CN108697733A - 与癌症适应症的多模式治疗性细胞体系有关的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括与多模式疗法有关的组合物和方法，例如用于治疗癌症。本文描述的多模式疗法提供和/或施用多种药剂，这些药剂以协调方式起作用以向对其有需要的受试者例如患有癌症的受试者提供治疗益处。
Description
相关申请
本申请要求2016年1月11日提交的美国序列号62/277130、2016年7月7日提交的美国序列号62/359448、2016年8月4日提交的美国序列号62/370915以及2016年11月11日提交的美国序列号62/420973的优先权，将这些文献的内容通过引用以其全文并入本文。
序列表
本申请包含一份已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文特此结合。创建于2017年1月5日的所述ASCII拷贝被命名为R2081-7020WO_SL.txt，并且大小是24,800字节。
背景技术
已经考虑将红细胞用作药物递送系统，例如以降解毒性代谢物或灭活异生物质，以及用于其他生物医学应用。
发明内容
本发明包括与多模式疗法有关的组合物和方法。这些疗法例如用于治疗癌症。本文描述的多模式疗法提供和/或施用多种药剂，这些药剂以协调方式起作用以向对其有需要的受试者(例如患有癌症的受试者)提供治疗益处。总体上，本文所述的多模式疗法包括向受试者施用包含(例如，表达或含有)多种药剂(例如多肽)的工程化红细胞(例如去核红细胞)的制剂，这些药剂以协调方式(例如，药剂-加和、药剂-协同、倍增、独立功能、基于定位、邻近-依赖、基于支架、基于多聚体或补偿)起作用。
在一些方面，本披露提供了去核红细胞，例如网织红细胞，其包含多种药剂，例如多种多肽(例如外源性多肽)，例如第一外源性多肽、第二外源性多肽、和第三外源性多肽。
在一些方面，本披露提供了包含多种外源性多肽的去核红细胞，例如网织红细胞，其中所述多种多肽中的第一和第二外源性多肽具有药剂-加和、药剂-协同、倍增、独立功能、基于定位、邻近-依赖、基于支架、基于多聚体或补偿性活性。
在一些方面，本披露提供了包含第一外源性多肽和第二外源性多肽的去核红细胞，例如网织红细胞，其中：
a)第一和第二外源性多肽作用于相同的靶标，其中任选地靶标是细胞表面受体和/或内源性人蛋白；
b)第一外源性多肽与第一内源性人蛋白结合并且第二外源性多肽与第二内源性人靶蛋白结合，例如以小于500nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM的Kd结合；
c)第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且第二外源性多肽作用于(例如结合)第二靶标，其中第一和第二靶标是相同生物学途径的成员，其中任选地靶标是细胞表面受体、内源性人蛋白或两者；
d)第一外源性多肽包含第一促凋亡多肽，并且第二外源性多肽包含第二促凋亡多肽，例如TRAIL受体配体，例如TRAIL多肽；
e)第一和第二外源性多肽彼此紧密邻近，例如相距小于10nm、7nm、5nm、4nm、3nm、2nm、1nm、0.5nm、0.2nm或0.1nm持续至少1秒、2秒、5秒、10秒、30秒或60秒，1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟或60分钟，或1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或14小时的持续时间；
f)第一和第二外源性多肽彼此具有小于500nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM的Kd；
g)第一外源性多肽包含抗原呈递多肽，例如MHC分子，例如MHC II类分子，并且第二外源性多肽包含抗原，例如癌抗原；
h)第一和第二外源性多肽作用于不同的靶标，其中任选地这些靶标中的至少一个是细胞表面受体和/或内源性人蛋白，例如第一外源性多肽结合第一细胞类型，例如癌细胞，并且第二外源性多肽结合第二细胞类型，例如免疫效应细胞，例如T细胞；
i)第一外源性多肽和第二外源性多肽具有按重量计或按拷贝数计约1:1、从约2:1至1:2、从约5:1至1:5、从约10:1至1:10、从约20:1至1:20、从约50:1至1:50、从约100:1至1:100的丰度比；
j)第一外源性多肽和第二外源性多肽分别对于第一靶标和第二靶标具有如下Kd，其比率为约1:1、从约2:1至1:2、从约5:1至1:5、从约10:1至1:10、从约20:1至1:20、从约50:1至1:50、从约100:1至1:100；
k)第一外源性多肽对第一靶标具有第一活性(例如结合)，并且第二外源性多肽对第一靶标具有第二活性(例如结合)，例如第一和第二外源性多肽结合单个靶标；
l)第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且第二外源性多肽作用于(例如结合)第二靶标，并且第一和第二靶标是相同途径的一部分，其中任选地第一外源性多肽作用于第一靶标，并且第二外源性多肽同时作用于第二靶标；
m)第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且第二外源性多肽作用于(例如结合)第二靶标，并且第一和第二靶标是不同途径的一部分，其中任选地第一和第二途径二者起作用以促进给定的细胞应答；
n)第一外源性多肽将去核红细胞定位于所需位点，例如人细胞，并且第二外源性多肽具有治疗活性，例如免疫调节活性，如T细胞激活活性或抗原呈递活性(例如用于癌症疫苗)；
o)第一外源性多肽结合第一靶标，例如第一细胞，例如第一细胞类型，例如癌细胞，并且第二外源性多肽结合第二靶标，例如第二细胞，例如第二细胞类型，例如免疫效应细胞，例如T细胞；
p)第一外源性多肽和第二外源性多肽是非人蛋白质；
q)第一外源性多肽和第二外源性多肽都是酶，例如生物合成酶；
r)第一外源性多肽促进中间体分子的形成并且第二外源性多肽作用于中间体分子；或
s)第一外源性多肽和第二外源性多肽作用于一个途径的连续步骤。
本文中的任何方面(例如以上方面)可以由本文中的一个或多个实施例(例如以下实施例)来表征。
在一些实施例中，这些外源性多肽具有协同活性。在一些实施例中，这些外源性多肽具有加和活性。
在一些实施例中，这些外源性多肽具有邻近-依赖活性。在与靶标部分或多个部分相互作用之前、期间或之后的多个多肽之间的这种邻近可以赋予在体内或体外不存在这种邻近时不会看到的性质或结果。
在一些实施例中，第一外源性多肽与靶细胞(例如免疫效应细胞，例如T细胞)上的第一靶标部分(例如第一靶细胞多肽)相互作用(例如结合)，并且第二外源性多肽与靶细胞上的第二靶标部分(例如第二靶细胞多肽)相互作用(例如结合)(例如，其中第一和第二靶细胞多肽的结合改变靶细胞的生物学特性)。在一个实施例中，第一和第二靶标是靶细胞上的多聚体复合物的亚单位。
在一些实施例中，第一外源性多肽促进红细胞与靶细胞的融合，并且第二外源性多肽是表1、表2或表3任一个中的多肽(例如表1、表2、表3或表4任一个中的人多肽，例如具有人野生型多肽的氨基酸序列的多肽)。
在一些实施例中，第一和第二外源性多肽彼此相互作用，例如第一外源性多肽例如通过切割或磷酸化来修饰第二外源性多肽，或第一和第二外源性多肽形成二聚体或多聚体蛋白质。
在一些实施例中，去核红细胞包含3、4、5、6、7、8、9或10种不同的外源性多肽。在一个实施例中，多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10种)或全部不同的外源性多肽彼此具有预选水平的同源性，例如彼此至少40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％序列同一性。在一个实施例中，多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10种)或全部不同的外源性多肽与参考序列具有预选水平的同源性，例如，与参考序列具有至少40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性(该参考序列包括完整的多肽序列或其部分，例如预选结构域)，例如多个或全部不同的外源性多肽是抗体或抗体分子。在一些实施例中，参考序列是抗体序列或其片段。在一些实施例中，参考序列包含重链恒定区或其部分、轻链恒定区或其片段、重链可变区或其部分、轻链可变区或其片段、或前述的任何组合。
在一些实施例中，去核红细胞包含至少2种但不超过5、6、7、8、9或10种不同的外源性多肽，例如由一种或多种未被去核红细胞保留的外源性核酸编码的外源性多肽。
在一些实施例中，外源性多肽由一种或多种未被去核红细胞保留的外源核酸编码。
在一些实施例中，第一、第二和任选地第三外源性多肽中的一种或多种(例如两种或三种)是跨膜多肽或表面锚定多肽。
在一些实施例中，第一外源性多肽与靶细胞上的一部分相互作用，例如结合，并且第二外源性多肽改变靶细胞的性质，例如杀死或激活靶细胞。
在一些实施例中，第一外源性多肽和第二外源性多肽具有按重量计或按拷贝数计约1:1、从约2:1至1:2、从约5:1至1:5、从约10:1至1:10、从约20:1至1:20、从约50:1至1:50或从约100:1至1:100的丰度比。在一些实施例中，第一和第二多肽都具有化学计量作用模式，或两者都具有催化作用模式，并且两者都以相似的丰度存在，例如约1:1或从约2:1至1:2。在一些实施例中，第一外源性多肽比第二外源性多肽按重量计或按拷贝数计更具丰度至少约10％、20％、30％、50％，或2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍(并且任选地高达10倍或100倍)。在一些实施例中，第二外源性多肽比第二外源性多肽按重量计或按拷贝数计更具丰度至少约10％、20％、30％、50％，或2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍(并且任选地高达10倍或100倍)。在一些实施例中，第一多肽具有化学计量作用模式，并且第二多肽具有催化作用模式，并且第一多肽比第二多肽更具丰度。在一些实施例中，第二多肽具有化学计量作用模式，并且第一多肽具有催化作用模式，并且第二多肽比第一多肽更具丰度。
在一些实施例中，第一外源性多肽包含靶向部分。
在一些实施例中，去核红细胞具有以下特征中的一种或多种：
a)渗透脆性为在0.3％、0.35％、0.4％、0.45％或0.5％NaCl下的小于50％的细胞裂解；
b)细胞容积为约10fL-200fL，或细胞直径在约1微米和约20微米之间、在约2微米和约20微米之间、在约3微米和约20微米之间、在约4微米和约20微米之间、在约5微米和约20微米之间、在约6微米和约20微米之间、在约5微米和约15微米之间或在约10微米和约30微米之间；
c)大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的胎儿血红蛋白；或至少约20pg、25pg或30pg/细胞的血红蛋白；或
d)外叶的磷脂酰丝氨酸含量为小于30％、25％、20％、15％、10％或5％，如通过膜联蛋白V染色所测量的。
在一些实施例中，多种外源性多肽中的至少一种(例如全部)被糖基化。在一些实施例中，多种外源性多肽中的至少一种(例如全部)被磷酸化。
在一些实施例中，该去核红细胞是网织红细胞。
在一些实施例中，外源性多肽或多种多肽缺乏分选酶转移标记(即，可通过分选酶反应产生的序列)，如LPXTG(SEQ ID NO:17)。
在一些方面，本披露提供了一种治疗本文所述的疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予本文所述的去核红细胞，例如网织红细胞。在一些实施例中，该疾病或病症是癌症，例如本文所述的癌症。
在一些方面，本披露提供了一种使第一和第二细胞表面部分(例如跨膜受体)邻近的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予本文所述的去核红细胞，例如网织红细胞。
在一些方面，本披露提供了一种递送、呈递或表达多种邻近-依赖性分子的方法，该方法包括提供本文所述的去核红细胞，例如网织红细胞。
在一些方面，本披露提供了一种产生本文所述的去核红细胞(例如网织红细胞)的方法，该方法提供使红细胞前体与编码外源性多肽的一种或多种核酸进行接触，并将细胞置于允许发生去核的条件下。
在一些方面，本披露提供了一种制剂，例如药物制剂，其包含本文所述的多个去核红细胞，例如网织红细胞，例如至少108、109、1010、1011或1012个细胞。
在一些方面，本披露提供了工程化红细胞(RBC)(例如去核红细胞，例如网织红细胞)和靶细胞的细胞复合物，例如体外或体内复合物，由外源性多肽之一介导的复合物。在一些实施例中，该细胞复合物包含至少2、3、4、5、10、20、50或100个细胞。在一些实施例中，除了工程化的RBC之外，该细胞复合物还包含至少两种细胞类型，例如癌细胞和免疫效应细胞。
在一些方面，本披露证实了一种反应混合物，其包含工程化RBC(例如去核红细胞，例如网织红细胞)和编码本文所述的多模对的核酸(例如一种或多种核酸分子)。在一些实施例中，核酸包含至少一种在红细胞中有活性的启动子。在一些实施例中，核酸编码本文所述的至少两种蛋白质(例如，在表1、表2和表3中)。在一些实施例中，核酸编码第三外源性多肽。
在一些方面，本披露包括一种制造本文所述的工程化RBC(例如，去核红细胞，例如网织红细胞)的方法，该方法包括：提供，例如接收，关于靶细胞或受试者的信息，响应于该信息选择多种外源性多肽，并将编码这些外源性多肽的核酸引入RBC或RBC前体。
在一些方面，本发明包括一种评估工程化类红细胞例如RBC(例如去核RBC，例如网织红细胞)的方法，该方法包括提供候选类红细胞例如RBC，并且确定编码多种外源性多肽(例如多模对的外源性多肽)的核酸是否存在。
在一些方面，本发明包括一种评估工程化类红细胞例如RBC(例如去核RBC，例如网织红细胞)的方法，该方法包括提供候选类红细胞例如RBC，并且例如通过蛋白质检测来确定多种外源性多肽例如多模对的外源性多肽是否存在。
在一些方面，本披露提供了一种去核类红细胞，其包含：
与靶标相互作用的第一外源性多肽，和
修饰该靶标的第二外源性多肽；
其中以下中的一个或多个：
(a)第二外源性多肽包含切割抗体的部分，例如在铰链区、CH2区或在铰链和CH2区之间切割的部分，例如IdeS多肽；
(b)第二外源性多肽包含一种酶(例如蛋白酶)，该酶修饰，例如特异性的，例如与靶标上的位点结合，结合(例如，特异性地)和修饰，例如共价修饰，例如切割或去除或连接靶标的一部分；
(c)第二外源性多肽包含修饰靶标的二级、三级或四级结构的多肽，例如酶，例如蛋白酶，并且在实施例中，改变例如降低或增加靶标与另一分子例如第一外源性多肽或不同于第一外源性多肽的分子相互作用的能力，其中任选地该靶标包括抗体或补体因子；
(d)第二外源性多肽包含多肽，例如在第一靶结构域和第二靶结构域，例如结合第一底物的第一靶结构域和结合第二底物的第二靶结构域之间切割靶标例如多肽的酶(例如蛋白酶)；
(e)靶标是多肽、糖类(例如聚糖)、脂质(例如磷脂)或核酸(例如DNA或RNA)；
(f)第一外源性多肽结合靶标例如抗体但不切割，并且第二外源性多肽切割一种键，例如共价键，例如抗体中的共价键；
(g)该靶标包含抗体(例如抗药物抗体)并且第一外源性多肽结合抗体靶标的可变区；
(h)该靶标包含抗体(例如抗药物抗体)并且第一外源性多肽结合抗体靶标的恒定区；
(i)第一外源性多肽对靶标的亲和力约为1pM-2pM、2pM-5pM、5pM-10pM、10pM-20pM、20pM-50pM、50pM-100pM、100pM-200pM、200pM-500pM、500pM-1000pM、1nM-2nM、2nM-5nM、5nM-10nM、10nM-20nM、20nM-50nM、50nM-100nM、100nM-200nM、200nM-500nM、500nM-1000nM、1μM-2μM、2μM-5μM、5μM-10μM、10μM-20μM、20μM-50μM或50μM-100μM；
(j)第二外源性多肽对靶标的KM约为10-1M-10-7M、10-1M-10-2M、10-2M-10-3M、10-3M-10-4M、10-4M-10-5M、10-5M-10-6M或10-6M-10-7M；
(k)第一外源性多肽对靶标的Kd(以M测量)除以第二外源性多肽对靶标的KM(以M测量)的比率约为1x 10-9-2x 10-9、2x 10-9-5x 10-9、5x 10-9-1x 10-8、1x 10-8-2x 10-8、2x 10-8-5x 10-8、5x 10-8-1x 10-7、1x 10-7-2x 10-7、2x 10-7-5x 10-7、5x 10-7-1x 10-6、1x 10-6-2x 10-6、2x 10-6-5x 10-6、5x 10-6-1x 10-5、1x 10-5-2x 10-5、2x 10-5-5x 10-5、5x 10-5-1x10-4、1x 10-4-2x 10-4、2x 10-4-5x 10-4、5x 10-4-1x 10-3、1x 10-3-2x 10-3、2x 10-3-5x 10-3、5x 10-3-1x 10-2、1x 10-2-2x 10-2、2x 10-2-5x 10-2、5x 10-2-1x 10-1、1x 10-1-2x 10-1、2x 10-1-5x 10-1或5x 10-1-1；
(l)观察到的修饰靶标的第二外源性多肽的反应速率大于在其他类似的反应条件下相似但缺乏第一外源性多肽的去核细胞的反应速率；
(m)类红细胞上第一外源性多肽的平均数与类红细胞上第二外源性多肽的平均数之比约为50:1、20:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:20或1:50；
(n)第一外源性多肽对靶标的亲和力大于第一外源性多肽对修饰(例如，切割)的靶标的亲和力；
