1=8,44 Гц, 1Н); 7,24 (d, 1=8,24 Гц, 2Н); 7,37 (d, 1=8,24 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
63 2-{4-{(Е)-3-[4-(4Фторбутокси)бутилам ино] пропенил } фенил)3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,52-1,78 (m, 8Н); 2,09 (s, ЗН); 2,94 (t, 1=7,55 Гц, 2Н); 3,33-3,47 (т, 4Н); 3,73 (d, 1=6,75 Гц, 2Н); 4,47 (dt, 1χ=47,46 Гц, 12=6,10 Гц, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,25 (dt, 11=15,90 Гц, 12 =7,00 Гц, 1Н); 6,53-6,59 (т, 2Н); 6,68-6,84 (т, 5Н); 7,19 (t, 1=7,85 Гц, 1Н); 7,34 (d, 1 =8,30 Гц, 2Н); 7,39 (d, 1=8,30 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
64 2-{4-[3-((R)-3- Фторметилпирролиди н-1-ил)-проп-1инил] фенил } -3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (CDC13+CD3OD, 400 МГц); 1,41-1,52 (m, 1Н); 1,86-1,94 (m, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,60-2,80 (m, 5Н); 3,65 (s, 2Н); 4,26-4,32 (m, 1Н); 4,39-4,45 (ш, 1Н); 5,99 (s, 1Н); 6,54-6,61 (m, 2Н); 6,67-6,82 (ш, 4Н); 7,20 (t, 1=7,84 Гц, 1Н); 7,32 (d, 1=8,48 Гц, 2Н); 7,36 (d, 1=8,44 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
65 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2- {4-[(Е)-3 -(3 трифторметилпирроли дин-1- ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (CDC13+CD3OD, 400 МГц); 1,83-1,93 (m, 1Н); 1,95-2,01 (m, 1Н); 2,03 (s, ЗН); 2,40-2,50 (m, 2Н); 2,80-2,92 (m, 2Н); 3,12-3,24 (ш, 2Н); 3,35 (s, 1Н); 5,79 (s, 1Н); 6,15 (dt, 11=15,80 Гц, 12=6,75 Гц, 1Н); 6,41 (d, 1=15,85 Гц, 1Н); 6,50-6,58 (m, 2Н); 6,61 (s, 1Н); 6,66 (t, 1=8,10 Гц, 2Н); 6,76 (s, 1Н); 7,10 (t, 1=7,85 Гц, 1Н); 7,16 (d, 1=8,00 Гц, 2Н); 7,20 (d, 1=8,00 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
66 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3-(3трифторметилпирроли дин-1- ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (CDC13+CD3OD, 400 МГц); 1,82-1,90 (m, 1Н); 1,95-2,03 (m, 1Н); 2,04 (s, ЗН); 2,38-2,48 (m, 2Н); 2,67-2,75 (m, 1Н); 2,78-2,90 (ш, 2Н); 3,28-3,40 (m, 2Н); 5,68 (dt, 13 =11,85 Гц, 12=6,34 Гц, 1Н); 5,82 (s, 1Н); 6,41 (d, 1=11,84 Гц, 1Н); 6,52-6,62 (ш, ЗН); 6,656,69 (ш, 2Н); 6,77 (d, 1=2,72 Гц, 1Н); 7,02 (d, 1=8,09 Гц, 2Н); 7,11 (t, 1=7,98 Гц, 1Н); 7,23 (d, 1=8,12 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
67 2-{4-[(Z)-3-(3,3-Encфторметилпирролидин (CDC13+CD3OD, 400 МГц); 1,55-1,64 (br t, 2Н); 2,05 (s, ЗН); 2,40 (s, 2Н); 2,53-2,62 (brt, 2Н); 3,25-3,32 (m, 2Н); 4,18-4,28 (ш,
- 29 034131
-1- ил)пропенил] фенил } 3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол 2Н); 4,31-4,42 (m, 2Н); 5,68 (dt, ^=11,88 Гц, J2 =6,48 Гц, 1Н); 5,83 (s, 1Н); 6,40 (d, J =11,72 Гц, 1Н); 6,53-6,64 (m, ЗН); 6,656,70 (ш, 2Н); 6,77 (d, J=2,68 Гц, 1Н); 7,03 (d, J=8,12 Гц, 2Н); 7,12 (t, J =7,84 Гц, 1Н); 7,23 (d, J =8,20 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