(o)去核类红细胞的治疗有效剂量小于施用时在受试者外周血中的靶标的量的化学计量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(p)有效剂量的去核类红细胞的数量小于施用时在受试者外周血中的靶标例如靶分子的数量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(q)由预选量例如有效剂量的去核类红细胞或体外有效量的去核类红细胞包含的第二外源性多肽的数量少于靶标的参考值，例如小于施用时在受试者外周血中的靶标的数量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(r)由预选量例如有效剂量的去核类红细胞或体外有效量的去核类红细胞包含的第一外源性多肽的数量少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(s)由预选量的去核类红细胞(例如有效剂量的去核的类红细胞)包含的第一外源性多肽的数量和第二外源性多肽的数量各自少于靶标的参考值，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(t)第二外源性多肽以至少10-1M、10-2M、10-3M、10-4M、10-5M、10-6M或10-7M的KM修饰(例如切割)靶标；
(u)第二外源性多肽包含伴侣蛋白；
(v)第一外源性多肽包含表面暴露部分，并且第二外源性多肽包含表面暴露部分；或
(w)有效量的去核类红细胞少于有效量的其他类似的缺乏第二外源性多肽的去核类红细胞(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)。
在实施例中，(b)第二外源性多肽包含一种酶(例如蛋白酶)，该酶修饰，例如特异性的，例如与靶标上的位点结合，结合(例如，特异性地)和修饰，例如共价修饰，例如切割或去除或连接靶标的一部分，其中该靶标任选地是抗体，例如抗药物抗体。在实施例中，所述修饰改变(例如增加或降低)靶标与另一分子(例如第一外源性多肽或不同于第一外源性多肽的分子)相互作用的能力。
在实施例中，(d)第二外源性多肽包含多肽，例如在第一靶结构域和第二靶结构域，例如结合第一底物的第一靶结构域和结合第二底物的第二靶结构域之间切割靶标例如多肽的酶(例如蛋白酶)。在实施例中，第一靶结构域从第二靶结构域释放出来。在实施例中，切割改变第一靶结构域对第一底物的亲和性和第二靶结构域对第二底物的亲和性中的一者或两者。在一个实施例中，靶标包括抗体，并且第一靶结构域包含一个或多个CDR并且第二靶结构域包含恒定区的一部分，例如Fc区域。
在实施例中，存在(a)-(w)中的至少两项(例如，至少3、4、5、6、7、8、9或10项)。在实施例中，存在至少(a)和(e)。在实施例中，存在至少(a)和(i)。在实施例中，存在至少(a)和(j)。在实施例中，存在至少(a)和(m)。在实施例中，存在至少(a)和(q)。在实施例中，存在至少(a)和(r)。在实施例中，存在至少(a)和(s)。在实施例中，存在至少(e)和(i)。在实施例中，存在至少(e)和(j)。在实施例中，存在至少(e)和(m)。在实施例中，存在至少(e)和(q)。在实施例中，存在至少(e)和(r)。在实施例中，存在至少(e)和(s)。在实施例中，存在至少(i)和(j)。在实施例中，存在至少(i)和(m)。在实施例中，存在至少(i)和(q)。在实施例中，存在至少(i)和(r)。在实施例中，存在至少(i)和(s)。在实施例中，存在至少(j)和(m)。在实施例中，存在至少(j)和(q)。在实施例中，存在至少(j)和(r)。在实施例中，存在至少(j)和(s)。在实施例中，存在至少(m)和(q)。在实施例中，存在至少(m)和(r)。在实施例中，存在至少(m)和(s)。在实施例中，存在至少(q)和(r)。在实施例中，存在至少(q)和(s)。在实施例中，存在至少(r)和(s)。
在实施例中，存在至少：
(a)和(b)、(a)和(c)、(a)和(d)、(a)和(e)、(a)和(f)、(a)和(g)、(a)和(h)、(a)和(i)、(a)和(j)、(a)和(k)、(a)和(l)、(a)和(m)、(a)和(n)、(a)和(o)、(a)和(p)、(a)和(q)、(a)和(r)、(a)和(s)、(a)和(t)、(a)和(u)、(a)和(v)、(a)和(w)，
(b)和(c)、(b)和(d)、(b)和(e)、(b)和(f)、(b)和(g)、(b)和(h)、(b)和(i)、(b)和(j)、(b)和(k)、(b)和(l)、(b)和(m)、(b)和(n)、(b)和(o)、(b)和(p)、(b)和(q)、(b)和(r)、(b)和(s)、(b)和(t)、(b)和(u)、(b)和(v)、(b)和(w)，
(c)和(d)、(c)和(e)、(c)和(f)、(c)和(g)、(c)和(h)、(c)和(i)、(c)和(j)、(c)和(k)、(c)和(l)、(c)和(m)、(c)和(n)、(c)和(o)、(c)和(p)、(c)和(q)、(c)和(r)、(c)和(s)、(c)和(t)、(c)和(u)、(c)和(v)、(c)和(w)，
(d)和(e)、(d)和(f)、(d)和(g)、(d)和(h)、(d)和(i)、(d)和(j)、(d)和(k)、(d)和(l)、(d)和(m)、(d)和(n)、(d)和(o)、(d)和(p)、(d)和(q)、(d)和(r)、(d)和(s)、(d)和(t)、(d)和(u)、(d)和(v)、(d)和(w)，
(e)和(f)、(e)和(g)、(e)和(h)、(e)和(i)、(e)和(j)、(e)和(k)、(e)和(l)、(e)和(m)、(e)和(n)、(e)和(o)、(e)和(p)、(e)和(q)、(e)和(r)、(e)和(s)、(e)和(t)、(e)和(u)、(e)和(v)、(e)和(w)，
(f)和(g)、(f)和(h)、(f)和(i)、(f)和(j)、(f)和(k)、(f)和(l)、(f)和(m)、(f)和(n)、(f)和(o)、(f)和(p)、(f)和(q)、(f)和(r)、(f)和(s)、(f)和(t)、(f)和(u)、(f)和(v)、(f)和(w)，
(g)和(h)、(g)和(i)、(g)和(j)、(g)和(k)、(g)和(l)、(g)和(m)、(g)和(n)、(g)和(o)、(g)和(p)、(g)和(q)、(g)和(r)、(g)和(s)、(g)和(t)、(g)和(u)、(g)和(v)、(g)和(w)，
(h)和(i)、(h)和(j)、(h)和(k)、(h)和(l)、(h)和(m)、(h)和(n)、(h)和(o)、(h)和(p)、(h)和(q)、(h)和(r)、(h)和(s)、(h)和(t)、(h)和(u)、(h)和(v)、(h)和(w)，
(i)和(j)、(i)和(k)、(i)和(l)、(i)和(m)、(i)和(n)、(i)和(o)、(i)和(p)、(i)和(q)、(i)和(r)、(i)和(s)、(i)和(t)、(i)和(u)、(i)和(v)、(i)和(w)，
(j)和(k)、(j)和(l)、(j)和(m)、(j)和(n)、(j)和(o)、(j)和(p)、(j)和(q)、(j)和(r)、(j)和(s)、(j)和(t)、(j)和(u)、(j)和(v)、(j)和(w)，
(k)和(l)、(k)和(m)、(k)和(n)、(k)和(o)、(k)和(p)、(k)和(q)、(k)和(r)、(k)和(s)、(k)和(t)、(k)和(u)、(k)和(v)、(k)和(w)，
(l)和(m)、(l)和(n)、(l)和(o)、(l)和(p)、(l)和(q)、(l)和(r)、(l)和(s)、(l)和(t)、(l)和(u)、(l)和(v)、(l)和(w)，
(m)和(n)、(m)和(o)、(m)和(p)、(m)和(q)、(m)和(r)、(m)和(s)、(m)和(t)、(m)和(u)、(m)和(v)、(m)和(w)，
(n)和(o)、(n)和(p)、(n)和(q)、(n)和(r)、(n)和(s)、(n)和(t)、(n)和(u)、(n)和(v)、(n)和(w)，
(o)和(p)、(o)和(q)、(o)和(r)、(o)和(s)、(o)和(t)、(o)和(u)、(o)和(v)、(o)和(w)，
(p)和(q)、(p)和(r)、(p)和(s)、(p)和(t)、(p)和(u)、(p)和(v)、(p)和(w)，
(q)和(r)、(q)和(s)、(q)和(t)、(q)和(u)、(q)和(v)、(q)和(w)，
(r)和(s)、(r)和(t)、(r)和(u)、(r)和(v)、(r)和(w)，
(s)和(t)、(s)和(u)、(s)和(v)、(s)和(w)，
(t)和(u)、(t)和(v)、(t)和(w)，
(u)和(v)、(u)和(w)，或
(v)和(w)。
在实施例中，靶标不是感染性组分，例如除了细菌组分、病毒组分、真菌组分或寄生组分以外。在实施例中，第一外源性多肽包含靶结合结构域。在实施例中，第一外源性多肽的表面暴露部分结合靶标。在实施例中，第二外源性多肽的表面暴露部分包含酶活性，例如蛋白酶活性。在实施例中，第二外源性多肽的表面暴露部分酶促修饰(例如切割)靶标。在实施例中，靶标包含抗药物抗体，第一外源性多肽包含抗药物抗体结合的多肽，并且第二外源性多肽包含切割抗药物抗体以产生Fab部分和Fc部分的蛋白酶。在实施例中，该去核红细胞能够以比其他类似的缺乏第二外源性多肽的去核红细胞更快的速率从受试者的身体清除靶标。在实施例中，该去核红细胞与靶标或作用于靶标的第二外源性蛋白质的反应产物(例如在切割期间)进行复合。
在某些方面，本披露还提供了一种去核类红细胞，其包含：
第一外源性多肽，其包含跨膜结构域和能够结合抗药物抗体的表面暴露的多肽，和
第二外源性多肽，其包含跨膜结构域和表面暴露的IdeS多肽。
在一些方面，本披露还提供了一种多肽，该多肽包含可以切割抗体的蛋白酶(例如IdeS多肽)和膜锚定结构域(例如跨膜结构域，例如I型或II型红细胞跨膜结构域)。本披露还提供了编码所述多肽的核酸。
在一些方面，本披露还提供了一种核酸，其包含：
编码可以切割抗体的蛋白酶(例如IdeS多肽)的第一序列，
编码膜锚定结构域(例如跨膜结构域)的第二序列，其中第一和第二序列有效地连接以形成融合蛋白；和
任选地，在类红细胞中有活性的启动子序列。
在一些方面，本披露还提供了一种核酸组合物，其包含：
编码与靶标相互作用的第一外源性多肽(例如本文所述的第一外源性多肽)的第一核酸序列，
编码修饰靶标的第二外源性多肽的第二核酸序列，例如本文所述的第二核酸序列，并且
任选地，在类红细胞中有活性的启动子序列。
在实施例中，第一核酸序列和第二核酸序列是连续的或者是分开的分子(例如，混合的分子或在分开的容器中)。在实施例中，第一核酸序列和第二核酸序列是同一可读框的一部分并且具有位于其间的蛋白酶切割位点。在实施例中，第一核酸有效地连接至第一启动子并且第二核酸有效地连接至第二启动子。
在一些方面，本霹雳提供了一种试剂盒，其包含：
(A)编码与(A-ii)膜锚定结构域(例如跨膜结构域)融合的(A-i)多个结合部分(例如抗体分子，例如scFv结构域)的核酸，其中(A-i)和(A-ii)与指导在类红细胞中的表达的核酸有效地连接；和
(B)编码任选地与(B-ii)膜锚定结构域(例如跨膜结构域)融合的(B-i)多种酶(例如蛋白酶)的核酸，其中(B-i)和(B-ii)与指导在类红细胞中的表达的核酸有效地连接。
在一些方面，本披露提供了一种制备靶标片段(例如靶多肽)的方法，例如制备包含第一靶结构域的靶标片段的方法，例如制备可变区片段的方法，或制备含恒定区的片段的方法，该方法包括使靶多肽与本文所述的类红细胞进行接触。在实施例中，第二外源性多肽切割靶标以提供片段。在实施例中，该靶多肽是抗体，例如抗药物抗体。在实施例中，靶多肽的片段不激活免疫应答和/或炎症。在实施例中，接触包括向包含靶多肽的受试者给予类红细胞。
在某些方面，本披露还提供了一种制备抑制剂(例如竞争性抑制剂)的方法，该方法包括例如使抑制剂的前体(靶标)与本文所述的类红细胞进行接触。在实施例中，第二外源性多肽与靶标相互作用，例如切割靶标。在实施例中，该抑制剂是抗体片段(例如Fab片段)。在实施例中，该靶标是被切割以产生抑制剂的抗体，该抑制剂是抗体片段(例如Fab片段)。在实施例中，该抑制剂不激活免疫应答和/或炎症。在实施例中，该抑制剂的前体是抗体，例如抗药物抗体。在实施例中，接触包括向包含抑制剂的前体的受试者给予类红细胞。
在一些方面，本披露还提供了一种转化或激活靶标(例如多肽)的方法，例如将前药转化成药物，该方法包括使该多肽与本文所述的类红细胞进行接触。在实施例中，第二外源性多肽与靶标(例如前药)相互作用，例如切割靶标。在实施例中，该前药是抗体，例如抗药物抗体。在实施例中，该药物是抗体片段，例如Fab片段。在实施例中，该药物不激活免疫应答和/或炎症。在实施例中，接触包括向包含多肽(例如前药)的受试者给予类红细胞。
在一些方面，本披露还提供了一种将内源性多肽从第一活性状态转换到第二活性状态(例如，从无活性状态转换到活性状态，或活性状态转换到无活性状态)的方法，该方法包括使内源性多肽与本文所述的类红细胞进行接触。在实施例中，第二外源性多肽与靶标相互作用，例如共价修饰，例如切割靶标，或改变其与另一分子相互作用(例如结合)的能力。在实施例中，该内源性多肽是抗体，例如抗药物抗体。在实施例中，接触包括向包含内源性多肽的受试者给予类红细胞。
在一些方面，本披露提供了一种降低受试者中靶标(例如抗体，例如抗药物抗体)的水平的方法，该方法包括向受试者给予本文所述的类红细胞。在实施例中，第二外源性多肽与靶标相互作用，例如共价修饰，例如切割靶标，或改变其与另一分子相互作用(例如结合)的能力。在某些方面，本披露还提供了一种在受试者中产生抗体的抑制性片段(例如Fab片段)的方法，该方法包括向受试者给予本文所述的红细胞。另外，本披露还提供了一种治疗受试者中疾病例如癌症的方法，该方法包括向受试者给予本文所述的类红细胞。
在实施例(例如上述任何方法的实施例)中，类红细胞包含：
与靶标相互作用的第一外源性多肽，和
修饰该靶标的第二外源性多肽；
其中以下中的一个或多个：
(a)第二外源性多肽包含切割抗体的部分，例如在铰链区、CH2区或在铰链和CH2区之间切割的部分，例如IdeS多肽；
(b)第二外源性多肽包含一种酶(例如蛋白酶)，该酶修饰，例如特异性的，例如与靶标上的位点结合，结合(例如，特异性地)和修饰，例如共价修饰，例如切割或去除或连接靶标的一部分，其中该靶标任选地是抗体；
(c)第二外源性多肽包含修饰靶标的二级、三级或四级结构的多肽，例如酶，例如蛋白酶，并且在实施例中，改变例如降低或增加靶标与另一分子例如第一外源性多肽或不同于第一外源性多肽的分子相互作用的能力，其中任选地该靶标包括抗体或补体因子；
(d)第二外源性多肽包含多肽，例如在第一靶结构域和第二靶结构域，例如结合第一底物的第一靶结构域和结合第二底物的第二靶结构域之间切割靶标例如多肽的酶(例如蛋白酶)；
(e)靶标是多肽、糖类(例如聚糖)、脂质(例如磷脂)或核酸(例如DNA或RNA)；
(f)第一外源性多肽结合靶标例如抗体但不切割，并且第二外源性多肽切割一种键，例如共价键，例如抗体中的共价键；
(g)该靶标包括抗体并且第一外源性多肽结合抗体靶标的可变区；
(h)该靶标包括抗体并且第一外源性多肽结合抗体靶标的恒定区；
(i)第一外源性多肽对靶标的亲和力约为1pM-2pM、2pM-5pM、5pM-10pM、10pM-20pM、20pM-50pM、50pM-100pM、100pM-200pM、200pM-500pM、500pM-1000pM、1nM-2nM、2nM-5nM、5nM-10nM、10nM-20nM、20nM-50nM、50nM-100nM、100nM-200nM、200nM-500nM、500nM-1000nM、1μM-2μM、2μM-5μM、5μM-10μM、10μM-20μM、20μM-50μM或50μM-100μM；
(j)第二外源性多肽对靶标的KM约为10-1M-10-7M、10-1M-10-2M、10-2M-10-3M、10-3M-10-4M、10-4M-10-5M、10-5M-10-6M或10-6M-10-7M；
(k)第一外源性多肽对靶标的Kd(以M测量)除以第二外源性多肽对靶标的KM(以M测量)的比率约为1x 10-9-2x 10-9、2x 10-9-5x 10-9、5x 10-9-1x 10-8、1x 10-8-2x 10-8、2x 10-8-5x 10-8、5x 10-8-1x 10-7、1x 10-7-2x 10-7、2x 10-7-5x 10-7、5x 10-7-1x 10-6、1x 10-6-2x 10-6、2x 10-6-5x 10-6、5x 10-6-1x 10-5、1x 10-5-2x 10-5、2x 10-5-5x 10-5、5x 10-5-1x10-4、1x 10-4-2x 10-4、2x 10-4-5x 10-4、5x 10-4-1x 10-3、1x 10-3-2x 10-3、2x 10-3-5x 10-3、5x 10-3-1x 10-2、1x 10-2-2x 10-2、2x 10-2-5x 10-2、5x 10-2-1x 10-1、1x 10-1-2x 10-1、2x 10-1-5x 10-1或5x 10-1-1；
(l)观察到的修饰靶标的第二外源性多肽的反应速率大于在其他类似的反应条件下相似但缺乏第一外源性多肽的去核细胞的反应速率；
(m)类红细胞上第一外源性多肽的平均数与类红细胞上第二外源性多肽的平均数之比约为50:1、20:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:20或1:50；
(n)第一外源性多肽对靶标的亲和力大于第一外源性多肽对修饰(例如，切割)的靶标的亲和力；
(o)去核类红细胞的治疗有效剂量小于施用时在受试者外周血中的靶标的量的化学计量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(p)有效剂量的去核类红细胞的数量小于施用时在受试者外周血中的靶标例如靶分子的数量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(q)由预选量的去核类红细胞(例如有效剂量的去核类红细胞)包含的第二外源性多肽的数量少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(r)由预选量的去核类红细胞(例如有效剂量的去核类红细胞)包含的第一外源性多肽的数量少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(s)由预选量的去核类红细胞例如有效剂量的去核类红细胞包含的第一外源性多肽的数量和第二外源性多肽的数量各自少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(t)第二外源性多肽以至少10-1M、10-2M、10-3M、10-4M、10-5M、10-6M或10-7M的KM修饰(例如切割)靶标；