68 3-(6-(2,2- Диметилпропионилокс и)-2-{4-[(Е)-3-(10фтордециламино)проп енил] фенил } -4-метил2Н-хромен-3ил)фениловый сложный эфир 2,2диметилпропионовой кислоты. (d6-DMSO, 400 МГц); 1,25-1,42 (ш, ЗОН); 1,53-1,74 (br m, 4Н); 2,13 (s, ЗН); 2,86 (t, J=7,08 Гц, 2Н); 3,67 (d, J=6,88 Гц, 2Н); 4,43 (dt, Jx=47,54 Гц, J2=6,12 Гц, 2Н); 6,22-6,31 (m, 2Н); 6,73 (d, J=16,05 Гц, 1Н); 6,80 (d, J=8,64 Гц, 1Н); 6,90 (dd, Jx=8,64 Гц, J2 =2,68 Гц, 1Н); 7,06-7,28 (m, 4Н); 7,37 (d, J=8,28 Гц, 2Н); 7,41 (d, J=8,40 Гц, 2Н); 7,46 (t, J=7,96 Гц, 1Н); один обменоспособный протон
69 2-(4-{3-[(10,10- Дифтордецил)метилам ино]проп-1инил } фенил)-3 -(3 гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (йб-ОМ8О+уксусная кислота, 400 МГц); 1,26-1,34 (br s, ЮН); 1,34-1,50 (m, 4Н); 1,74-1,92 (m, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 2,31 (s, ЗН); 2,46 (t, J=7,28 Гц, 2Н); 3,60 (s, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,08 (tt, Ji=56,94 Гц, J2=4,52 Гц 1Н); 6,54-6,60 (br s, 2Н); 6,67-6,83 (ш, 4Н); 7,20 (t, J =7,88 Гц, 1Н); 7,32 (d, J=8,48 Гц, 2Н); 7,36 (d, J=8,40 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
70 2-(4-{(Е)-3-[(9,9Дифторнонил)метилам ино] пропенил } фенил)3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (d6-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,22-1,47 (m, ЮН); 1,52-1,63 (т, 2Н); 1,73-1,90 (br т, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,79 (t, J=7,24 Гц, 2Н); 3,60 (d, J=7,44 Гц, 2Н); 5,97 (s, 1Н); 6,08 (tt, Ji=56,94 Гц, J2 =4,44 Гц, 1Н); 6,31 (dt, Ji=15,85 Гц, J2=7,04 Гц, 1Н); 6,56 (s, 2Н); 6,65-6,83 (т, 5Н); 7,19 (t, J=7,72 Гц, 1Н); 7,32 (d, J=8,28 Гц, 2Н); 7,41 (d, J=8,28 Гц, 2Н); три протона сливаются в промежутке 2,50-2,70, два обменоспособных протона
71 2-(4-{(Z)-3-[(9,9Дифторнонил)метилам ино] пропенил } фенил)3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (de-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,20-1,45 (т, ЮН); 1,45-1,56 (т, 2Н); 1,75-1,90 (brm, 2Н); 2,09 (s, ЗН); 2,47 (s, ЗН); 2,70 (t, J=7,72 Гц, 2Н); 3,66 (d, J=5,72 Гц, 2Н); 5,78 (dt, Ji=l 1,92 Гц, J2 =6,12 Гц, 1Н); 6,00 (s, 1Н); 6,08 (tt, Ji=56,94 Гц, J2=4,36 Гц, 1Н); 6,54-6,60 (т, 2Н); 6,64 (d, J=ll,84 Гц, 1Н); 6,70-6,83 (т, 4Н); 7,18 (d, J=7,72 Гц, 1Н); 7,22 (d, J=8,04 Гц, 2Н); 7,35 (d, J=8,12 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
72 2-{4-[(Z)-3-((R)-3- Г идроксиметилпиррол идин-1 ил)пропенил] фенил } 3 -(3 -гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6ол (de-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,58-1,69 (m, 1Н); 1,95-2,05 (т, 1Н); 2,10 (s, ЗН); 2,38-2,47 (т, 1Н); 2,84-2,92 (т, 1Н); 3,07-3,16 (br t, 2Н); 3,32-3,46 (т, 2Н); 3,88-3,97 (т, 2Н); 5,80 (dt, Ji=ll,68 Гц, J2=6,60 Гц 1Н); 6,01 (s, 1Н); 6,54-6,61 (т, 2Н); 6,64 (d, J=12,24 Гц, 1Н); 6,70-6,77 (т, 2Н); 6,77-6,83 (т, 2Н); 7,17-7,27 (т, ЗН); 7,36 (d, J=8,16 Гц, 2Н); один протон сливается в промежутке 3,16-3,25; три обменоспособных протона