(u)第二外源性多肽包含伴侣蛋白；
(v)第一外源性多肽包含表面暴露部分，并且第二外源性多肽包含表面暴露部分；或
(w)有效量的去核类红细胞少于有效量的其他类似的缺乏第二外源性多肽的去核类红细胞(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)。
在本文所述的涉及外源性多肽(例如融合蛋白)的任何组合物和方法的一些实施例中：
i)在类红细胞表面上的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的融合蛋白具有相同的序列，
ii)至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的融合蛋白具有相同的跨膜区，
iii)融合蛋白不包括全长内源性膜蛋白，例如包含全长内源性膜蛋白的区段，该区段缺少全长内源性膜蛋白的至少1、2、3、4、5、10、20、50、100、200或500个氨基酸；
iv)至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的融合蛋白彼此之间相差不超过1、2、3、4、5、10、20或50个氨基酸，
v)外源性多肽缺乏分选酶转移标记，
vi)外源性多肽包含存在于少于1、2、3、4或5个序列不同的融合多肽上的部分；
vii)外源性多肽作为单一融合多肽而存在；
viii)融合蛋白在内源性跨膜蛋白和该部分的连接处不含有Gly-Gly；
ix)融合蛋白不包含Gly-Gly，或融合蛋白不包含Gly-Gly或不包含胞外区中的Gly-Gly，不包含在跨膜区段的1、2、3、4、5、10、20、50或100个氨基酸内的胞外区中的Gly-Gly；或其组合。
本文所述的细胞体系可以与不是该细胞体系的一部分的另一种(一种或多种)抗增殖、抗瘤或抗肿瘤药物或治疗组合使用。这样的药物或治疗包括化学治疗药物，例如细胞毒性药物(例如，烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇)；癌生长阻滞剂如酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂；T细胞疗法(例如，CAR-T细胞疗法)(参见例如PMID:26611350)、自然杀伤(NK)细胞免疫调节(参见例如PMID:26697006)；和癌症疫苗(PMID:26579225)；其他化学药物如L-天冬酰胺酶和硼替佐米可以使用激素疗法(或抗激素疗法)，例如用于激素敏感性癌症。
本文所述的细胞体系还可以与用于癌症的非药物疗法如手术、放射疗法或冷冻疗法组合使用。在一些情况下，本发明的治疗方法可以包括本文所述的细胞体系与2种或更多种其他疗法或药物的组合，例如，可以用本文所述的细胞体系与手术或放射疗法和化学治疗混合物或生物制剂(例如抗HER2抗体)的组合治疗乳腺癌。
本披露预期任何一个或多个前述方面和/或实施例的所有组合，以及在详细描述中提出的任何一个或多个实施例和实例的组合。
虽然类似或等同于本文中所描述的那些的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，但是下面描述了合适的方法和材料。所有的公开物、专利申请、专利、以及在此提及的其他参考文献(例如序列数据库参考号)以其全文通过引用结合。例如，本文提到的所有GenBank、Unigene和Entrez序列(例如在本文的任一表中)均通过引用结合。除非另外指明，否则本文指定的序列登录号(包括本文任一表中)是指至自2016年1月11日至今的数据库条目。当一个基因或蛋白质参考多个序列登录号时，涵盖所有的序列变体。
附图说明
图1是显示通过流式细胞术测量的Raji细胞凋亡测定结果的一组图。将Raji细胞进行CFSE标记并与未转导的分化的类红细胞(对照)共培养，并用单个或多个TRAIL变体进行转导或与两种不同的单转导细胞共培养。通过作为Raji(CFSE+)和膜联蛋白V+的细胞的百分比确定细胞凋亡百分比。(顶部)各种条件的CFSE和膜联蛋白V染色的流式细胞术图。(底部)各种条件的细胞凋亡百分比图。
图2是显示在孵育5小时之前或之后，来自对照类红细胞(UNT)或用抗兔Fc荧光标记抗体标记的表达IdeS的类红细胞(IDES)的平均荧光强度的条形图。
图3是显示来自对照细胞(UNT)或表达Ide-S的细胞(IdeS-RCT)的上清液中的靶抗体的完整重链或重链片段的蛋白质印迹。箭头表示重链(Hc)、重链片段(Hc片段)和轻链(Lc)。
图4是包含第一外源性多肽(白色)、第二外源性多肽(剖面线)和第三外源性多肽(封闭剖面线)的类红细胞的图，其中每种外源性多肽包含能够诱捕靶标(例如不需要的靶标)的捕获剂。类红细胞可以进行双重诱捕，在它使用多于一种外源性多肽来结合单个或多个可溶性因子的情况下。
图5是包含第一外源性多肽和第二外源性多肽的类红细胞的图，其中每种外源性多肽能够诱捕抗体，例如不需要的抗体，例如抗药物抗体。
图6是包含结合靶标(例如抗体，例如不需要的抗体，例如抗药物抗体)的第一外源性多肽和修饰靶标(例如切割靶标)的第二外源性多肽的类红细胞的图。第二外源性多肽可以包括蛋白酶，如IdeS。
图7是如下类红细胞的图，该类红细胞包含结合靶标(例如由药物治疗反应中的受试者产生的不需要的抗药物抗体)的第一外源性多肽、切割靶标的第二外源性多肽和包含治疗性蛋白质(例如，受试者对其产生抗药物抗体的药物的替代物)的任选的第三外源性多肽。
图8是如下类红细胞的图，该类红细胞包含具有治疗活性的第一外源性多肽(例如抗CD40抗体分子)、抑制第一外源性多肽的第二外源性多肽(例如CD40或其片段或变体)和任选地包含靶向剂的第三外源性多肽(例如抗CD20抗体分子)。
图9是包含具有第一靶向剂的第一外源性多肽和具有第二靶向剂的第二外源性多肽的类红细胞的图。
图10是包含拮抗剂和/或激动剂的类红细胞的图。
图11是包含靶向剂(例如抗CD4抗体分子)和内部有效载荷(例如IDO)的类红细胞的图。
图12是包含含有靶向剂的第一外源性多肽和含有靶标的激动剂的第二外源性多肽的类红细胞的图。
图13是包含含有靶向剂(例如抗BCMA抗体分子)的第一外源性多肽和含有捕获剂的第二外源性多肽的类红细胞的图。
图14是包含含有靶向剂的第一外源性多肽和促进给定活性(例如细胞凋亡)的第二外源性多肽(例如TRAIL)的类红细胞的图。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“抗体分子”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质，例如免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分子”涵盖抗体和抗体片段。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如双特异性抗体分子。抗体分子的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、scFv抗体片段、二硫键连接的Fvs(sdFv)、由VH和CH1结构域组成的Fd片段、线性抗体、单结构域抗体如sdAb(VL或VH)、骆驼科VHH结构域、由抗体片段形成的多特异性抗体(如包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段)、抗体的分离表位结合片段、大抗体、微抗体、纳米抗体、胞内抗体、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和双-scFv。
如本文所用，“组合疗法”或“组合地给予”意指将两种(或更多种)不同药剂或治疗给予受试者作为特定疾病或病症的治疗方案的一部分。该治疗方案包括给予每种药剂使得独立药剂对受试者的效果重合的剂量和周期。在一些实施例中，同时或并行递送两种或更多种药剂，且这些药剂可以共同配制。在其他实施例中，这两种或更多种药剂不是共同配制，而是按顺序给予作为规定方案的一部分。在一些实施例中，组合地给予两种或更多种药剂或治疗，使得症状或与障碍相关的其他参数的下降大于单独递送一种药剂或治疗或没有另一者将观察到的结果。两种治疗的效果可以部分累加、完全累加或大于累加(例如，协同)。顺序或基本上同时给予各治疗剂可以通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当途径来实现。可以通过相同途径或通过不同途径给予这些治疗剂。例如，可以通过静脉注射给予该组合的第一治疗剂，同时可以口服地给予该组合的第二治疗剂。
术语“协调的”或“协调的方式”是指多种药剂一起工作以提供治疗益处。协调活性的类型包括药剂-添加剂、药剂-协同、倍增、独立功能、基于定位、邻近-依赖、基于支架、基于多聚体和补偿性活性。在一个实施例中，由在相同的去核RBC中递送的多种外源性多肽赋予的治疗益处的水平大于如果多种多肽中的每一种从不同的去核RBC递送将会看到的水平。
如本文所用，“去核的”是指缺乏核的细胞，例如，通过分化成成熟红细胞而失去其核的细胞。
如本文所用，术语“外源性多肽”是指不由该类型的野生型细胞产生或以在野生型细胞中比在含有外源性多肽的细胞中更低的含量存在的多肽。在一些实施例中，外源性多肽是由被引入细胞的核酸编码的多肽，该核酸任选地不被该细胞保留。
如本文所用，术语“多模式疗法”是指提供多种(例如2、3、4或5种或更多种)具有协调功能(例如，药剂-添加剂、药剂-协同、倍增、独立功能、基于定位、邻近-依赖、基于支架、基于多聚体或补偿性活性)的外源性药剂(例如多肽)的疗法，例如去核红细胞疗法。
如本文所用，术语“途径”或“生物途径”是指以顺序方式一起起作用的多种生物分子，例如多肽。途径的实例包括信号转导级联。在一些实施例中，途径从检测到胞外信号开始，并以靶基因转录的变化结束。在一些实施例中，途径从检测到胞质信号开始，并以靶基因转录的变化结束。途径可以是线性或分支的。如果分支，则可以具有多个输入(会聚)或多个输出(发散)。
如本文所用，“邻近-依赖”分子是指当与第二分子邻近时比单独时具有不同(例如更大)活性的第一分子。在一些实施例中，一对邻近依赖配体在配体邻近时比当它们彼此远离时更强烈地激活下游因子。
如本文所用，“受体组分”是指单独或作为复合物的一部分起到作为受体的作用的多肽。因此，受体组分涵盖多肽受体和起到作为一部分受体复合物的作用的多肽。
术语“协同”或“协同的”意指两种或更多种药剂(例如，作为去核红细胞的一部分的多肽)的组合相比于其个体作用的高于加和的效应。在某些实施例中，与包含第一多肽的去核红细胞和包含第二多肽的去核红细胞的作用相比，协同活性是包含第一多肽和第二多肽的去核红细胞的高于加和的效应。在一些实施例中，当第一药剂产生可检测水平的输出X，第二药剂产生可检测水平的输出X并且第一和第二药剂一起产生高于加和水平的输出X时，存在协同活性。
如本文所用，术语多肽的“变体”是指与该多肽相比具有至少一个序列差异的多肽，例如一个或多个取代、插入或缺失。在一些实施例中，变体与该多肽具有至少70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。变体包括片段。在一些实施例中，与全长多肽相比，片段在N-末端、C-末端或二者(各自独立地)上缺少多达1、2、3、4、5、10、20或100个氨基酸。
示例性外源性多肽及其用途
在实施例中，本文所述的红细胞治疗剂包含一种或多种(例如2、3、4、5、6、10或更多种)不同的外源性药剂，例如外源性多肽、脂质或小分子。在一些实施例中，红细胞治疗剂包含含有本文所述的两种或更多种不同蛋白质的外源性融合多肽。在一些实施例中，去核红细胞(例如网织红细胞)包含本文所述的两种或更多种不同的外源性多肽。在一些实施例中，一种或多种(例如全部)外源性多肽是人多肽或其片段或变体。
在一些实施例中，两种或更多种多肽作用于同一靶标，并且在其他实施例中，它们作用于两种或更多种不同的靶标。在一些实施例中，单个靶标或多个靶标选自内源性人蛋白质或可溶性因子(例如，多肽、小分子或细胞-游离核酸)。
一种或多种外源性蛋白质可具有真核细胞(例如哺乳动物细胞，例如人细胞)的翻译后修饰特征。在一些实施例中，一种或多种(例如2、3、4、5种或更多种)外源性蛋白质是糖基化的、磷酸化的或两者。使用改变的高碘酸-席夫(PAS)方法，在SDS-PAGE凝胶和蛋白质印迹上常规实现糖蛋白的体外检测。可以利用本领域已知的凝集素荧光缀合物来完成糖蛋白的细胞定位。可以使用磷酸特异性抗体通过蛋白质印迹来评估磷酸化。
翻译后修饰还包括与疏水基团缀合(例如豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、异戊烯化或糖基磷脂酰肌醇化)，与辅因子缀合(例如脂化黄素部分(例如FMN或FAD)、血红素C附着、磷酸泛酰巯基乙胺基化或亚视黄基席夫碱形成)，白喉酰胺形成，乙醇胺磷酸甘油附着，羟丁赖氨酸形成，酰化(例如O-酰化、N-酰化或S-酰化)，甲酰化，乙酰化，烷基化(例如甲基化或乙基化)，酰胺化，酰胺化，丁酰化，γ-羧基化，丙二酰化，羟基化，碘化，核苷酸添加如ADP-核糖基化，氧化，磷酸酯(O-连接)或氨基磷酸酯(N-连接)形成(例如磷酸化或腺苷酰化)，丙酰化，焦谷氨酸酯形成，S-谷胱甘肽化，S-亚硝基化，琥珀酰化，硫酸化，ISG化，苏素化(SUMOylation)，泛素化，类泛素化(Neddylation)或氨基酸的化学修饰(例如瓜氨酸化、脱酰胺化、消除化或氨甲酰化)，二硫键的形成，外消旋化(例如脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸的外消旋化)。在实施例中，糖基化包括向精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、羟赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或色氨酸添加糖基基团，从而产生糖蛋白。在实施例中，糖基化包括例如O-连接的糖基化或N-连接的糖基化。
在一些实施例中，一种或多种外源性多肽是融合蛋白，例如是与内源性红细胞蛋白或其片段(例如跨膜蛋白，例如GPA或其跨膜片段)的融合物。在一些实施例中，一种或多种外源性多肽与促进二聚化或多聚化的结构域融合，例如与任选地包含二聚化结构域的第二融合外源性多肽融合。在一些实施例中，二聚化结构域包含抗体分子的一部分，例如Fc结构域或CH3结构域。在一些实施例中，第一和第二二聚化结构域包含突出物入孔突变(例如T366Y突出物和Y407T孔)以促进异源二聚化。
示例性人多肽，例如选自表1-4中任一个的人多肽，包括：
a)天然存在形式的人多肽，例如与疾病状态无关的天然存在形式的人多肽；
b)具有在2017年1月11日出现在数据库(例如GenBank数据库)中的序列的人多肽，例如与疾病状态无关的天然存在形式的、具有在2017年1月11日出现在数据库(例如GenBank数据库)中的序列的人多肽；
c)具有与a)或b)的序列相差不超过1、2、3、4、5或10个氨基酸残基的序列的人多肽；
d)具有与a)或b)的序列相差不超过1％、2％、3％、4％、5％或10％的其氨基酸残基的序列的人多肽；
e)具有与a)或b)的序列基本没有差异的序列的人多肽；或
f)具有c)、d)或e)的序列的人多肽，其在生物学活性(例如，酶活性(例如，特异性或周转)或结合活性(例如，结合特异性或亲和力)上与具有a)或b)的序列的人多肽基本上没有差异。可以制备f)下的候选肽并且如本文所述筛选其类似活性，并且如果如本文所述在去核RBC中表达，则其在下文将是等同的。
在实施例中，外源性多肽包含人多肽或其片段，例如先前段落的a)、b)、c)、d)、e)或f)中的人多肽的全部或片段。在一个实施例中，外源性多肽包含融合多肽，该融合多肽包含前述段落a)、b)、c)、d)、e)或f)中的人多肽的全部或片段以及另外的氨基酸序列。在一个实施例中，另外的氨基酸序列包含针对不同人多肽的前述段落a)、b)、c)、d)、e)或f)中的人多肽的全部或片段。
本发明预期可制备其功能片段或变体(例如，表1-4中列出的受体的配体结合片段或其变体)，并如本文所述筛选其类似活性，并且如果如本文所述在去核RBC中表达，则其在下文将是等同的。
在实施例中，如本文所述，两种或更多种外源性药剂(例如多肽)具有相关的功能，这些功能是药剂-加和的、药剂-协同的、倍增的、独立功能、基于定位的、邻近-依赖的、基于支架的、基于多聚体的或补偿性的。在一些实施例中，这些描述符中的多于一个适用于给定的RBC。
药剂-加和构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)是药剂-加和的时，这些药剂一起作用的效果大于任一药剂单独作用的效果。在一个实施例中，两种药剂在RBC中(例如在RBC表面上)具有不同的(例如互补的)功能并且一起起作用以具有更强的效果(与任一种单独起作用的药剂相比)，例如对靶标具有更高的结合亲和力，或者靶标(例如单个靶标)对信号转导的更大程度的调节。在一些实施例中，两种或更多种药剂各自结合相同的靶标，例如结合相同靶蛋白内的不同表位。
在一个实施例中，这些药剂彼此缔合，例如是异源二聚体复合物的成员。在一个实施例中，与单独作用时相比，这些药剂在共同作用时对靶标具有更高的亲和力。
在一些实施例中，两种或更多种药剂比单独任一药剂能够更紧密地结合靶标。在一些实施例中，受体组分(例如细胞因子受体组分，例如白细胞介素受体组分，例如IL-1受体组分)的异源二聚体以比任一单独受体组分更高的亲和力结合靶标(例如IL-1)。许多信号转导分子在细胞表面形成异源二聚体或异源多聚体以结合其配体。细胞因子受体例如可以是异源二聚体或异源多聚体。例如，IL-2受体包含三种不同的分子：IL2Ra、IL2Rb和IL2Rg。IL-13受体是IL13Ra和IL4R的异源二聚体。IL-23受体是IL23R和IL12Rb1的异源二聚体。在实施例中，TNFa是TNFR1和TNFR2的异源二聚体。在一些实施例中，一种或多种外源性多肽包含表1的细胞因子、或其细胞因子受体结合片段或变体。表达的细胞因子典型地具有能够结合其靶受体并通过其靶受体发信号的野生型人受体序列或其变体或片段。本文如表1提供了细胞因子及其受体的表格。这些细胞因子可以存在于RBC的表面上。
表1.细胞因子和受体
在一些实施例中，这些药剂是不同的抗体结合分子，例如Fc结合分子，用于捕获循环中的抗体，例如抗药物抗体。在实施例中，这些药剂彼此是非竞争的以实现个体抗体或调理颗粒的更高亲和力结合。例如，在实施例中，一种或多种药剂选自蛋白A、Fc受体1(FcR1)、FcR2a、FcR2b、FcR3、FcR4、FcRn(新生儿Fc受体)或其抗体结合片段或变体。
在一些实施例中，靶标是循环癌细胞，例如癌性B细胞、T细胞、淋巴样细胞或循环肿瘤细胞(CTC)。在实施例中，工程化红细胞(例如网织红细胞)用于捕获癌细胞并将其从循环中移除。例如，一种或多种药剂结合细胞表面上的不同蛋白质以增强疗法的特异性。例如，这些药剂包含抗EPCAM和抗CD45抗体分子以捕获CTC，或包含抗CD19和抗CD20抗体分子以捕获B细胞谱系急性白血病细胞。
去核类红细胞可以包含与靶标(例如抗药物抗体)相互作用的第一外源性多肽和修饰靶标的第二外源性多肽(例如蛋白酶，例如IdeS)。在实施例中，类红细胞被施用于受试者，例如患有癌症例如本文所述的癌症的受试者。
在实施例中，有效量的包含第一外源性多肽和第二外源性多肽的去核类红细胞少于有效量的其他类似的缺乏第一外源性多肽或第二外源性多肽的去核类红细胞(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)。在实施例中，预选量是去核类红细胞的有效剂量或体外有效量。在实施例中，预选量(例如，体外有效量)是在测定中例如有效于将至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的底物在预选时间量(例如1、2、3、4、5或6小时)内转换为产品的量。在实施例中，预选量(例如体外有效量)在5小时内有效切割至少50％的靶抗体。该测定可以测量例如在溶液中可溶性、未修饰(例如未切割)的靶标的水平的降低。
在实施例中，靶标的参考值是在施用时受试者的外周血中的靶标的数目。在实施例(例如，涉及体外有效量的细胞的实施例)中，靶标的参考值是用于测定的反应混合物中靶标的数目。
第一外源性多肽(例如结合剂)
第一外源性多肽可以结合靶标。在实施例中，第一外源性多肽包含识别抗体(例如抗药物抗体)的结合结构域。
在实施例中，第一外源性多肽包含结合结构域和膜锚定结构域(例如跨膜结构域，例如I型或II型红细胞跨膜结构域)。在实施例中，膜锚定结构域位于修饰剂(例如蛋白酶)结构域的C-末端或N-末端。在实施例中，跨膜结构域包含GPA或其跨膜部分(例如如本文SEQID NO:9所示或其跨膜部分)，或与任一上述项具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性的多肽。在实施例中，GPA多肽位于结合结构域的C-末端。
在实施例中，第一外源性多肽包含WO 2007030708中(例如在其中的第34-45页中)描述的定位部分或靶向部分，该申请通过引用以其全文并入本文。
可以适合用作第一外源性多肽的蛋白质的其他实例包括受体的配体结合结构域，例如在靶标是受体配体的情况下。相反，第一外源性多肽可以包含在靶标为受体的情况下的受体配体。靶标配体可以是多肽或小分子配体。
在一个另外的实施例中，第一外源性多肽可以包含衍生自具有免疫球蛋白样折叠的多肽的结构域，如人纤连蛋白的第10个III型结构域(“Fn3”)。参见美国专利号6,673,901、6,462,189。Fn3很小(约95个残基)，单体，可溶且稳定。它不具有允许在还原环境中改善稳定性的二硫键。该结构可以被描述为类似于抗体VH结构域的β夹层，除了Fn3具有七个β链而不是九个。Fn3的每一端有三个环；并且这三个环的位置对应于VH结构域的CDR1、2和3的位置。94个氨基酸的Fn3序列是：
VSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVDYTITGYAVTGRGDSPASSKPISINYRT(SEQ ID NO:18)
CDR样环的氨基酸位置将被定义为残基23-30(BC环)、52-56(DE环)和77-87(FG环)。因此，一个或多个CDR样环可以被修饰或随机化，以产生Fn3结合结构域的文库，然后可以筛选Fn3结合结构域与所需定位结合位点的结合。还参见PCT公开WO 0232925。Fn3是免疫球蛋白超家族(IgSF)的大亚族的一个实例。Fn3家族包括细胞粘附分子、细胞表面激素和细胞因子受体、伴侣蛋白和碳水化合物结合结构域，所有这些也都可以适合用作结合剂。此外，转录因子NF-kB的DNA结合结构域的结构也与Fn3折叠密切相关，并且也可以适合用作结合剂。类似地，血清白蛋白(如人血清白蛋白)含有可适合用作靶向部分的免疫球蛋白样折叠。
在仍其他实施例中，第一外源性多肽可以包含基于其动力学和结合定位位点的选择性而选择的(例如合成地进化的)工程化多肽序列。在实施例中，使用筛选或选择方法，例如通过噬菌体展示或酵母双杂合筛选来设计第一外源性多肽的序列。
在一些实施例中，第一外源性多肽包含可溶性受体的肽配体(并且任选地靶标包含可溶性受体)、结合靶标的合成肽、补体调节结构域(并且任选地靶标包含补体因子)、或细胞表面受体的配体(并且任选地靶标包含细胞表面受体)。
第二外源性多肽(例如蛋白酶)
在实施例中，第二外源性多肽(其修饰靶标)是表4中列出的因素。在一些实施例中，蛋白酶是表4中列出的蛋白酶。在实施例中，蛋白酶是细菌蛋白酶、人蛋白酶、或植物蛋白酶、或其片段或变体。
在实施例中，第二外源性多肽(其修饰靶标)是蛋白酶。示例性蛋白酶包括分类为以下的那些蛋白酶：氨肽酶；二肽酶；二肽基-肽酶和三肽基肽酶；肽基-二肽酶；丝氨酸型羧肽酶；金属羧肽酶；半胱氨酸型羧肽酶；ω肽酶；丝氨酸蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶；天冬氨酸蛋白酶；金属蛋白酶；或未知机制的蛋白酶。
氨肽酶包括细胞溶质氨肽酶(亮氨酰氨肽酶)、膜丙氨酰氨肽酶、半胱氨酰氨肽酶、三肽氨肽酶、脯氨酰氨肽酶、精氨酰氨肽酶、谷氨酰氨肽酶、x-pro氨肽酶、细菌亮氨酰氨肽酶、嗜热氨肽酶、梭菌氨肽酶、细胞溶质丙氨酰氨肽酶、赖氨酰氨肽酶、x-trp氨肽酶、色氨酰氨肽酶、甲硫氨酰氨肽酶、d-立体特异性氨肽酶以及氨肽酶。二肽酶包括x-his二肽酶、x-arg二肽酶、x-甲基-his二肽酶、cys-gly二肽酶、glu-glu二肽酶、pro-x二肽酶、x-pro二肽酶、met-x二肽酶、非立体特异性二肽酶、细胞溶质非特异性二肽酶、膜二肽酶和β-ala-his二肽酶。二肽基-肽酶和三肽基肽酶包括二肽基-肽酶I、二肽基-肽酶II、二肽基-肽酶III、二肽基-肽酶IV、二肽基-二肽酶、三肽基-肽酶I和三肽基-肽酶II。肽基-二肽酶包括肽基-二肽酶A和肽基-二肽酶B。丝氨酸型羧肽酶包括溶酶体pro-x羧肽酶、丝氨酸型D-ala-D-ala羧肽酶、羧肽酶C和羧肽酶D。金属羧肽酶包括羧肽酶A、羧肽酶B、赖氨酸(精氨酸)羧肽酶、gly-X羧肽酶、丙氨酸羧肽酶、胞壁酰五肽羧肽酶、羧肽酶H、谷氨酸羧肽酶、羧肽酶M、胞壁酰四肽羧肽酶、锌D-ala-D-ala羧肽酶、羧肽酶A2、膜pro-x羧肽酶、微管蛋白基-tyr羧肽酶和羧肽酶T。ω肽酶包括酰基氨基酰基-肽酶、肽基-甘氨酰胺酶、焦谷氨酰-肽酶I、β-天冬氨酰-肽酶、焦谷氨酰-肽酶II、正甲酰甲硫氨酰-肽酶、蝶酰聚[γ]-谷氨酸羧肽酶、γ-glu-X羧肽酶和酰基胞壁酰-ala-肽酶。丝氨酸蛋白酶包括胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶C、metridin、胰蛋白酶、凝血酶、凝血因子Xa、纤溶酶、肠肽酶、顶体蛋白、α-裂解蛋白酶、谷氨酰基、内肽酶、组织蛋白酶G、凝血因子VIIa、凝血因子IXa、cucumisi、脯氨酰寡肽酶、凝血因子XIa、brachyurin、血浆激肽释放酶、组织激肽释放酶、胰弹性蛋白酶、白细胞弹性蛋白酶、凝血因子XIIa、糜酶、补体成分clr55、补体成分cls55、经典补体途径c3/c5转化酶、补体因子I、补体因子D、替代补体途径c3/c5转化酶、干酵母菌、皮蝇素C、赖氨酰内肽酶、内肽酶1a、γ-肾素、毒液素(venombin)AB、亮氨酰内肽酶、类胰蛋白酶、黄岑素、kexin、枯草杆菌蛋白酶、水稻素(oryzin)、内肽酶K、thermomycolin、嗜热蛋白酶、内肽酶SO、T-纤溶酶原激活物、蛋白C、胰内肽酶E、胰弹性蛋白酶II、IGA特异性丝氨酸内肽酶、U-纤溶酶原、活化剂、毒液素A、弗林蛋白酶、成髓细胞素、精囊蛋白酶(semenogelase)、颗粒酶A或细胞毒性T淋巴细胞蛋白酶1、颗粒酶B或细胞毒性T淋巴细胞蛋白酶2、streptogrisinA、treptogrisin B、谷氨酰内肽酶II、寡肽酶B、limulus凝血因子C、limulus凝血因子、limulus凝血酶、omptin、阻遏物lexa、细菌前导肽酶I、以及togavirin、黄病毒素(flavirin)。半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶B、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、萝蘼蛋白酶、梭菌蛋白酶、链霉菌蛋白酶(streptopain)、锕系元素、组织蛋白酶1、组织蛋白酶H、钙蛋白酶、组织蛋白酶T、甘氨酰内肽酶、癌症促凝血剂、组织蛋白酶S、picornain 3C、picornain 2A、番木瓜蛋白酶(caricain)、凤梨蛋白酶(ananain)、茎菠萝蛋白酶、果实菠萝蛋白酶、豆类蛋白酶(legumain)、溶组织蛋白酶(histolysain)和白细胞介素1-β转化酶。天冬氨酸蛋白酶包括胃蛋白酶A、胃蛋白酶B、胃亚蛋白酶、凝乳酶、组织蛋白酶D、neopenthesin、肾素、逆转录胃蛋白酶(retropepsin)、前阿片样黑素皮质素(pro-opiomelanocortin)转化酶、曲霉胃蛋白酶I、曲霉胃蛋白酶II、青霉胃蛋白酶、根霉胃蛋白酶(rhizopuspepsin)、内座壳菌胃蛋白酶(endothiapepsin)、毛霉胃蛋白酶(mucoropepsin)、念珠菌胃蛋白酶(candidapepsin)、酵母胃蛋白酶(saccharopepsin)、红酵母胃蛋白酶(rhodotorulapepsin)、绒泡粘菌胃蛋白酶(physaropepsin)、顶柱霉胃蛋白酶(acrocylindropepsin)、多孔菌胃蛋白酶(polyporopepsin)、密孔菌胃蛋白酶(pycnoporopepsin)、柱顶孢霉胃蛋白酶(scytalidopepsin)A、柱顶孢霉胃蛋白酶B、黄单胞菌胃蛋白酶(xanthomonapepsin)、组织蛋白酶E、屏障胃蛋白酶、细菌前导肽酶I、假单胞菌胃蛋白酶(pseudomonapepsin)和疟原虫胃蛋白酶。金属蛋白酶包括atrolysin A、微生物胶原酶、白细胞溶素、间质胶原酶、脑啡肽酶、envelysin、IgA特异性金属内肽酶、前胶原N-内肽酶、甲拌磷寡肽酶、溶神经素、溶基质素1、跨膜肽酶A、原胶原C-内肽酶、肽基-lys金属内肽酶、虾红素、溶基质素2、基质溶解素白明胶酶、气单胞菌溶素(aeromonolysin)、假单胞菌溶素(pseudolysin)、嗜热菌蛋白酶、杆菌溶素、金黄色葡萄球菌溶素(aureolysin)、球菌溶素(coccolysin)、溶真菌素(mycolysin)、β-溶素金属内肽酶、肽基-asp金属内肽酶、嗜中性粒细胞胶原酶、明胶酶B、利什曼原虫溶素(leishmanolysin)、酵母溶素(saccharolysin)、自溶素、deuterolysin、serralysin、atrolysin B、atrolysin C、纤溶蛋白酶、atrolysin E、atrolysin F、去整合素(adamalysin)、horrilysin、ruberlysin、蝮蛇止血素(bothropasin)、蝮蛇溶素(bothrolysin)、蛇溶素(ophiolysin)、竹叶青蛇溶素(trimerelysin)I、竹叶青蛇溶素II、mucrolysin、加压素溶素(pitrilysin)、胰岛素溶素(insulysin)、O-syalo糖蛋白内肽酶、russellysin、线粒体肽酶、中间体肽酶、dactylysin、苯乙肼裂解酶(nardilysin)、木兰溶素(magnolysin)、跨膜肽酶B、线粒体加工肽酶、巨噬细胞弹性蛋白酶、绒毛溶素(choriolysin)和毒素溶素(toxilysin)。未知机制的蛋白酶包括嗜热菌蛋白酶(thermopsin)和多催化性内肽酶复合物。在实施例中，第二外源性多肽包含任何前述物的片段或变体。
在实施例中，第二外源性多肽包含IdeS多肽。在一些实施例中，IdeS多肽包含以下如SEQ ID NO:8列出的序列或SEQ ID NO:8的序列的蛋白水解活性片段(例如至少100、150、200、250或300个氨基酸的片段)或与任何前述序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性的序列。在涉及核酸的一些实施例中，核酸编码如下IdeS多肽，该IdeS多肽具有以下如SEQ ID NO:8列出的序列或其蛋白水解活性片段或与任何前述序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性的序列。
IdeS多肽：
DSFSANQEIRYSEVTPYHVTSVWTKGVTPPAKFTQGEDVFHAPYVANQGWYDITKTFNGKDDLLCGAATAGNMLHWWFDQNKEKIEAYLKKHPDKQKIMFGDQELLDVRKVINTKGDQTNSELFNYFRDKAFPGLSARRIGVMPDLVLDMFINGYYLNVYKTQTTDVNRTYQEKDRRGGIFDAVFTRGDQSKLLTSRHDFKEKNLKEISDLIKKELTEGKALGLSHTYANVRINHVINLWGADFDSNGNLKAIYVTDSDSNASIGMKKYFVGVNSAGKVAISAKEIKEDNIGAQVLGLFTLSTGQDSWNQTN(SEQ ID NO:8)
在实施例中，第二外源性多肽包含修饰剂结构域(例如蛋白酶结构域，例如IdeS多肽)和膜锚定结构域(例如跨膜结构域，例如I型或II型红细胞跨膜结构域)。在实施例中，膜锚定结构域位于修饰剂(例如蛋白酶)结构域的C-末端或N-末端。在实施例中，跨膜结构域包含GPA或其跨膜部分。在实施例中，GPA多肽具有以下序列：
LSTTEVAMHTSTSSSVTKSYISSQTNDTHKRDTYAATPRAHEVSEISVRTVYPPEEETGERVQLAHHFSEPEITLIIFGVMAGVIGTILLISYGIRRLIKKSPSDVKPLPSPDTDVPLSSVEIENPETSDQ(SEQ ID NO:9)
或其跨膜部分，或与任何上述物具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的同一性的多肽。在实施例中，GPA多肽位于修饰剂(例如蛋白酶)结构域的C-末端。
在一些实施例中，接头被布置在IdeS多肽与跨膜多肽之间，例如甘氨酸-丝氨酸接头，例如包含GGSGGSGG(SEQ ID NO:10)和/或GGGSGGGS(SEQ ID NO:11)的序列的接头。
在一些实施例中，外源性多肽(例如第二外源性多肽，例如蛋白酶，例如IdeS多肽)包含前导序列，例如GPA前导序列，例如MYGKIIFVLLLSEIVSISA(SEQ ID NO:12)。
在一些实施例中，外源性多肽(例如第二外源性多肽)进一步包含标签，例如HA标签或FLAG标签。
在一些实施例中，蛋白酶(例如免疫球蛋白降解酶，例如免疫球蛋白-G降解酶，例如IdeS)在铰链区、CH2区或铰链区与CH2区之间切割免疫球蛋白。在实施例中，蛋白酶在下面的序列之一处切割免疫球蛋白，例如在下面的序列中的两个斜体化的甘氨酸或斜体化的丙氨酸和甘氨酸之间。
人IgG1铰链/CH2序列CPPCPAPELLGGPSVF(SEQ ID NO:13)
人IgG2铰链/CH2序列CPPCPAPPVAGPSVF(SEQ ID NO:14)
人IgG3铰链/CH2序列CPRCPAPELLGGPSVF(SEQ ID NO:15)
人IgG4铰链/CH2序列AHHAQAPEFLGGPSVF(SEQ ID NO:16)
在实施例中，蛋白酶(例如细菌蛋白酶)切割IgG，例如IdeS或IgA蛋白酶。
在实施例中，蛋白酶(例如木瓜蛋白酶家族蛋白酶，例如木瓜蛋白酶)在Fc与Fab区域之间切割免疫球蛋白，例如切割重链的位置224与225之间的组氨酸-苏氨酸键和/或重链的位置233与234之间的谷氨酸-亮氨酸键。
在实施例中，蛋白酶或其他修饰剂作用于表4中列出的靶标。
在实施例中，第二外源性多肽包含WO 2007030708中(例如在其中的第45-46页中)描述的催化部分，该申请通过引用以其全文并入本文。
第二外源性多肽可以包含能够作用于靶标以诱导化学变化从而调节其活性的部分，例如能够催化靶标内的反应的部分。第二外源性多肽可以包含天然存在的酶、其活性(例如，催化活性)片段或工程化酶，例如经工程化以具有酶活性的蛋白质，如被设计为含有丝氨酸蛋白酶活性基序的蛋白质。第二外源性多肽的催化结构域可以包含有效诱导靶标中所需化学变化的氨基酸排列。它们可以是天然酶的N-末端或C-末端截短形式、突变形式、酶原或完整的球形结构域。
第二外源性多肽可以包含单独具有混杂性、与识别许多不同生物分子上的切割位点结合的酶活性位点，并且可能具有相对较差的反应动力学。在实施例中，第一外源性多肽通过增加第二外源性多肽附近的靶标的局部浓度来提供或提高特异性。
在实施例中，第二外源性多肽可以修饰靶标以使其被另一种酶(例如，已经存在于受试者中的酶)识别并作用。在一个实施例中，第二外源性多肽包含改变靶标的结构以使其活性受到抑制或上调的部分。许多天然存在的酶激活其他酶，并且这些酶可以根据本文所述的组合物和方法进行开发。