73 3 -(6-Ацетокси-4MCTHn-2-{4-[(Z)-3-((R)- 3 -метилпирролидин-1 ил)-пропенил] фенил } 2Н-хромен-3ил)фениловый сложный эфир уксусной кислоты (de-DMSO+yKcycHaa кислота, 400 МГц); 1,03 (d, J =6,60 Гц, ЗН); 1,27-1,32 (br s, 1Н); 1,42-1,53 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,63-2,69 (m, 1H); 3,15-3,21 (m, 2H); 3,75-4,10 (m, 2H); 5,79 (dt, ^=12,00 Гц, J2=5,92 Гц 1H); 6,28 (s, 1H); 6,606,70 (m, 1H); 6,81 (d, J=8,56 Гц, 1H); 6,92-6,96 (m, 1H); 7,107,15 (m, 1H); 7,18-7,21 (m, 1H); 7,21-7,28 (m, 3H); 7,29-7,34 (m, 1H); 7,38-7,50 (m, ЗН); два протона сливаются в промежутке 2,50-2,60
74 3 -(6-Ацетокси-2- {4[(Е)-3-(9-фторнонил (4б-ОМ8О+уксусная кислота, 400 МГц); 1,23-1,37 (т, ЮН); 1,54-1,74 (т, 4Н); 2,12 (s, ЗН); 2,30 (s, ЗН); 2,31 (s, ЗН); 2,91 (t,
- 30 034131
амино)пропенил]фени л}-4-метил-2Нхромен-3ил)фениловый сложный эфир уксусной кислоты 1=7,72 Гц, 2Н); 3,72 (d, J=6,80 Гц, 2Н); 4,47 (dt, 11=47,54 Гц, 12 =6,08 Гц, 2Н); 6,20-6,30 (m, 2Н); 6,76 (d, 1=16,01 Гц, 1Н); 6,80 (d, 1=8,60 Гц, 1Н); 6,93 (dd, 11=8,64 Гц, 12 =2,64 Гц, 1Н); 7,11 (dd, 11=7,76 Гц, 12=1,56 Гц, 1Н); 7,17-7,21 (br m, 2Н); 7,28 (d, 1=7,88 Гц, 1Н); 7,37 (d, 1=8,32 Гц, 2Н); 7,41 (d, 1=8,40 Гц, 2Н); 7,45 (t, 1=7,88 Гц, 1Н); один обменоспособный протон
75 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3((Ю-зметилпирролидин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол Изомер В (d6-DMSO, 400 МГц); 0,96 (d, 1=6,60 Гц, ЗН); 1,25-1,37 (br s, 1Н); 1,89-2,00 (br s, 1H); 2,04 (s, 3H); 2,13-2,34 (br s, 2H); 2,602,85 (br d, 2H); 2,85-3,02 (br s, 1H); 3,45-3,65 (br s, 2H); 5,73 (dt, 11=12,25 Гц, I2=6,30 Гц, 1H); 5,93 (s, 1H); 6,40-6,55 (m, 3H); 6,63-6,70 (s слитый c d, 2H); 6,72 (d, 1=7,70 Гц, 1H); 6,75 (d, 1=2,35 Гц, 1H); 7,13 (t, 1=7,80 Гц, 1H); 7,16 (d, 1=8,30 Гц, 2H); 7,29 (d, 1=8,15 Гц, 2H); 8,98 (s, 1H); 9,47 (s, 1H)
76 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3((Ю-зметилпирролидин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол Изомер А (d6-DMSO, 400 МГц); 0,98 (d, 1=6,70 Гц, 3H); 1,35-1,47 (br s, 1H); 1,93-2,01 (br s, 1H); 2,04 (s, 3H); 2,20-2,30 (br s, 1H); 2,452,55 (br s, 1H); 2,80-3,10 (br s, 2H); 3,10-3,25 (br s, 1H); 3,713,91 (br s, 2H); 5,77 (dt, 11=12,20 Гц, 12=6,25 Гц, 1H); 5,95 (s, 1H); 6,49-6,60 (m, 3H); 6,65-6,69 (s слитый c d, 2H); 6,73 (d, 1=7,70 Гц, 1H); 6,75 (d, 1=2,40 Гц, 1H); 7,15 (t, 1=7,65 Гц, 1H); 7,18 (d, 1=8,20 Гц, 2H); 7,30 (d, 1=8,20 Гц, 2H); 9,00 (s, 1H); 9,49 (s, 1H)
77 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3-(4метилпиперазин-1 -ил)пропенил] фенил } -2Нхромен-6-ол Изомер В (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,09 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,46-2,54 (br m, 4H); 2,65-2,78 (br m, 4H); 3,24-3,29 (br d, 2H); 5,73 (dt, 11=11,94 Гц, 12=6,26 Гц, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,49 (d, 1=11,99 Гц, 1H); 6,52-6,60 (m, 2H); 6,66-6,83 (m, 4H); 7,15-7,24 (m, 3H); 7,33 (d, 1=8,17 Гц, 2H); два обменоспособных протона
78 3 -(3 -Г идроксифенил)4-метил-2-{4-[(7)-3-(4метилпиперазин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол Изомер А (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,49 (s, ЗН); 2,74-2,88 (br m, 4Н); 3,24-3,32 (m, 2Н); 5,73 (dt, 11=12,08 Гц, 12=5,96 Гц, 1Н); 6,04 (s, 1Н); 6,50 (d, 1=11,84 Гц, 1H); 6,556,59 (m, 2H); 6,70-6,83 (m, 2H); 7,11-7,26 (m, 5H); 7,30-7,37 (m, 2H); четыре протона сливаются в промежутке 2,46-2,54; два обменоспособных протона,
79 2-{4-[(Е)-3-(9- Фторнониламино)проп енил]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол Изомер В (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,31 (s, ЮН); 1,56-1,65 (br ш, ЗН); 1,66-1,73 (br m, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,88 (t, 1=7,56 Гц, 2Н); 3,70 (d, 1=6,80 Гц, 2Н); 4,46 (t, 11=47,53 Гц, 12=6,12 Гц, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,26 (dt, 11=15,92 Гц, 12=6,96 Гц, 1Н); 6,56 (s, 2Н); 6,67-6,83 (ш, 5Н); 7,19 (t, 1=7,84 Гц, 1Н); 7,33 (d, 1=8,32 Гц, 2Н); 7,39 (d, 1=8,40 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
80 2-{4-[(Е)-3-(9- Фторнониламино)проп енил]фенил}-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол Изомер А (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,31 (s, ЮН); 1,56-1,65 (br ш, ЗН); 1,66-1,73 (br m, 1Н); 2,09 (s, ЗН); 2,88 (t, 1=7,56 Гц, 2Н); 3,70 (d, 1=6,80 Гц, 2Н); 4,46 (t, 11=47,53 Гц, J2=6,12 Гц, 2Н); 5,98 (s, 1Н); 6,26 (dt, 11=15,92 Гц, 12=6,96 Гц, 1Н); 6,56 (s, 2Н); 6,67-6,83 (ш, 5Н); 7,19 (t, 1=7,84 Гц, 1Н); 7,33 (d, 1=8,32 Гц, 2Н); 7,39 (d, 1=8,40 Гц, 2Н); три обменоспособных протона
81 3-(3-Фтор-5 гидроксифенил)-4метил-2-{4-[(7)-3-((К)- 3-метилпирролидин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,02 (d, 1 =6,68 Гц, ЗН); 1,38-1,49 (m, 1Н); 1,98-2,09 (т, 1Н); 2,11 (s, ЗН); 2,23-2,34 (т, 1Н); 2,41-2,51 (т, 1Н); 2,89-3,04 (т, 2Н); 3,09-3,17 (т, 1Н); 3,51-3,59 (т, 2Н); 5,77-5,84 (т, 1Н); 6,02 (s, 1Н); 6,51-6,67 (т, 6Н); 6,82 (s, 1Н); 7,23 (d, 1=8,20 Гц, 2Н); 7,35 (d, 1=8,16 Гц, 2Н); два обменоспособных протона
82 3-(3-Фтор-5 гидроксифенил)-4метил-2-{4-[(7)-3-(4- (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,10 (s, ЗН); 2,31 (s, ЗН); 3,20-3,26 (br m, 2Н); 5,74 (dt, 11=11,96 Гц, J2=6,16 Гц, 1Н); 5,99 (s, 1Н); 6,44-6,66 (m, 6Н); 6,79-6,84 (m, 1Н); 7,22 (d, 1=8,20
- 31 034131
метилпиперазин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол Гц, 2Н); 7,33 (d, J=8,20 Гц, 2Н); восемь протонов сливаются в промежутке 2,40-2,70, два обменоспособных протона