第二外源性多肽可以包含蛋白酶、糖苷酶、脂肪酶或其他水解酶、酰胺酶(例如N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸酰胺酶、PGRP-L酰胺酶)或其他酶活性，包括异构酶、转移酶(包括激酶)、裂解酶、氧化还原酶、氧化酶、醛缩酶、酮醇酶、糖苷酶、转移酶等。在实施例中，第二外源性多肽包含人溶菌酶、人溶菌酶的功能部分、人PGRP-L、人PGRP-L的功能部分、磷脂酶A2、磷脂酶A2的功能部分、或基质金属蛋白酶(MMP)胞外酶(如MMP-2(明胶酶A)或MMP-9(明胶酶B))。
在实施例中，第二外源性多肽是例如胰凝乳蛋白酶家族(其包括哺乳动物酶，如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶或弹性蛋白酶或激肽释放酶)或枯草杆菌蛋白酶家族(其包括细菌酶，如枯草杆菌蛋白酶)的丝氨酸蛋白酶。一般的三维结构在这两个家族中是不同的，但它们具有相同的活性位点几何形状，并且通过相同的机制进行催化。丝氨酸蛋白酶表现出不同的底物特异性，这与底物残基相互作用的不同酶亚位点中的氨基酸取代有关。形成催化三联体的三个残基在催化过程中很重要：His-57、Asp-102和Ser-195(胰凝乳蛋白酶原编号)。
在实施例中，第二外源性多肽是半胱氨酸蛋白酶，其包括植物蛋白酶，如木瓜蛋白酶、猕猴桃素或菠萝蛋白酶，几种哺乳动物溶酶体组织蛋白酶、胞质钙蛋白酶(钙激活的)和几种寄生性蛋白酶(例如锥虫、血吸虫)。木瓜蛋白酶是原型并且是家族中研究最为成熟的成员。像丝氨酸蛋白酶一样，催化通过共价中间体的形成进行并涉及半胱氨酸和组氨酸残基。必需的Cys-25和His-159(木瓜蛋白酶编号)分别与Ser-195和His-57起相同的作用。亲核试剂是硫醇根离子而不是羟基基团。硫醇根离子通过与邻近的His-159的咪唑鎓基团形成离子对而得到稳定。在两个步骤中攻击亲核试剂的都是硫醇盐-咪唑鎓离子对，然后不需要水分子。
在实施例中，第二外源性多肽是天冬氨酸蛋白酶，其大部分属于胃蛋白酶家族。胃蛋白酶家族包括消化酶(如胃蛋白酶和凝乳酶)以及溶酶体组织蛋白酶D，加工酶(如肾素)和某些真菌蛋白酶(青霉胃蛋白酶、根霉胃蛋白酶、内座壳菌胃蛋白酶)。第二家族包含病毒蛋白酶，如来自AIDS vims(HIV)的蛋白酶，也称为逆转录胃蛋白酶。与丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶相反，天冬氨酸蛋白酶的催化不涉及共价中间体，尽管存在四面体中间体。通过两个同时的质子转移来实现亲核攻击：一个从水分子转移到两个羧基基团的二分体上，并且第二个从二分体转移到并发CO-NH键裂解的底物的羰基氧上。这种一般的酸碱催化(可称为“推挽”机理)导致非共价中性四面体中间体的形成。
在实施例中，第二外源性多肽是金属蛋白酶，其可以在细菌、真菌以及高等生物中找到。它们在其序列和结构上差别很大，但绝大多数酶含有具催化活性的锌(Zn)原子。在一些情况下，锌可能被另一种金属如钴或镍替代而不会损失活性。细菌嗜热菌蛋白酶已被很好地表征，并且其晶体结构表明锌被两个组氨酸和一个谷氨酸结合。许多酶含有序列HEXXH，其为锌提供两个组氨酸配体，而第三个配体是谷氨酸(嗜热菌蛋白酶、脑啡肽酶、丙氨酰氨肽酶)或组氨酸(虾红素)。其他家族表现出不同的Zn原子结合模式。该催化机制导致在锌结合的水分子对易裂开键的羰基基团发生攻击后非共价四面体中间体的形成。该中间体通过将谷氨酸质子转移至离去基团而进一步分解。
在实施例中，第二外源性多肽包含异构酶(例如，破坏并形成化学键或催化构象变化的异构酶)。在实施例中，异构酶是消旋酶(例如氨基酸消旋酶)、差向异构酶、顺反异构酶、分子内氧化还原酶、分子内转移酶或分子内裂解酶。
在实施例中，第二外源性多肽包含伴侣蛋白。例如，伴侣蛋白可以是一般伴侣蛋白(例如GRP78/BiP、GRP94、GRP170)，凝集素伴侣蛋白(例如钙联蛋白或钙网蛋白)，非经典分子伴侣(例如HSP47或ERp29)，折叠伴侣蛋白(例如PDI、PPI或ERp57)，细菌或古细菌伴侣蛋白(例如Hsp60、GroEL/GroES复合物、Hsp70、DnaK、Hsp90、HtpG、Hsp100、Clp家族(例如ClpA和ClpX)、Hsp104)。在实施例中，去核红细胞包含共伴侣蛋白，例如免疫亲和素、Sti1、p50(Cdc37)或Aha1。在实施例中，分子伴侣是一种伴侣蛋白。
第二外源性蛋白质(其修饰靶标)的候选者可以根据它们的活性进行筛选。根据被测试的每种分子的具体活性，可以使用适合于该分子的测定。例如，如果第二外源性蛋白质是蛋白酶，则用于筛选蛋白酶的测定可以是用于检测由蛋白酶产生的切割产物的测定，例如基于色谱或凝胶电泳的测定。
在一个实例中，第二外源性多肽可以具有激酶活性。激酶活性的测定可以测量共价掺入到目的靶标中的磷酸盐的量。例如，掺入目的靶标中的磷酸盐可以是磷酸盐的放射性同位素，其可以通过使用闪烁计数器测量辐射的发射来进行定量。
靶标和适应症
在实施例中，靶标是表4中列出的靶标。
在实施例中，靶标是选自PD1、PD-L1、CTLA4、TIM3、CEACAM(例如，CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFβ的免疫检查点分子。在实施例中，靶标是表3中列出的抑制性配体，并且第一外源性多肽任选地包含来自表3中的相应靶标受体的结合结构域。在一些实施例中，靶标是表3中的靶标受体，并且第一外源性多肽任选地包含来自表3中的相应抑制性配体的结合结构域。在一些实施例中，第二外源性多肽包含切割免疫检查点分子(例如胰蛋白酶)的蛋白酶。在例如治疗癌症的实施例中，例如通过使T细胞受体(例如，表3中的受体)与阻断T细胞抑制的分子进行接触来激活T细胞或预防T细胞失活。
在实施例中，靶标是一种抗体，例如人抗体。
本文所述的工程化类红细胞还可以用于治疗具有针对药物的抗体的受试者(例如参见图7)。该类红细胞可以降低受试者中抗药物抗体的水平，并且可以任选地进一步包含治疗该疾病的治疗性蛋白质。例如，该类红细胞包含结合靶标的第一外源性多肽，例如其中靶标是抗药物抗体。该类红细胞可以进一步包含灭活例如切割靶标的第二外源性多肽(例如，IdeS)。该类红细胞可以任选地进一步包含第三外源性多肽，例如治疗与受试者对其形成抗药物抗体的现有治疗剂相同的疾病的治疗性蛋白质，例如与受试者对其形成抗药物抗体的先前治疗剂相同或不同的治疗性蛋白质。在实施例中，受试者包含针对抗CD20抗体分子、抗VEGF-A抗体分子、抗HER2抗体分子、G-CSF类似物如非格司亭、抗EGFR抗体分子(例如西妥昔单抗)的抗药物抗体，红细胞生成素例如依泊汀，或干扰素例如IFNβ1a或IFNβ1b。在这样的治疗方法中，可以在使用本文所述的工程化类红细胞之前、期间和/或之后，测试患者是否存在抗药物抗体，例如是否存在中和抗药物抗体。
药剂-协同构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有药剂协同性时，药剂作用于单一途径中的两个或更多不同的靶标。在一个实施例中，两种或更多种药剂一起的作用大于任何单独药剂的作用。例如，第一和第二多肽是向同一下游靶标发出信号的细胞受体的配体。例如，第一外源性多肽包含第一靶细胞受体的配体，并且第二外源性多肽包含第二靶细胞受体的配体，例如第一和第二靶细胞受体向同一下游靶标发出信号。在实施例中，第一外源性多肽作用于第一靶标并且第二外源性多肽同时作用于第二靶标，例如，在第一外源性多肽与第一靶标的结合和第二外源性多肽与第二靶标的结合中存在一些暂时的重叠。在一些实施例中，同时作用产生比单独作用或孤立作用于靶标时预期的更大量级的协同应答。
在一个实施例中，第一和第二多肽是介导细胞凋亡的第一细胞受体和第二细胞受体的配体。在一个实施例中，这些药剂包含两种或更多种TRAIL受体配体(例如野生型或突变型TRAIL多肽)或结合TRAIL受体的抗体分子，并诱导靶细胞(例如癌细胞)中的细胞凋亡。在一些实施例中，包含TRAIL受体配体的去核RBC用于治疗NSCLC。在一些实施例中，包含TRAIL受体配体的RBC进一步包含靶向部分，例如本文所述的靶向部分。在一个实施例中，第一靶标和第二靶标与相同的底物例如底物蛋白相互作用。在一个实施例中，第一靶标和第二靶标与不同的底物相互作用。
TRAIL(TNF相关凋亡诱导配体)是诱导细胞凋亡的TNF家族的成员。TRAIL至少有两种受体，TRAIL R1和TRAIL R2。TRAIL受体激动剂，例如结合一种或多种受体的TRAIL突变体或结合TRAIL R1或TRAIL R2之一或两者的抗体分子(参见例如Gasparian等人，Apoptosis[细胞凋亡]2009年6月14(6)，Buchsbaum等人，Future Oncol[未来肿瘤学]2007年8月3(4))，已经开发作为广泛癌症的临床疗法。除其他原因之外，TRAIL受体激动剂的临床试验因为以下事实而失败：许多原发癌对通过单个受体的信号转导不敏感而需要两个受体都参与以诱导细胞毒性(Marconi等人，Cell Death and Disease[细胞死亡及疾病](2013)4,e863)。在一个实施例中，在工程化血细胞上表达的药剂是单一受体特异性TRAIL激动剂，其组合使细胞能够同时参与并激动两种TRAIL受体，从而导致靶癌细胞凋亡的协同诱导。因此，在一些实施例中，去核红细胞(例如网织红细胞)在其表面上包含结合TRAILR1的第一多肽和结合TRAIL R2的第二多肽。在实施例中，每种多肽都具有对TRAIL R1或TRAIL R2的Kd，其比对其他受体的Kd强2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍或500倍。尽管不希望受理论束缚，但在一些实施例中，包含TRAIL R1特异性配体和TRAIL R2特异性配体的去核红细胞比包含以大约相同的亲和力结合TRAIL R1和TRAILR2的配体的去核红细胞更好地促进TRAIL R1和TRAIL R2的异源二聚化。
在一些实施例中，一种、两种或更多种外源性多肽是TNF超家族的成员。在一些实施例中，外源性多肽结合死亡受体DR4(TRAIL-R1)和DR5(TRAIL-R2)中的一者或两者。在一些实施例中，外源性多肽结合TNFRSF10A/TRAILR1、TNFRSF10B/TRAILR2、TNFRSF10C/TRAILR3、TNFRSF10D/TRAILR4或TNFRSF11B/OPG中的一种或多种。在一些实施例中，外源性多肽激活MAPK8/JNK、半胱天冬酶8和半胱天冬酶3中的一种或多种。
在一些实施例中，TRAIL多肽是TRAIL激动剂，其具有本文SEQ ID NO:1-5中任一项所述的序列，或与其具有至少70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。例如通过BLAST(基本局部比对搜索工具)来测量序列同一性。SEQ ID No.1-5进一步被描述于Mohr等人BMC Cancer[生物医学中心癌症](2015)15:494中，将该文献通过引用以其全文并入本文。
SEQ ID NO:1
可溶性TRAIL变体DR4-1
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRRRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG
SEQ ID NO:2
可溶性TRAIL变体DR4-2
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRRGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG
SEQ ID NO:3
可溶性TRAIL变体DR4-3
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRRRSNTLSSPNSKNEKALGIKINSWESSRRGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTDYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG
SEQ ID NO:4
可溶性TRAIL变体DR5-1
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMHHEASFFGAFLVG
SEQ ID NO:5
可溶性TRAIL变体DR5-2
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQERIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMHHEASFFGAFLVG
设想了TRAIL受体配体的所有组合。在一些实施例中，第一和第二药剂包含SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:4；SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:4；SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:5；或SEQ IDNO:4和SEQ ID NO:5；或任何前述项的片段或变体。
在一些实施例中，TRAIL受体配体包含抗体分子。在实施例中，抗体分子识别TRAILR1和TRAIL R2中的一者或两者。抗体分子可以是例如马帕木单抗(人抗DR4mAb)、加珠单抗(Tigatuzumab)(人源化抗DR5mAb)、来沙木单抗(人抗DR5mAb)、坎妥木单抗(Conatumumab)(人抗DR5mAb)或阿扑单抗(Apomab)(人抗DR5mAb)。在一些实施例中，去核红细胞(例如网织红细胞)包含结合TRAIL受体的两种或更多种(例如，三种、四种、五种或更多种)不同的抗体分子。在一些实施例中，去核红细胞(例如网织红细胞)包含至少一种结合TRAIL受体的抗体分子和至少一种TRAIL多肽。
在一些实施例中，这些药剂是多步骤途径的调节剂，其通过例如同时地靶向途径的上游和下游步骤而进行药剂协同作用。
倍增构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有倍增性时，第一药剂作用在作为第一途径的一部分的第一分子上并且第二药剂作用在作为第二途径的一部分的第二分子上，这两个路径一齐朝着所希望的应答起作用。
在一些实施例中，所希望的应答是例如癌细胞的细胞死亡。不希望受理论束缚，在癌症治疗中，激活例如由于肿瘤或肿瘤微环境而无效能或原本非功能性的内源性或外源性抗肿瘤T细胞可能是有益的。在一些实施例中，这些药剂引发多种T细胞激活途径以诱导抗癌免疫应答。在一些实施例中，工程化类红细胞促进T细胞增殖。在实施例中，一种或多种(例如2、3、4或5种或更多种)T细胞活化配体包含表2中的配体或其T细胞活化变体(例如，片段)。在实施例中，一种或多种(例如2、3、4或5种或更多种)T细胞活化配体包含结合表2中的靶受体的抗体分子或其T细胞活化变体(例如片段)。在一些实施例中，第一和第二多肽包含不同T细胞活化配体，例如CD80、41BB-配体、CD86或其任何组合，以刺激T细胞并克服免疫肿瘤学背景中的无效能。在一些实施例中，去核红细胞(例如网织红细胞)包含4-1BBL、OX40L和CD40L或其片段或变体。在实施例中，这些蛋白质通过互补激活途径发信号。在一些实施例中，这些配体是活化的细胞因子、干扰素或TNF家族成员(例如表1中的)，例如IFNα、IL2或IL6或其任何组合。在一些实施例中，这些药剂是以上类别的分子的组合。这些药剂可以源自靶受体的内源性配体或抗体分子。
表2.T细胞激活
在一些实施例中，抗IL6或TNFα抗体分子包含本文中的SEQ ID NO:6或7的序列，或与其具有至少70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列。
SEQ ID NO:6
抗IL6scFv
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNFNDYFMNWVRQAPGKGLEWVAQMRNKNYQYGTYYAESLEGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARESYYGFTSYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIGISLSWYQQKPGKAPKLLIYNANNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSAPYTFGQGTKLEIKR
SEQ ID NO:7
抗TNFαscFv
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIK
作为另一个实例，第一和第二多肽包含T细胞活化配体和在免疫肿瘤学背景下抑制免疫抑制性分子(例如免疫抑制性受体)的药剂，例如CD80和抗PD1。在另一个实施例中，一种药剂是活化的4-1BBL或其片段或变体，并且第二种药剂是阻断PD1信号转导的抗体分子(例如，针对PD1或PD-L1的抗体分子)。因此，在实施例中，靶T细胞既被激活又被阻止受抑制。抑制免疫抑制性分子的药剂的实例包括以下各项的抑制剂(例如结合以下各项的抗体分子)：PD1、PD-L1、CTLA4、TIM3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFβ、或其功能性变体(例如片段)。在一些实施例中，抑制免疫抑制性分子的药剂是表3中的抑制性配体的抑制剂或其抑制性片段或变体。在一些实施例中，抑制免疫抑制性分子的药剂是结合表3中的靶受体的抗体分子或其片段或变体。
表3.T细胞抑制
| 抑制性配体 | T细胞上的靶受体 |
| B7-1 | CTLA4，B7H1 |
| B7-2 | CTLA4 |
| B7DC | PD1 |
| B7H1 | PD1，B7-1 |
| HVEM | CD160，BTLA |
| 胶原 | LAIR1 |
| 半乳凝素9 | TIM3 |
| CD48，TIM4 | TIM4R |
| CD48 | 2B4 |
| CD155，CD112，CD113 | TIGIT |
| PDL1 | PD1 |
在一些实施例中，用于治疗癌症的药剂之一包含活化细胞因子(例如IL-2、IL-12或表1中的另一种活化细胞因子)或其片段或变体。
在一些实施例中，目的是激活或抑制T细胞。为了确保T细胞优先靶向于其他也可表达如本文所述的活化或抑制性受体的免疫细胞，红细胞(例如网织红细胞)上的药剂之一可以包含靶向部分，例如结合T细胞受体(TCR)或另一种T细胞标记的抗体分子。在本文中标题为“定向构型”的部分中更详细地描述了靶向部分。在一些实施例中，可以增强(具有抗肿瘤特异性的T细胞)或抑制特异性T细胞亚型或克隆。在一些实施例中，红细胞(例如网织红细胞)上的一种或多种药剂是以抗原特异性方式选择性结合T细胞受体的肽-MHC分子。
在一些实施例中，多种药剂包含衍生自复合靶标(例如肿瘤细胞)的多种抗原，期望对其产生具有多种特异性的复合免疫应答。
在一些实施例中，第一和第二外源性多肽包含抗原和共刺激分子，例如，其中类红细胞可充当APC，例如用于癌症疫苗接种。
在一些实施例中，将包含第一外源性多肽和第二外源性多肽的去核红细胞(例如网织红细胞)施用于具有第一靶标和第二靶标的受试者。在实施例中，第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且第二外源性多肽作用于第二靶标。任选地，去核红细胞包含第三外源性多肽，并且患者包含第三靶标。在实施例中，第三外源性多肽作用于第三靶标。
在一些实施例中，类红细胞包含第一外源性多肽，其是第一途径中第一靶标的激动剂或拮抗剂，并且进一步包含第二外源性多肽，其是第二途径中第二靶标的激动剂或拮抗剂，其中第一和第二途径一齐朝着所希望的应答起作用。第一和第二外源性多肽都可以是激动剂；都可以是拮抗剂；或者一个可以是激动剂而另一个可以是拮抗剂。在一些实施例中，一种或多种外源性多肽是免疫检查点激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，类红细胞进一步包含靶向剂。
独立功能构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有一种独立的功能关系时，这些药剂有两种不同的(例如，互补的)功能。例如，第一药剂结合第一靶标，并且第二药剂结合第二靶标。患者可能缺乏第一或第二靶标。任选地，第一和第二药剂处于不同的途径中。
在败血症、肿瘤溶解综合征和其他以细胞因子风暴为标志的病症中，损伤是由炎性细胞因子的不同混合而驱动的。针对一种细胞因子的现有单一疗法通常不足以治疗这些急性病症。此外，有时不可能及时测量细胞因子风暴的驱动因子以防止临床损害。在一个实施例中，第一和第二肽是结合两种不同细胞因子的分子(例如抗体分子)。在一些实施例中，这些药剂结合并中和不同的细胞因子，并因此所述工程化红细胞产品提供了来自细胞因子风暴的多面保护。
在实施例中，这些细胞因子包含白细胞介素，例如IL-1、IL02、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35或IL-36。在一些实施例中，该细胞因子是表1中的细胞因子或其片段或变体。在一些实施例中，第一细胞因子是TNFα，并且第二细胞因子是白细胞介素(例如IL-6)或任何前述项的片段或变体。在一些实施例中，这些药剂包含抗TNFα、抗IL-6或抗IFNg抗体分子或其任何组合、或任何前述项的片段或变体。
在一些实施例中，将包含第一外源性多肽和第二外源性多肽的去核红细胞(例如网织红细胞)施用于具有第一靶标但不具有第二靶标的受试者，或者其中患者不知道具有第一靶标或第二靶标。在实施例中，第一外源性多肽作用于(例如，结合)第一靶标，并且第二外源性多肽基本保持未结合。任选地，去核红细胞包含第三外源性多肽，并且患者缺少第三靶标或不知道具有第三靶标。在一些实施例中，去核红细胞包含多种外源性多肽，并且患者不具有或不知道具有针对多种外源性多肽中的一种或一个子集的靶标。
独立功能构型的实例示于图4中。图4的类红细胞包含第一外源性多肽(白色)、第二外源性多肽(剖面线)和任选的第三外源性多肽(封闭剖面线)。第一外源性多肽可以结合第一靶标，例如细胞因子A，并且第二外源性多肽可以独立地结合第二靶标，例如细胞因子B。如果这两种细胞因子都存在于受试者中，则该工程化类红细胞诱捕并清除这两者。如果受试者中仅存在这些细胞因子中的一种，则该工程化类红细胞可以清除该细胞因子。在实施例中，一种或多种(例如两种或全部)外源性多肽包含抗体分子，例如scFv，并且任选地进一步包含跨膜结构域。在实施例中，靶标包含多种细胞因子、趋化因子或其组合。
定位构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有定位关系时，与未定位于作用部位时其活性相比，第一药剂将RBC定位于增强第二或其他一种或多种药剂的活性的作用部位(例如，通过将第一药剂结合到其靶标上，使第二药剂在其靶标区域中的局部浓度增加)。在一些实施例中，一种药剂用于将红细胞(例如网织红细胞)靶向作用部位，并且一种或多种药剂具有治疗效果。在一个实施例中，第一药剂的结合增加了由第二药剂结合的实体(例如多肽)的活性。在一个实施例中，第一药剂结合由第二药剂结合的实体(例如多肽)的底物或产物。定位RBC的药剂可以是例如靶细胞上的受体的配体，或结合靶细胞上的细胞表面分子的抗体。
如图9所示，该细胞可以包含一种或多种靶向剂。靶向剂可以是外源性多肽。在实施例中，类红细胞包含两种靶向剂，与仅包含一种靶向剂的另外相似的类红细胞相比，这两种靶向剂可以增加类红细胞结合其靶标的特异性和/或亲和性和/或亲合力。类红细胞任选地进一步包含具有治疗活性(例如抗癌活性)的外源性多肽。具有治疗活性的外源性多肽可以包含酶、捕获剂、激动剂或拮抗剂。
在实施例中，靶向部分包含受体或其片段或变体。在实施例中，靶向部分包含抗体分子如scFv。
作为另一个实例，靶向剂在癌细胞(例如实体瘤细胞)处或其附近结合，且第二药剂(例如第二多肽)具有抗癌功能。在一些实施例中，作用部位是肿瘤脉管系统。在实施例中，靶向剂结合新血管系统的标志物，例如结合整合蛋白如avB1、avB3或avB5或a4b1整合蛋白，例如合成的肽打结素(Kim等人，JACS 2016，137(1))或者内源性或天然配体，例如锯鳞蝰素、RGD、EETI2.5F或VCAM-1，或结合前列腺特异性膜抗原，其也在新血管系统中大量发现。在一些实施例中，靶向剂结合癌细胞标志物，如CD269(例如在多发性骨髓瘤细胞中表达)或CD123(例如在ALM细胞中表达)、CD28(例如在T细胞中表达；CD28可以被CD80/CD86结合)、NY-ESO-1(例如在卵巢癌中表达)。
治疗剂可具有例如抗癌作用，其中有若干种策略。例如，治疗剂可以是降解肿瘤细胞选择性生长所需的代谢物的酶，例如天冬酰胺酶、甲硫氨酸γ裂解酶(MGL)、丝氨酸脱氢酶、或其片段或变体。治疗剂可以是血管生成抑制剂，例如血管生成素抑制剂或者VEGF或VEGFR抑制剂以防止血管进一步生长。治疗剂可以是以激活T细胞的免疫刺激分子、细胞因子或T细胞活化配体(参见例如表1和表2)。治疗剂可以结合免疫效应细胞，例如T细胞或炎性巨噬细胞，并且可以捕获效应细胞并使其邻近肿瘤。治疗剂可以是细胞杀伤的直接介质，例如TRAIL或FAS-L或其他死亡配体或毒素。在一些实施例中，治疗剂包含TRAIL受体的激动剂，例如激动性抗体分子。在实施例中，治疗剂是促凋亡剂。在实施例中，治疗剂包含辅助剂。对于这些治疗剂中的任何一种，净结果是红细胞治疗剂定位于肿瘤部位并因此将其抗肿瘤效果集中在增加其功效的位置。
在例如治疗B细胞癌的一些实施例中，第一外源性多肽包含可将细胞靶向癌细胞的表面暴露的抗CD20抗体分子，并且第二外源性多肽包含可以抑制(例如杀死)癌细胞的表面暴露的抗CD40抗体分子。类红细胞可以进一步包含抗CD40抗体分子的抑制剂，例如，如图8所示。
第一外源性多肽可以包含靶向剂并且第二外源性多肽可以包含酶(例如，图11)。例如，在例如治疗癌症的一些实施例中，类红细胞包含第一多肽和第二多肽，第一多肽包含结合癌细胞的靶向剂，第二多肽抑制(例如杀死、诱导无效能、抑制其生长)癌细胞。例如，靶向剂可以包含结合T细胞(例如癌性T细胞)表面上的CD4的抗CD4抗体。第二多肽可以包含可表面暴露或位于细胞内(例如位于细胞内而不与膜缔合)的酶。该酶可以是IDO或其片段或变体(其耗尽色氨酸并且可以在癌性T细胞中诱导无效能)、或ADA或其片段或变体。该酶可以是蛋白酶。
在实施例中，靶细胞是免疫细胞(例如T细胞，例如辅助性T细胞)和/或患病细胞。靶向剂可以包含抗体分子，例如scFv。
第一外源性多肽可以包含靶向剂，并且第二外源性多肽可以包含靶标的激动剂(参见例如图12)。在实施例中，靶向剂包含受体或其片段或变体、抗体分子、配体或片段或变体、细胞因子或其片段或变体。在实施例中，第二外源性多肽包含弱化剂、激活剂、细胞杀伤剂或细胞毒性分子(例如小分子、蛋白质、RNA(例如反义RNA)或TLR配体)。在实施例中，第二外源性多肽位于细胞内，例如不与膜缔合，并且在一些实施例中，第二外源性多肽是表面暴露的。
类红细胞可以包含靶向剂和捕获剂(例如，图13)。例如，第一外源性多肽可以包含结合浆细胞的靶向剂，例如抗BCMA抗体分子。在实施例中，第二外源性多肽以防止靶标与内源性受体相互作用的方式结合其靶标，例如在与受体结合位点重叠的部分处结合靶标。在实施例中，靶向部分在疾病部位结合受体。在实施例中，靶向剂包含配体或细胞因子或其片段或变体，或抗体分子例如scFv。在实施例中，捕获剂包含受体或其片段或变体，或抗体分子例如scFv。在实施例中，配体是不需要的细胞因子或趋化因子。
靶向剂可以将类红细胞引导至特定的细胞亚型。该细胞可以进一步包含促进靶细胞中给定的活性或途径的第二外源性多肽，例如可以减弱、激活或诱导细胞死亡。例如，图14描绘了包含可结合靶细胞的第一外源性多肽的类红细胞。类红细胞可进一步包含抑制(例如杀死或抑制其生长)癌细胞的第二外源性多肽。例如，第二外源性多肽可以包含细胞杀伤剂，例如促凋亡剂，例如诱导癌细胞凋亡的TRAIL多肽。类红细胞还可以包含靶向剂和表面暴露或细胞内的弱化剂或激活剂。例如，细胞可以包含靶向剂和酶如IDO或ADA或其片段或变体。
基于邻近的构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有基于邻近的关系时，这两种药剂当它们彼此邻近时比它们在物理上分离时更强烈地发挥作用，例如发挥更显著的作用。在实施例中，这两种药剂是邻近的，当它们彼此直接结合时，当它们是复合物的一部分(例如通过第三药剂连接)时，当它们存在于同一细胞膜上时，或当它们存在于细胞膜的同一部分上(例如，在脂筏内，在脂筏外，或直接或间接结合至细胞内结构如细胞骨架组分)时。在一些实施例中，第一多肽结合第一靶分子并且第二多肽结合第二靶分子，并且该结合导致第一靶分子和第二靶分子彼此移动更邻近，例如彼此结合。在一些实施例中，第一和第二靶分子是靶细胞上的细胞表面受体。
基于邻近的构型的实例示于图4中。图4的类红细胞包含任选的第一外源性多肽(白色)、第二外源性多肽(浅灰色)和第三外源性多肽(深灰色)。第二和第三外源性多肽结合靶标(例如细胞因子B)的同一多肽链内的不同表位。安装在红细胞上的第二和第三外源性多肽以比假如第二和第三外源性多肽是游离多肽时更高的亲合力与靶标结合。作为实例，两种或更多种外源性多肽可结合相同靶标上的不同位点，其中靶标是细胞因子、酶或抗体。
支架构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有支架关系时，这些药剂将两种或更多种靶标放在一起，以增加靶标相互作用的可能性。在一个实施例中，第一和第二药剂在RBC表面处彼此缔合(形成支架)，例如两种复合多肽。在一个实施例中，红细胞(例如网织红细胞)包含双特异性抗体分子，例如识别本文所述的一种或多种(例如2种)蛋白质(例如表1、表2和表3任一个中的)的抗体分子。
靶标可以包含例如蛋白质、细胞、小分子、或其任何组合。在一个实施例中，第一和第二靶标是蛋白质。在一个实施例中，第一和第二靶标是细胞。
作为另一个实例，RBC使免疫效应细胞(例如T细胞)和癌细胞彼此紧密邻近以促进免疫效应细胞杀死癌细胞。因此，在一些实施例中，第一多肽结合癌细胞的细胞表面标志物，并且第二多肽结合免疫效应细胞的细胞表面标志物。第一和第二多肽可以包含例如抗体分子。在一些实施例中，癌细胞标志物选自CD19(例如在急性白血病B细胞中表达)、EpCAM(例如在CTC中表达)、CD20(例如在急性白血病B细胞中表达)、CD45(例如在CTC中表达)、EGFR、HER2(例如在乳腺癌细胞中表达)。在一些实施例中，免疫细胞标志物是CD3。
在一些实施例中，RBC使一个免疫效应细胞与另一免疫细胞邻近，例如以促进抗原呈递(例如，当一个细胞是抗原呈递细胞并且另一个细胞是T细胞时)，例如用于癌症疫苗。
在一些实施例中，RBC表达包含第一抗体分子结构域和第二抗体分子结构域的外源性融合多肽，其中该外源性多肽作为双特异性抗体起作用，例如，其中第一抗体分子结构域结合第一细胞上的第一靶标并且第二抗体分子结构域结合第二细胞上的第二靶标，例如不同的细胞类型。
多聚体构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有多聚体构型时，这些药剂彼此联合(例如彼此结合)以形成对靶标具有功能或活性的复合物。在一个实施例中，这些药剂是细胞表面复合物(例如MHCI)的亚基，并且功能是结合一种肽。在一个实施例中，这些药剂是MHCII的亚基，并且功能是结合一种肽。在一个实施例中，这些药剂是细胞表面分子(例如MHCI和肽，例如装载在MHCI分子上的肽)的亚基，并且功能是呈递所述肽。在一个实施例中，这些药剂是MHCII和肽(例如装载在MHCII分子上的肽)的亚基，并且功能是呈递所述肽。在一个实施例中，该复合物是功能性MHC I，这些药剂是MHC I(α链1-3)和β-2微球蛋白、或其片段或变体。在一个实施例中，该复合物是MHC II，并且这些药剂是MHC IIα链和MHC IIβ链、或其片段或变体。在一些实施例中，MHC分子包含人MHC I类或II类，例如MHC IIα亚基和MHC IIβ亚基或包含这两个亚基的融合分子或其抗原呈递片段。在一些实施例中，使用具有这两种多肽的RBC用于免疫诱导或抗原呈递。在一些实施例中，RBC包含单一蛋白质，其是MHC分子与抗原之间的融合物，例如单链肽-MHC构建体。在一些实施例中，在运输到表面之前，将复合物的非膜拴系组分(例如肽或β-2微球蛋白)与细胞内的另一种药剂进行组装，然后被细胞分泌，然后被该多聚体的膜拴系组分捕获在表面上，或以纯化形式加入到工程化红细胞中。
在一些实施例中，抗原是癌症抗原，例如用于癌症疫苗。在一些实施例中，抗原的长度为约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30或35个氨基酸。
在一些实施例中，复合物包含衍生自不同多肽链的多个亚结构域，为了使复合物具有活性，所有这些亚结构域都必须被表达。
补偿性构型
当两种或更多种药剂(例如多肽)具有补偿关系时，第一药剂减少第二药剂的不良特征。例如，在一些实施例中，第二药剂具有给定水平的免疫原性，并且第一药剂例如通过负信号转导免疫细胞(参见表3)或通过屏蔽第二药剂的抗原表位来降低免疫原性。在一些实施例中，第二药剂具有给定的半衰期，并且第一药剂增加第二药剂的半衰期。例如，第一药剂可以包含伴侣蛋白或其片段或变体。
去核类红细胞可以共表达治疗性蛋白质及其抑制剂(例如，图8)。抑制剂可以被释放(例如，停止结合治疗剂但保留在细胞表面上)在体内所需位置，以激活治疗性蛋白质。
例如，在一些实施例中，类红细胞包含具有治疗活性的第一外源性多肽(例如抗CD40抗体分子)、抑制第一外源性多肽的第二外源性多肽(例如CD40或其片段或变体)。第二多肽(例如CD40)可以抑制第一外源性多肽(例如抗CD40)的活性，直至类红细胞处于所希望的位置，例如癌细胞处，例如限制脱靶效应。第二外源性多肽(例如CD40或其变体)可以包含第一外源性多肽(例如抗CD40)结合的靶标(例如内源性CD40)的变体。例如，变体可以是在靶标存在下竞争离开的弱结合变体。在实施例中，第一外源性多肽对第二外源性多肽的Kd比第一外源性多肽对其靶标的Kd大至少2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。类红细胞任选地包含含有靶向剂的第三外源性多肽，例如抗CD20抗体分子。
在一些实施例中，去核类红细胞包含在受试者中的期望位点处成为药物(例如胰岛素)的前药(例如，前胰岛素)。
包含三种或更多种药剂(例如多肽)的去核红细胞
在实施例中，本文所述的红细胞(例如网织红细胞)包含三种或更多种，例如至少4、5、10、20、50、100、200、500或1000种药剂。在实施例中，本文所述的红细胞群体包含三种或更多种，例如至少4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000或5000种药剂，例如，其中该群体中的不同RBC包含不同的药剂或其中该群体中的不同RBC包含不同的多种药剂。在实施例中，RBC中或RBC群体中两种或更多种(例如所有)药剂具有药剂-加和的、药剂-协同的、倍增的、独立功能、基于定位的、邻近-依赖的、基于支架的、基于多聚体的、或补偿性活性。
在实施例中，通过使RBC祖细胞与编码这些药剂的多种mRNA进行接触来产生RBC。
真核生物展示筛选。在一个实施例中，产生组合的高度多样性细胞池，例如用于体外或体内结合测定。可以创建编码细胞表面蛋白的组合的高度多样性核酸文库。这样的文库可以例如由完全可变的序列组成，或者包含与高度可变的组合序列融合的固定序列。可以使用诸如电穿孔、转染或病毒转导等方法将它们作为混合物或单独引入红细胞祖细胞中。在一个实施例中，随后使细胞在分化培养基中生长直至希望的成熟水平。在一个实施例中，将细胞用于高度多路复用的体外测定。将细胞与微量滴定板中的生物样品一起孵育。使用细胞相容性缓冲液以所希望的严格水平来洗涤各孔。分离剩余的细胞并分析特定序列的富集。在一个实施例中，例如使用质谱法在蛋白质水平进行分析以鉴定在结合群体中富集的氨基酸基序。在一个实施例中，在核酸水平(RNA或DNA)进行分析以鉴定如下核酸序列，所述核酸序列识别在结合群体中富集的相应氨基酸基序。在一个实施例中，将高度多样性细胞群注射到动物模型(健康或患病)中。在一个实施例中，将细胞进行荧光标记以可视化其体内分布或定位。然后可以收集动物的各种组织并分析特定氨基酸基序或识别相应氨基酸基序的核酸序列的相对富集。