83 3 -(3,5 -Дифторфенил)4-метил-2-{4-[(7)-3-(4метилпиперазин-1 ил)пропенил] фенил}2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,99 (s, ЗН); 2,19-2,23 (ш, 5Н); 2,30-2,60 (br m, 6Н); 3,17 (d, J=6,56 Гц, 2Н); 5,64 (dt, Ji=ll,88 Гц, J2=6,44 Гц, 1Н); 5,78 (s, 1Н); 6,44-6,53 (m, ЗН); 6,68-6,80 (ш, 4Н); 7,04 (d, J =8,16 Гц, 2Н); 7,18 (d, J =8,16 Гц, 2Н); один обменоспособный протон
84 3 -(3 -Г идроксифенил)2-{4-[(Е)-3-(4-{2-[2-(2метоксиэтокси)этокси] этил } пиперазин-1 ил)пропенил] фенил}4-метил-2Н-хромен-6ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 2,09 (s, ЗН); 2,57-2,70 (ш, 4Н); 3,12-3,22 (br m, 2Н); 3,26 (s, ЗН); 3,43-3,49 (m, 2Н); 3,52-3,62 (ш, 8Н); 5,94 (s, 1Н); 6,27 (dt, Ji =15,81 Гц, J2=6,72 Гц, 1Н); 6,48-6,52 (m, 1Н); 6,52-6,58 (m, 2Н); 6,67-6,78 (ш, ЗН); 6,79-6,82 (ш, 1Н); 7,19 (d, J=7,84 Гц, 1Н); 7,28 (d, J=8,12 Гц, 2Н); 7,36 (d, J=8,28 Гц, 2Н); шесть протонов сливаются в промежутке 2,50-2,57; два обменоспособных протона
85 3 -(3 -Г идроксифенил)- 2-{4-[(Z)-3-({2-[2-(2метоксиэтокси)этокси] этил } -метиламино) пропенил] фенил} -4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц) 2,08-2,19 (ш, ЗН); 2,49 (s, ЗН); 3,29 (s, ЗН); 3,43-3,68 (m, 6Н); 3,68-3,83 (m, 4Н); 4,054,18 (ш, 2Н); 5,70-5,80 (m, 1Н); 6,02-6,14 (br s, 1Н); 6,53-7,03 (m, 8H); 7,16-7,29 (m, 2H); 7,29-7,44 (m, 2H); два протона сливаются в промежутке 3,30-3,43; два обменоспособных протона
86 2-[2-Φτορ-4-((Ζ)-3пирролидин-1илпропенил) фенил] -3 (3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,82-1,90 (br m, 4Н); 2,12 (s, ЗН); 2,97-3,06 (br m, 4Н); 3,88 (d, J=6,04 Гц, 2H); 5,87 (dt, Jx=12,00 Гц, J2=6,24 Гц, 1Н); 6,26 (s, 1H); 6,54-6,59 (m, 2H); 6,60 (d, J=12,08 Гц 1H); 6,69-6,87 (m, 4H); 7,02-7,08 (m, 1H); 7,14-7,24 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,88 Гц, 1H); два обменоспособных протона.
87 2-[2-Фтор-4-(3пирролидин-1 -илпроп1-инил)фенил]-3-(3гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,71-1,84 (br m, 4Н); 2,11 (s, ЗН); 2,64-2,78 (brm, 4Н); 3,72 (s, 2Н); 6,23 (s, 1Н); 6,546,59 (m, 2H); 6,66-6,79 (m, 3H); 6,82-6,86 (m, 1H); 7,15-7,23 (m, 2H); 7,27-7,35 (m, 2H); два обменоспособных протона.
88 1-(3-{4-[6- Фторметокси-3-(3фторметоксифенил)-4метил-2Н-хромен-2ил] фенил } проп-2инил)пирролидин (dg-DMSO+уксусная кислота, 400 МГц); 1,72-1,79 (m, 4Н); 2,14 (s, ЗН); 2,59-2,66 (m, 4Н); 3,64 (s, 2Н); 5,79-5,82 (m, 1Н); 5,86 (dd, Ji =12,15 Гц, J2 =3,35 Гц, 1Н); 5,90-5,93 (m, 1Н); 5,96 (dd, Ji =12,30 Гц, J2 =3,35 Гц, 1Н); 6,21 (s, 1Н); 6,78 (d, J =8,70 Гц, 1Н); 6,95 (dd, Jx=8,65 Гц, J2=2,85 Гц, 1Н); 7,07-7,12 (ш, ЗН); 7,15 (d, J =2,85 Гц, 1Н); 7,35 (d, J =6,35 Гц, 2Н); 7,37 (d, J =6,35 Гц, 2Н); 7,42 (t, J =8,10 Гц, 1Н).
In-vitro анализ с использованием клеточной линии
Анализ на ингибирование клеточного роста MCF-7
Клетки MCF-7 высеивали в 96-луночный планшет в присутствии эстрадиола (1 нМ) и инкубировали в течение ночи. Через 24 ч тестируемое соединение добавляли при различных концентрациях и инкубировали в течение пяти дней. На пятый день оценивали жизнеспособность клеток с применением реагента Presto Blue для определения жизнеспособности клеток. Ингибирование роста в процентах рассчитывали следующим образом: 100-[(O.D. образца)*100Ю.П. контроля, представляющего собой среду], где O.D. представляет собой оптическую плотность.
Соединения формулы I в основном проявляют ингибирование роста более 50% при концентрациях, составляющих 3 микромоля.
В табл. 3 представлен процент ингибирования при 1 мкМ в анализе на ингибирование клеточного роста MCF-7 для некоторых из репрезентативных соединений.
- 32 034131
Таблица 3. Процент ингибирования при 1 мкМ в анализе на ингибирование клеточного роста MCF-7
Соед. № % ингибирования Соед. № % ингибирования Соед. № % ингибирования Соед. № % ингибирования Соед. № % ингибирования
1 64,1 17 43,4 33 22,8 49 67,3 65 55,4
2 62,2 18 51,3 34 35 50 57,3 66 12,9
3 68,5 19 29,4 35 68,6 51 61,1 67 30,1
4 56,2 20 15,4 36 38,8 52 74,3 69 19,8
5 47,7 21 60,1 37 57,2 53 38,6 70 16,9
6 55,5 22 29 38 49,9 54 67,5 71 56,8
7 85,3 23 36,8 39 89,7 55 67,1 72 31,9
8 59,1 24 62,5 40 29,3 56 44,9 75 74,4
9 79,8 25 42,5 41 77,6 57 24,3 76 67,5
10 52,3 26 55,2 42 62 58 37,9 77 46
11 65,1 27 28,8 43 47,9 59 73,5 79 64,8
12 57,6 28 55,9 44 67,2 60 55 80 53
13 5,5 29 12,97 45 71,4 61 39,3 81 77,4
14 79,1 30 19,1 46 88,6 62 53,1 82 46,8
15 52,2 31 19,9 47 67,4 63 41,8 83 12,9
16 56,7 32 27,4 48 58,9 64 47,2
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (3)

1. Соединение формулы I
Формула I или его соли, или стереоизомеры, где
R1 выбран из группы, включающей -R3, -OR3, -OC1-4галогеналкил, -OC(O)R3, где R3 выбран из водорода и линейного или разветвленного C1-6алкила;
имеются одно или два замещения R2 при кольце C, независимо выбранные из группы, включающей -R11, -OR11, галоген, -OC1-4галогеналкил, и -OC(O)R11, где R11 выбран из водорода и линейного или разветвленного ^^алкила;
R4 представляет собой ^^алкил;
L выбран из линейного или разветвленного C1-4алкила;
R7 и R8 отсутствуют или представляют собой водород;
R9 выбран из водорода и линейного или разветвленного C1-4алкила;
R10 выбран из водорода или линейного, разветвленного или циклического С1-20алкила или C1-2oгалогеналкила, необязательно прерываемого радикалом, выбранным из -O-, -NR5-, -S- и -CR5=CR5-, где R5 в каждом случае выбран из группы, включающей водород или линейный или разветвленный C1-4алкил;
или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; и при этом кольцо необязательно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, -OR6, -NRh и R6, где R6 в каждом случае выбран из группы, включающей водород и линейный, разветвленный или циклический C1-10алкил;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей галоген, -OR12, -N(R12)2, -COOR12, -CON(R12)2 и -CON(R12)OH; где R12 в каждом случае выбран из водорода или линейного или разветвленного C1-балкила;
= представляет собой двойную или тройную связь;
R13 представляет собой галоген или водород; и
X представляет собой кислород, при условии, что, если R13 представляет собой водород; R1 представляет собой гидроксильную группу; и имеется одно замещение R2, и имеется гидроксильная группа, находящиеся в положении 4 кольца C, то R1 не находится в положении 8 кольца A.