表达优化。大量的变体可以同时转染到单个细胞中以评估它们的相对转录或翻译能力。在实施例中，设计并合成具有多个5'非翻译区、3'非翻译区、密码子表示、氨基酸变化和其他序列差异的蛋白质编码序列文库。可以使用诸如电穿孔、转染或病毒转导等方法，将该文库作为混合物或单独引入红细胞祖细胞中。在一个实施例中，随后使细胞在分化培养基中生长直至希望的成熟水平。
去核红细胞的物理特性
在一些实施例中，本文所述的RBC(例如网织红细胞)具有本文所述的一种或多种(例如2、3、4种或更多种)物理特性，例如渗透脆性、细胞大小、血红蛋白浓度或磷脂酰丝氨酸含量。尽管不希望受理论束缚，但在一些实施例中，表达外源性蛋白质的去核RBC具有类似于野生型未处理的RBC的物理特性。相反，低渗负荷的RBC有时表现出异常的物理特性，例如渗透脆性增加、细胞大小改变、血红蛋白浓度降低或细胞膜外叶中磷脂酰丝氨酸水平增加。
在一些实施例中，去核RBC包含由未被细胞保留的外源性核酸编码的、尚未纯化或还没有完全存在于RBC外部的外源性蛋白质。在一些实施例中，RBC处于缺乏稳定剂的组合物中。
渗透脆性
在一些实施例中，去核红细胞表现出与不包含外源性多肽的分离的未培养的类红细胞基本相同的渗透膜脆性。在一些实施例中，去核红细胞群在0.3％、0.35％、0.4％、0.45％或0.5％NaCl下具有小于50％细胞裂解的渗透脆性。可以使用WO 2015/073587的实例59的方法测定渗透脆性。
细胞大小
在一些实施例中，去核RBC具有与野生型未处理的RBC近似的直径或体积。
在一些实施例中，RBC群体具有约4微米、5微米、6微米、7微米或8微米的平均直径，并且任选地，群体的标准差小于1微米、2微米或3微米。在一些实施例中，一种或多种RBC具有约4微米-8微米、5微米-7微米或约6微米的直径。在一些实施例中，RBC的直径小于约1微米，大于约20微米，在约1微米和约20微米之间、在约2微米和约20微米之间、在约3微米和约20微米之间、在约4微米和约20微米之间、在约5微米和约20微米之间、在约6微米和约20微米之间、在约5微米和约15微米之间、或在约10微米和约30微米之间。在一些实施例中，使用Advia 120血液系统测量细胞直径。
在一些实施例中，RBC的平均红细胞体积的容积大于10fL、20fL、30fL、40fL、50fL、60fL、70fL、80fL、90fL、100fL、110fL、120fL、130fL、140fL、150fL、或大于150fL。在一个实施例中，RBC的平均红细胞体积小于30fL、40fL、50fL、60fL、70fL、80fL、90fL、100fL、110fL、120fL、130fL、140fL、150fL、160fL、170fL、180fL、190fL、200fL、或小于200fL。在一个实施例中，RBC的平均红细胞体积在80飞升-100飞升、100飞升-200飞升、200飞升-300飞升、300飞升-400飞升或400飞升-500飞升(fL)之间。在一些实施例中，RBC群体具有该段落所列出的平均红细胞体积，并且群体的标准差小于50fL、40fL、30fL、20fL、10fL、5fL或2fL。在一些实施例中，使用血液分析仪例如Coulter计数器测量平均红细胞体积。
血红蛋白浓度
在一些实施例中，去核RBC具有与野生型未处理的RBC类似的血红蛋白含量。在一些实施例中，RBC包含大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或大于10％的胎儿血红蛋白。在一些实施例中，RBC包含至少约20pg、22pg、24pg、26pg、28pg或30pg，并且任选地高达约30pg的总血红蛋白量。在一些实施例中，使用WO 2015/073587的实例33的德拉布金氏(Drabkin's)试剂方法测定血红蛋白水平。
磷脂酰丝氨酸含量
在一些实施例中，去核RBC在其细胞膜的外叶上具有与野生型未处理的RBC大致相同的磷脂酰丝氨酸含量。磷脂酰丝氨酸主要位于野生型未处理的RBC细胞膜的内叶上，并且低渗负荷可以导致磷脂酰丝氨酸分布至其中可以引发免疫应答的外叶中。在一些实施例中，RBC群体包含对膜联蛋白V染色呈阳性的少于约30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的细胞。在一些实施例中，通过染色优先结合PS的膜联蛋白-V-FITC和通过流式细胞术测量FITC荧光，例如使用WO 2015/073587的实例54的方法，来评估磷脂酰丝氨酸暴露。
其他特征
在一些实施例中，RBC群体包含对GPA呈阳性的至少约50％、60％、70％、80％、90％或95％(并且任选地高达90％或100％)的细胞。在一些实施例中，使用FACS检测GPA的存在。
在一些实施例中，RBC在受试者中具有至少30天、45天或90天的半衰期。
在一些实施例中，包含RBC的细胞群包含少于约10％、5％、4％、3％、2％或1％的棘状红细胞。
在一些实施例中，RBC被去核，例如，大于50％、60％、70％、80％、90％的包含用作本文所述的治疗制剂的RBC的细胞群被去核。在一些实施例中，细胞(例如RBC)含有无功能(例如已经失活)的核。
制造去核红细胞的方法
制造包含(例如，表达)外源性试剂(例如多肽)的去核红细胞(例如，网织红细胞)的方法描述于例如WO 2015/073587和WO 2015/153102中，将这些文献各自通过引用以其全文并入。
在一些实施例中，使造血祖细胞(例如CD34+造血祖细胞)与编码一种或多种外源性多肽的一种或多种核酸接触，并使细胞在培养中扩增并分化。
在一些实施例中，两种或更多种多肽在单个核酸(例如单个载体)中编码。在实施例中，单个载体对于每个基因都具有单独的启动子，具有两种蛋白质，这两种蛋白质最初转录成在中间具有蛋白酶切割位点的单个多肽，从而随后的蛋白水解加工产生两种蛋白质或任何其他合适的构型。在一些实施例中，两种或更多种多肽在两种或更多种核酸中编码，例如每种载体编码多肽中的一种。
核酸可以例如是DNA或RNA。许多病毒可用作基因转移媒介物，包括例如逆转录病毒、莫洛尼鼠白血病病毒(MMLV)、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)、慢病毒如人免疫缺陷病毒1(HIV 1)和泡沫病毒(spumaviruses)如泡沫病毒(foamy viruses)。
在一些实施例中，使用例如如WO 2014/183071或WO 2014/183066中所描述的分类法来产生这些细胞，将这些文献各自通过引用以其全文并入。
在一些实施例中，RBC被扩增至少1000倍、2000倍、5000倍、10,000倍、20,000倍、50,000倍或100,000倍(并且任选地高达100,000倍、200,000倍或500,000倍)。在一些实施例中，使用自动化细胞计数器测量细胞数目。
在一些实施例中，RBC群体包含至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％(并且任选地高达约80％、90％或100％)的去核RBC。在一些实施例中，RBC群体含有少于1％的活的去核细胞，例如，不含有可检测的活的去核细胞。在一些实施例中，使用核染色通过FACS测量去核。在一些实施例中，群体中至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％(并且任选地高达约70％、80％、90％或100％)的RBC包含一种或多种(例如2、3、4种或更多种)外源性多肽。在一些实施例中，使用针对多肽的标记抗体通过FACS测量多肽的表达。在一些实施例中，群体中至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％(并且任选地高达约70％、80％、90％或100％)的RBC被去核并且包含一种或多种(例如2、3、4种或更多种)外源性多肽。在一些实施例中，RBC群体包含约1x 109-2x 109、2x 109-5x 109、5x 109-1x 1010、1x 1010-2x 1010、2x 1010-5x 1010、5x 1010-1x 1011、1x 1011-2x 1011、2x 1011-5x 1011、5x1011-1x 1012、1x 1012-2x 1012、2x 1012-5x 1012、或5x 1012-1x 1013个细胞。
物理上邻近的协同剂
在一些方面，本披露提供了包含彼此物理邻近的第一药剂和第二药剂的组合物。在一些实施例中，当药剂彼此物理邻近时，药剂协同作用，但当它们分开时不协同作用。在一些实施例中，第一和第二药剂共价连接，例如是融合蛋白的一部分或者化学缀合在一起。在一些实施例中，第一和第二药剂是非共价连接的，例如直接相互结合或结合到支架上。在一些实施例中，第一和第二药剂是(例如，连接到)纳米颗粒(例如，直径为1nm-100nm、100nm-2,500nm或2,500nm-10,000nm)、脂质体、囊泡、珠子、聚合物、植入物或多肽复合物的一部分。
在一些实施例中，组合物包含彼此物理邻近(例如，共价或非共价连接)的至少3、4、5、6、7、8、9或10种不同的药剂。
在一些实施例中，组合物包含本文所述的一种或多种(例如2、3、4、5种或更多种)药剂，例如本文所述的外源性多肽，例如表1、表2或表3任一个中的多肽或其片段或变体或其抗体分子。在一些实施例中，一种或多种(例如2种、3种或更多种)外源性多肽包含细胞因子、白细胞介素、细胞因子受体、Fc结合分子、T细胞活化配体、T细胞受体、免疫抑制性分子、共刺激分子、MHC分子、APC结合分子、毒素、靶向剂、抗癌剂、癌细胞标志物、结合癌细胞标志物的药剂、或TRAIL受体配体。
在一些实施例中，一种或多种(例如2种、3种或更多种)外源性多肽包含TRAIL受体配体，例如本文中SEQ ID NO:1-5中任一个的序列或与其具有至少70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，或结合TRAIL受体的抗体分子。在一些实施例中，第一药剂结合第一TRAIL受体，例如TRAIL-RI，并且第二药剂结合第二TRAIL受体，例如TRAIL-RII。在实施例中，与单独的任一种TRAIL受体配体相比，邻近的两种TRAIL受体配体在靶细胞中提供协同程度的细胞凋亡。当用包含两个紧密邻近的TRAIL受体配体的组合物(例如，在去核红细胞的表面上)处理癌细胞时，本文实例1证明了协同活性。
包含一种或多种药剂的工程化红细胞
在一些方面，本披露提供了一种包含外源性药剂的工程化红细胞(例如网织红细胞)。更具体而言，在一些方面，本披露提供了一种包含外源性多肽的去核红细胞(例如网织红细胞)。红细胞任选地进一步包含第二种不同的外源性多肽。
在一些实施例中，外源性多肽(例如，由任选地进一步包含第二外源性多肽的红细胞包含的外源性多肽)是本文所述的外源性多肽。在实施例中，多肽选自表1、表2或表3中任一个或其片段或变体或其抗体分子。
在一些实施例中，外源性多肽(例如，由任选地进一步包含第二外源性多肽的红细胞包含的外源性多肽)包含刺激性配体，例如CD80、CD86、41BBL、或其任何组合，例如用于治疗癌症。在一些实施例中，外源性多肽包含癌细胞抗原如CD269，例如用于治疗诸如多发性骨髓瘤等癌症。
在一些实施例中，外源性多肽(例如，由任选地进一步包含第二外源性多肽的红细胞包含的外源性多肽)抑制免疫检查点分子。在实施例中，外源性多肽位于工程化红细胞(例如，包含跨膜部分和表面暴露部分)的表面并且结合免疫检查点分子。在实施例中，免疫检查点分子是PD-1或PD-L1。在实施例中，免疫检查点分子是PD1、PD-L1、CTLA4、TIM3、CEACAM(例如，CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFβ。
在一些实施例中，外源性多肽(例如，由任选地进一步包含第二外源性多肽的红细胞包含的外源性多肽)抑制免疫检查点分子。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是抑制性抗体分子(例如抗体，如单特异性抗体、单克隆抗体或单链抗体)。抗体分子可以是例如人源化的或可以完全是人类的。在其他实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是与免疫检查点蛋白相互作用的药剂，例如抗体分子。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是与免疫检查点受体的配体相互作用的药剂，例如抗体分子。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗CTLA4抗体，如伊匹木单抗/Yervoy或曲美木单抗)。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，纳武单抗/派姆单抗/皮地利珠单抗(pidilizumab)/CT-011)。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559)。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PDL2的抑制剂(例如，抑制性抗体或Fc融合体或小分子抑制剂)(例如，PDL2/Ig融合蛋白，如AMP 224)。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是B7-H3(例如MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的抑制剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。
免疫检查点分子的抑制剂可以分成至少4个主要类别：i)直接在T细胞或自然杀伤(NK)细胞上阻断抑制性途径的药剂，如抗体分子(例如靶向PD-1的抗体如纳武单抗和派姆单抗，靶向TIM-3的抗体以及靶向LAG-3、2B4、CD160、A2aR、BTLA、CGEN-15049或KIR的抗体)，ii)直接在T细胞或NK细胞上激活刺激性途径的药剂，如抗体(例如靶向OX40、GITR或4-1BB的抗体)，iii)在免疫细胞上阻断抑制性途径或依靠抗体依赖性细胞毒性以消耗抑制性免疫细胞群的药剂，如抗体分子(例如靶向CTLA-4的抗体如伊匹木单抗，靶向VISTA的抗体以及靶向PD-L2、Gr1或Ly6G的抗体)，和iv)直接在癌细胞上阻断抑制性途径或依靠抗体依赖性细胞毒性以增强对癌细胞的细胞毒性的药剂，如抗体分子(例如利妥昔单抗，靶向PD-L1的抗体，靶向B7-H3、B7-H4、Gal-9或MUC1的抗体)。例如，可以通过本领域已知的常规方法(例如，Templeton,Gene and Cell Therapy[基因和细胞疗法],2015；Green和Sambrook,Molecular Cloning[分子克隆],2012)设计并产生本文所述的此类药剂。
本文所述的多肽的媒介物
尽管在本文的许多实施例中，一种或多种(例如两种或更多种)外源性多肽位于红细胞上或红细胞中，但应理解，本文所述的任何外源性多肽或外源性多肽的组合也可以位于另一媒介物上或另一媒介物中。媒介物可以包含例如细胞、类红细胞、小体、纳米颗粒、胶束、脂质体或外来体。例如，在一些方面，本披露提供了例如在其表面上包含本文所述的一种或多种药剂的媒介物(例如细胞、类红细胞、小体、纳米颗粒、胶束、脂质体或外来体)。在一些实施例中，一种或多种药剂包含结合PD-1的多肽(例如，结合PD-1的抗体分子或PD-1的激动剂如PD-L1)、结合PD-L1的多肽(例如结合PD-L1的抗体分子)、结合CD20的多肽(例如结合CD20的抗体分子)或结合TRAIL受体的多肽(例如TRAIL受体的激动剂)。在一些实施例中，一种或多种药剂包含选自表1、表2或表3任一个中的多肽或其片段或变体、或其激动剂或拮抗剂、或其抗体分子的药剂。在一些实施例中，媒介物包含本文所述的两种或更多种药剂，例如本文所述的任何药剂对。
在一些实施例中，媒介物包含类红细胞。在实施例中，类红细胞是有核红细胞、红细胞前体或去核红细胞。在实施例中，类红细胞是脐带血干细胞、CD34+细胞、造血干细胞(HSC)、脾集落形成(CFU-S)细胞、髓共同祖细胞(CMP)、胚细胞集落形成细胞、爆发集落形成单位红细胞(BFU-E)、巨核细胞红祖细胞(MEP)、红细胞菌落形成单位(CFU-E))、网织红细胞、红细胞、诱导性多能干细胞(iPSC)、间充质干细胞(MSC)、多染性成红细胞、晚正成红细胞(orthochromatic normoblast)、或其组合。在一些实施例中，这些类红细胞是永生的或永生化的细胞。
包封在膜中的细胞
在一些实施例中，本文所述的去核类红细胞或其他媒介物被包封在膜，例如半透膜中。在实施例中，膜包含多糖，例如阴离子多糖藻酸盐。在实施例中，半透膜不允许细胞穿过，但允许小分子或大分子例如代谢物、蛋白质或DNA通过。在实施例中，所述膜是Lienert等人，“Synthetic biology in mammalian cells:next generation research tools andtherapeutics[哺乳动物细胞中的合成生物学：下一代研究工具和治疗剂]”NatureReviews Molecular Cell Biology[自然评论与分子细胞生物学]15,95-107(2014)中所描述的膜，将该文献通过引用以其全文并入本文。尽管不希望受理论束缚，但在一些实施例中，膜使细胞屏蔽免疫系统和/或保持多个细胞邻近，从而促进彼此或彼此的产物相互作用。
用本文的组合物，例如去核红细胞进行治疗的方法
施用包含(例如，表达)外源性试剂(例如多肽)的去核红细胞(例如，网织红细胞)的方法描述于例如WO 2015/073587和WO 2015/153102中，将这些文献各自通过引用以其全文并入。
在实施例中，将本文所述的去核红细胞施用于受试者，例如哺乳动物，例如人。可以治疗的示例性哺乳动物包括但不限于：人、家养动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验室动物(例如猴、大鼠、小鼠、兔、豚鼠等)。本文所述的方法适用于人类疗法和兽医应用。