2-{4-[(E)-3 -(10-фторнониламино)пропенил] фенил} -3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола; 2-{4-[(Z)-3-(9,9-дифторнониламино)пропенил]фенил}-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола; 2-{4-[3-(10-фтордециламино)проп-1-инил]фенил}-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола;
3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-{4-[^)-3 -((R)-3 -метилпирролидин-1 -ил)пропенил] фенил} -2Hхромен-6-ола; и
2. Соединение по п.1, где R1 выбран из OH, -OR3, -OC1-4галогеналкила и -OC(O)R3;
R2 выбран из галогена, -OR11, -OC1-4галогеналкила и -OC(O)R11;
R10 выбран из линейного или разветвленного C1-20алкила и C1-20галогеналкила, необязательно прерываемого радикалом, выбранным из -O-, -NR5- и -S-, или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, не- 33 034131 обязательно содержащее 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и при этом кольцо необязательно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, -N(R6)2 и R6, где R6 в каждом случае выбран из водорода и линейного или разветвленного Б1-10алкила;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из галогена и -OR12, где R12 представляет собой водород.
3. Соединение по п.2, где
R1 представляет собой -OH;
R2 выбран из галогена, -OR11 и -OC1-4галогеналкила;
R4 представляет собой метил;
R10 выбран из линейного С-^алкила и C1-15галогеналкила, необязательно прерываемого радикалом, выбранным из -O-, -NR5- и -S-; или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный атом азота, и кольцо необязательно замещается одной или более группами, выбранными из галогена, -N(R6)2 и R6; где R6 в каждом случае выбран из водорода и линейного или разветвленного С^алкила;
R6 необязательно дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из галогена и -OR12; где R12 представляет собой водород.
4. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой -OH;
R2 представляет собой -OR11 или галоген;
R7 и R8 представляют собой водород;
=ΣΣΖ представляет собой двойную связь и
R13 представляет собой водород.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-{(2)-3-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил)нони- ламино]пропенил}фенил)-2H-хромен-6-ола;
3-(3 -гидроксифенил)-4 -метил-2 -{4-[(Z)-3 -((R)-3 -метилпирролидин-1 -ил) -пропенил] фенил} -2Hхромен-6-ола;
3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-{4-[(Z)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропенил]фенил}-2H-хромен-6-ола; 2-{4-[(Б)-3-(9-фторнониламино)пропенил]фенил}-3 -(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола;
3 -(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-4-метил-2-{4-[^)-3 -((R)-3 -метилпирролидин-1 -ил)пропенил] фенил} 2Шхромен-6-ола.
EA201890981A 2015-10-27 2016-10-26 Гетероциклические антиэстрогены EA034131B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4058MU2015 2015-10-27
PCT/IN2016/050364 WO2017072792A1 (en) 2015-10-27 2016-10-26 Novel heterocyclic antiestrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890981A1 EA201890981A1 (ru) 2018-09-28
EA034131B1 true EA034131B1 (ru) 2020-01-09

Family

ID=58629986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890981A EA034131B1 (ru) 2015-10-27 2016-10-26 Гетероциклические антиэстрогены

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10865199B2 (ru)
EP (2) EP3368519B1 (ru)
JP (2) JP6855475B2 (ru)
KR (1) KR20180088375A (ru)
CN (1) CN108699021B (ru)
AU (1) AU2016347679B2 (ru)
BR (1) BR112018008375B1 (ru)
CA (1) CA3001958A1 (ru)
DK (1) DK3368519T3 (ru)
EA (1) EA034131B1 (ru)
ES (1) ES2916223T3 (ru)
HR (1) HRP20220640T1 (ru)
HU (1) HUE059386T2 (ru)
IL (2) IL283559B (ru)
LT (1) LT3368519T (ru)
MX (1) MX2018005305A (ru)
PH (1) PH12018500829A1 (ru)
PL (1) PL3368519T3 (ru)
PT (1) PT3368519T (ru)
RS (1) RS63217B1 (ru)
SA (1) SA518391423B1 (ru)
SG (2) SG11201803119XA (ru)
SI (1) SI3368519T1 (ru)
UA (1) UA122348C2 (ru)
WO (1) WO2017072792A1 (ru)
ZA (1) ZA201802615B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3368519B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel heterocyclic antiestrogens
WO2017100715A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
NZ754865A (en) 2017-01-06 2023-07-28 G1 Therapeutics Inc Combination therapy for the treatment of cancer
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제
CN114302879A (zh) 2019-07-22 2022-04-08 太阳医药高级研究有限公司 选择性雌激素受体降解剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068634A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-20 Schering Aktiengesellschaft 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2010145010A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
WO2011156518A2 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2014203132A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE69023906T2 (de) 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5407947A (en) 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US5389646A (en) 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
WO1999002512A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
EP1846397A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzoy[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
PE20150099A1 (es) 2011-12-16 2015-01-30 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
RU2015152171A (ru) 2013-06-19 2017-07-25 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Азетидиновые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применения
EP3233818A1 (en) 2014-12-18 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
CN107531722B (zh) 2015-05-26 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环雌激素受体调节剂及其用途
EP3368519B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel heterocyclic antiestrogens

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068634A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-20 Schering Aktiengesellschaft 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2010145010A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
WO2011156518A2 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2014203132A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018500829A1 (en) 2018-10-15
JP2018536647A (ja) 2018-12-13
CA3001958A1 (en) 2017-05-04
KR20180088375A (ko) 2018-08-03
JP6855475B2 (ja) 2021-04-07
ES2916223T3 (es) 2022-06-29
EA201890981A1 (ru) 2018-09-28
WO2017072792A1 (en) 2017-05-04
SG10201913001SA (en) 2020-03-30
SI3368519T1 (sl) 2022-07-29
US20210053947A1 (en) 2021-02-25
US11465990B2 (en) 2022-10-11
AU2016347679A1 (en) 2018-05-10
EP3368519A4 (en) 2019-04-10
SA518391423B1 (ar) 2021-03-31
IL283559B (en) 2022-07-01
MX2018005305A (es) 2019-04-29
HUE059386T2 (hu) 2022-11-28
IL283559A (en) 2021-07-29
EP4043438A1 (en) 2022-08-17
US10865199B2 (en) 2020-12-15
CN108699021B (zh) 2022-10-04
AU2016347679B2 (en) 2020-06-25
ZA201802615B (en) 2022-10-26
PL3368519T3 (pl) 2022-06-06
CN108699021A (zh) 2018-10-23
PT3368519T (pt) 2022-05-25
JP7052111B2 (ja) 2022-04-11
SG11201803119XA (en) 2018-05-30
LT3368519T (lt) 2022-06-10
JP2021098749A (ja) 2021-07-01
US20180354936A1 (en) 2018-12-13
IL258949A (en) 2018-06-28
IL258949B (en) 2021-06-30
DK3368519T3 (da) 2022-05-23
BR112018008375B1 (pt) 2023-12-12
UA122348C2 (uk) 2020-10-26
HRP20220640T1 (hr) 2022-07-08
BR112018008375A2 (pt) 2018-10-23
EP3368519B1 (en) 2022-04-06
RS63217B1 (sr) 2022-06-30
EP3368519A1 (en) 2018-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034131B1 (ru) Гетероциклические антиэстрогены
AU2003292625B2 (en) Selective estrogen receptor modulators
US20050171178A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives
BRPI0617797A2 (pt) antagonistas de receptores de histamina-3
JP2019503346A (ja) ベンゾピペリジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途
AU2004232604B2 (en) CaSR antagonists
WO1998056757A1 (fr) Derives de benzylamine
CA3221823A1 (en) Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine
JPWO2015056663A1 (ja) ４−アミノメチル安息香酸誘導体
Berardi et al. A multireceptorial binding reinvestigation on an extended class of σ ligands: N-[ω-(indan-1-yl and tetralin-1-yl) alkyl] derivatives of 3, 3-dimethylpiperidine reveal high affinities towards σ1 and EBP sites
CA2522214A1 (en) 4-phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
JP2016503401A (ja) ジアリールヨードニウム塩を製造するための方法及び試薬
DE69301357T2 (de) Indol derivate als &#34;5-ht1-like&#34; agonisten
WO2008029924A1 (fr) Dérivé d&#39;aminoalkylcarboxamide cyclique
DE69526332T2 (de) Indol-derivate
CA2134772A1 (en) Substituted 1 , 1, 2 - triphenylbutenes and their use in the treatment and diagnosis of cancer
WO2019120198A1 (zh) 一类喹啉衍生物
CN101560179A (zh) 具有h3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途
US9533949B2 (en) Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
NO119802B (ru)
EP2319840B1 (en) Aminopropylidene derivative
KR20180095239A (ko) 바제독시펜의 제조방법
Zultanski Nickel-catalyzed cross-couplings of unactivated secondary and tertiary alkyl halides and photoinduced copper-mediated asymmetric CN cross-couplings
CH343411A (de) Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkanderivaten
JPH06166674A (ja) テトラリン化合物