在一些实施例中，每1、2、3、4、5或6个月向患者施用RBC。
在一些实施例中，RBC的剂量包含约1x 109-2x 109、2x 109-5x 109、5x 109-1x1010、1x 1010-2x 1010、2x 1010-5x 1010、5x 1010-1x 1011、1x 1011-2x 1011、2x 1011-5x1011、5x 1011-1x 1012、1x 1012-2x 1012、2x 1012-5x 1012、或5x 1012-1x 1013个细胞。
在一些实施例中，以足以在2周至一年(例如一个月至一年或更长时间，例如至少2周、4周、6周、8周、3个月、6个月、一年、2年)的时间段内维持患者的血流中施用的RBC的功能的剂量给药方案(剂量和给药周期)向患者施用RBC。
在一些方面，本披露提供了一种治疗本文所述的疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予本文所述的组合物，例如本文所述的去核红细胞(例如网织红细胞)。在一些实施例中，该疾病或病症是癌症。在一些方面，本披露提供了本文所述的类红细胞(例如红细胞)用于治疗本文所述的疾病或病症(例如癌症)的用途。在一些方面，本披露提供了本文所述的类红细胞(例如红细胞)用于制造用于治疗本文所述的疾病或病症(例如癌症)的药物的用途。
癌症的类型包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑肿瘤、乳腺癌、未知原发癌症、扩散至骨的癌症、扩散至脑的癌症、扩散至肝的癌症、扩散至肺的癌症、良性肿瘤、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、妊娠滋养细胞瘤(GTT)、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、NSCLC、淋巴瘤，黑素瘤皮肤癌、间皮瘤、男性癌症、葡萄胎妊娠、口腔和口咽癌、骨髓瘤、鼻和鼻窦癌、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、罕见癌症、直肠癌、唾液腺癌、继发性癌症、皮肤癌(非黑色素瘤)、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、未知原发癌、子宫癌、阴道癌、和外阴癌。
附加表格
表4.示例性修饰剂，例如蛋白酶
实例
实例1.在表面上表达两种不同TRAIL受体配体的eRBC的药剂协同活性
合成了TRAIL受体激动剂DR4.2(SEQ ID 2)和DR5.2(SEQ ID 5)的基因。将基因克隆到人血型糖蛋白A的基因上游的慢病毒载体(SBI)中，并通过编码12-氨基酸Gly-Ser(GGGSGGGSGGGS(SEQ ID NO:19))柔性接头和HA表位标签(YPYDVPDY(SEQ ID NO:20))的序列来分开。
从全细胞有限公司(AllCells Inc.)购买冷冻源自正常人供体的移动的外周血细胞的人CD34+细胞。将细胞在PBS中用1％FBS进行解冻。然后将细胞用1E5细胞/mL的密度的StemSpan CC100细胞因子混合物在StemSpan SFEM培养基中进行培养。将培养基在第5天交换为分化培养基。
如下进行病毒生产协议。简而言之，在转染前24小时接种HEK293T细胞。用包含构建体的慢病毒载体连同包装质粒一起转染细胞。转染后24小时进行培养基交换，并在转染后72小时收获病毒。在解冻后第6天，将细胞用等体积的各病毒以1:1细胞体积与病毒体积比进行转导，并用5μg/ml-10μg/ml聚凝胺在845x g离心1.5小时。
根据Hu等人，Blood[血液]2013年4月18日第121卷，16的方法，转导的细胞在确定的培养基中分化成类红细胞谱系细胞和成熟的去核网织红细胞。简言之，细胞培养过程由3个阶段组成。基础培养基的组成为伊斯科夫改性杜氏培养基、2％人外周血浆、3％人AB血清、200mg/mL Holohuman转铁蛋白、3IU/mL肝素和10mg/mL胰岛素。在第一阶段(第0天至第6天)，将浓度为10^5/mL的CD341细胞在10ng/mL干细胞因子、1ng/mL IL-3和3IU/mL促红细胞生成素的存在下进行培养。在第二阶段(第7天至第11天)，从培养基中删除IL-3。在持续到第21天的第三阶段中，将细胞浓度分别调整为第11天的10^6/mL和第15天的5x 10^6/mL。该阶段的培养基是基础培养基加3IU/mL促红细胞生成素，并将转铁蛋白浓度调节至1mg/mL。
通过用已经与互补性荧光染料荧光素和DyLight 650化学缀合的可溶性TRAIL R1和TRAIL R2(购自西格玛奥德里奇有限公司(Sigma-Aldrich Inc.))进行标记并通过流式细胞术染色来监测转基因的表达。通过流式细胞术验证配体DR4.2和DR5.2两者的表达水平。
根据Marconi等人，Cell Death and Disease[细胞死亡与疾病]2013的修改版本进行肿瘤细胞系凋亡测定。简而言之，将表达DR4.2和DR5.2的完全成熟的去核网织红细胞与CFSE标记的Raji细胞以1:1的比率一起孵育24小时。然后用膜联蛋白V对细胞进行染色并通过流式细胞术进行分析。由也对膜联蛋白V染色呈阳性的CFSE阳性Raji细胞确定细胞凋亡百分比。
如图1所示，当CFSE标记的Raji细胞与未转导的、DR4.2转导的、DR5.2转导的、或DR4.2转导的和DR5.2转导的培养的网织红细胞的混合物一起孵育时，观察到与背景相比最小的细胞死亡。然而，当CFSE标记的Raji细胞与已同时用DR4.2和DR5.2转导并因此同时表达两种蛋白质的培养的网织红细胞一起孵育时，观察到显著量的细胞死亡(相当于在用Raji细胞进行的该测定中可实现的最大量的TRAIL诱导的细胞凋亡-参见例如Marconi等人，Cell Death and Disease[细胞死亡与疾病]2013)。该数据表明，相对于表达单一TRAIL受体激动剂的细胞以及甚至各自表达一种不同的TRAIL受体激动剂的细胞的混合物，TRAIL受体激动剂在单个工程化红细胞表面上的协同作用能够以协同方式诱导细胞杀伤。
细胞群可以在AS-3添加剂溶液中进行配制，并静脉内施用于患有伯基特淋巴瘤的患者。预计如通过淋巴结大小减小、肝脾肿大改善、和/或恶心和呕吐减少所测量的，患者显示其症状得到改善。
实例2.产生包含5种细胞因子的、用于治疗败血症的捕获eRBC
由商业供应商合成抗TNFα(SEQ ID 7)、抗IL6(SEQ ID 6)、CD14(Uniprot#P08571)、IFNGR1(Uniprot#P15260)和IL12R1(Uniprot#P42701)的基因。将基因克隆到人血型糖蛋白A的基因上游的慢病毒载体(SBI)中，并通过编码12-氨基酸Gly-Ser(GGGSGGGSGGGS(SEQ ID NO:19))柔性接头和HA表位标签(YPYDVPDY(SEQ ID NO:20))的序列来分开。
如实例1中所述，可以培养人CD34+细胞，并且可以产生病毒。如本文所述使转导细胞进行分化。
为了评估转基因的表达，将细胞同时用与互补性荧光染料化学缀合的配体TNFα、IL-6、IFNg和IL-12(购自生命科技公司)以及脂多糖(赛默飞世尔公司)进行标记。通过流式细胞术分析细胞以证实(a)这些药剂均在细胞表面上表达，和(b)这些药剂能够结合其靶配体。
将细胞群在AS-3添加剂溶液中进行配制，并静脉内施用于正在发展败血症的患者。预计如通过循环细胞因子水平的降低、血管渗漏综合征的减少或预防以及存活的改善所测量的，患者显示其症状得到改善。
实例3.包含用作癌症疫苗的肿瘤抗原组合文库的eRBC
可以如实例1中所述培养人CD34+细胞。如本文所述将细胞分化成类红细胞谱系细胞。
通过活组织检查从患者分离出黑素瘤癌细胞样品。裂解细胞并使用二氧化硅柱纯化(赛默飞世尔公司)来提取总RNA，通过吸光度光谱法定量RNA含量，并储存于-80℃。
在红细胞培养物终末分化前四天，收集细胞，用无血清IMDM洗涤两次，并在Opti-MEM中重悬至终浓度为10-40x 10^6个细胞/mL。随后，将0.5mL细胞悬浮液与20ug mRNA混合，并使用Easyject Plus装置(EquiBio公司，肯特州(Kent)，英国)在300V和150uF的条件下在0.4-cm比色皿中进行电穿孔。电穿孔后，将新鲜红细胞成熟培养基添加到所述细胞悬浮液中，并将细胞在补充有5％CO2的潮湿气氛中在37℃进一步孵育。
通过对细胞裂解物进行质谱分析，完全成熟的网织红细胞表征了蛋白质表达。将非电穿孔的细胞和施用PBS而不是RNA的电穿孔细胞用作对照以鉴定来自外源性癌症衍生蛋白的内源性网织红细胞蛋白质。
将细胞群在AS-3添加剂溶液中进行配制，并静脉内施用于患有黑素瘤的患者。预计患者然后表现出针对黑素瘤抗原的免疫应答，通过CT扫描的转移性团块的减少和黑素瘤皮肤损伤的消退所测量的。
实例4：作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)的抗肿瘤治疗的红细胞的基因工程
产生在其表面上表达抗PD-1和PD-L1的抗体的红细胞(RCT-抗PD-1和RCT-抗PD-L1)，以评估这些细胞是否可以结合它们各自的靶标并激活强烈的免疫应答。使用流式细胞术分别测定了RCT-抗PD-1和RCT-抗PD-L1与重组体PD-1和PD-L1的结合，并显示出高度特异性。还产生了在其表面上表达融合蛋白的红细胞，所述融合蛋白从N-末端至C-末端包含基于伊匹木单抗的抗CTLA4scFv抗体结构域、表位标签和全长GPA(胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域)。在流式细胞术测定中观察到抗CTLA4多肽的强烈表达，在用编码抗CTLA4的载体转染后超过95.2％的细胞表达抗CTLA4。
使用体外Jurkat细胞IL-2分泌测定来测试功能活性。在该测定中，通过将Jurkat细胞与通过用CD3/CD28四聚体刺激而诱导的表达PD-L1的NHL细胞(Z138)一起孵育来抑制IL-2分泌。通过将Jurkat和Z138细胞与RCT-抗PD-1或RCT-抗PD-L1而非对照RCT一起培养来挽救IL-2分泌。RCT-抗CTLA4也表现出T细胞IL-2分泌的挽救和恢复。
测定这些工程化红细胞在标准抗原回忆测定中引起活化的能力。在抗原回忆测定中，外周血单核细胞(PBMC)的干扰素-γ分泌显示出强劲的4-6倍增加。用普通流感病毒抗原刺激供体PBMC。通过与RCT-抗PD-1或RCT-抗PD-L1进行共培养(与对照PBMC或对照RCT相比较)，测试对免疫检查点抑制敏感的记忆T细胞的活化和γ干扰素分泌。
这些实验表明，红细胞能够参与特定的细胞-细胞相互作用并参与免疫检查点。
另外，产生了在其表面上表达抗CD20单链可变片段的红细胞(RCT-抗CD20)。评估了它们体外结合CD20+淋巴瘤细胞的能力。该实验使用流式细胞术和免疫荧光显微术证明了RCT-抗CD20与靶细胞的有效和特异性结合。还通过将RCT-抗CD20细胞与代表淋巴瘤亚型DoHH2(滤泡性淋巴瘤)、Ramos(伯基特淋巴瘤)、Granta-519(套细胞淋巴瘤)和SU-DHL-4(弥漫性大B细胞淋巴瘤)的一组CD20+人淋巴瘤细胞系进行共培养来评估这种相互作用是否可诱导细胞凋亡。在所有情况下，相对于单独的RCT或可溶性利妥昔单抗单克隆抗体，RCT-抗CD20共培养导致细胞凋亡增加。由于CD20在淋巴瘤细胞上的高度交联，假设体外直接的肿瘤细胞杀伤比单独的单克隆抗体更有效。这种效果通过原位证明受体群集和通过刺激凋亡途径来显示。因此，这些发现证明了RCT上表达的蛋白质的、并批准测试对体内淋巴瘤肿瘤的影响的新型生物学。
实例5：靶蛋白的捕获和修饰
在该实例中，使用转基因去核的类红细胞来捕获和修饰靶蛋白。对照细胞和实验细胞各自在其膜中包含内源性血型糖蛋白A(GPA)，其用于结合靶蛋白。实验细胞表达包含表面暴露IdeS的外源性蛋白质，该表面暴露IdeS与作为膜锚着点的GPA融合。IdeS能够切割抗体以产生F(ab’)2片段和Fc片段。靶蛋白是用FITC进行荧光标记的抗GPA抗体。靶抗体的恒定区和可变区都是FITC标记的，所以如果抗体被切割，则可以检测到这两个片段。
首先，通过FACS来检测对照细胞和表达IdeS的细胞结合抗GPA抗体的能力。如通过FITC与细胞的缔合所测量的，对照细胞和表达IdeS的细胞都结合该抗体(数据未显示)。另外，如通过或使用荧光标记的抗兔Fc抗体进行的第二检测方法所测量的，对照细胞和表达IdeS的细胞都结合该抗体(数据未显示)。这些测量是在孵育细胞以允许IdeS介导的对靶抗体的切割之前的一个早期时间点进行的。
相反，只有表达IdeS的细胞能够切割靶抗体。通过将对照细胞或表达IdeS的细胞与靶抗体一起孵育以使抗体切割发生而显示了这一点。将荧光标记的抗兔Fc抗体添加至反应中以检测类红细胞表面上的完整抗体。表达IdeS的细胞显示与细胞的抗兔Fc缔合减少(图2)，这表明与对照细胞相比，表达IdeS的细胞表面上的Fc水平更低。与对照细胞或表达IdeS的细胞缔合的直接FITC标记的靶抗体的量没有减少，这表明至少靶抗体的FITC标记的可变区仍然结合表达IdeS的细胞和对照细胞。该结果通过蛋白质印迹证实，其中使用抗兔重链和抗兔轻链抗体来检测对照细胞或表达IdeS的细胞的上清液中的完整抗体和切割的抗体。实验显示，IdeS表达类红细胞而非对照类红细胞切割抗GPA抗体，这导致重链片段的出现(图3)。
因此，对照细胞能够结合靶抗体，但只有表达IdeS的细胞能够结合并切割靶抗体。
实例6：RCT-抗PD-L1促进T细胞增殖
该实例表明，当与单独的PBMC相比，RCT-抗PD-L1与PBMC的共培养导致增强的T细胞增殖，基于与RCT-抗PD-L1一起孵育后T细胞总计数增加4.4倍。
实例7：表达共刺激性蛋白的RCT
从另一角度探讨T细胞激活，RCT被工程化为表达41-BB-L，其一种在抗原呈递细胞上表达并结合T细胞上的41-BB受体的共刺激性蛋白(RCT-41-BB-L)。使用流式细胞术测定RCT-41-BB-L与重组体41-BB的结合。PBMC与RCT-41-BB-L的共培养显示出与单独的PBMC相比，T细胞增殖增加1.7倍。最后，当将RCT-41-BB-L与过表达41-BB和NFkB-Luc2P的Jurkat细胞一起孵育时，NFkB介导的荧光素酶表达的激活与对照相比增加30倍。
实例8：共表达抗CD20和TRAIL配体的红细胞治疗剂
当红细胞被工程化以同时表达抗CD20以及Trail配体(细胞凋亡诱导剂)时，拉莫斯(Ramos)细胞与RCT抗CD20、RCT-Trail和RCT抗CD20+Trail(共表达)的共培养在48小时后分别发挥32％、47％和76％的细胞凋亡，这表明共表达RCT的协同细胞杀伤作用。
可以将包含TRAIL配体和抗CD20部分的细胞群在AS-3添加剂溶液中进行配制，并且静脉内施用于患者，例如患有癌症的患者。
序列表
<110> RUBIUS治疗剂有限公司（RUBIUS THERAPEUTICS, INC.）
<120>与癌症适应症的多模式治疗性细胞体系有关的组合物和方法
<130> R2081-7020WO
<140>
<141>
<150> 62/420,973
<151> 2016-11-11
<150> 62/370,915
<151> 2016-08-04
<150> 62/359,448
<151> 2016-07-07
<150> 62/277,130
<151> 2016-01-11
<160> 20
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 281
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 1
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145 150 155 160
Ser Gln Asp Ile Gly Ile Ser Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Asn Asn Leu Ala Asp Gly
180 185 190
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu
210 215 220
Gln His Asn Ser Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys Arg
<210> 7
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
180 185 190
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 8
<211> 312
<212> PRT
<213>化脓链球菌
<400> 8
Asp Ser Phe Ser Ala Asn Gln Glu Ile Arg Tyr Ser Glu Val Thr Pro
1 5 10 15
Tyr His Val Thr Ser Val Trp Thr Lys Gly Val Thr Pro Pro Ala Lys
20 25 30
Phe Thr Gln Gly Glu Asp Val Phe His Ala Pro Tyr Val Ala Asn Gln
35 40 45
Gly Trp Tyr Asp Ile Thr Lys Thr Phe Asn Gly Lys Asp Asp Leu Leu
50 55 60
Cys Gly Ala Ala Thr Ala Gly Asn Met Leu His Trp Trp Phe Asp Gln
65 70 75 80
Asn Lys Glu Lys Ile Glu Ala Tyr Leu Lys Lys His Pro Asp Lys Gln
85 90 95
Lys Ile Met Phe Gly Asp Gln Glu Leu Leu Asp Val Arg Lys Val Ile
100 105 110
Asn Thr Lys Gly Asp Gln Thr Asn Ser Glu Leu Phe Asn Tyr Phe Arg
115 120 125
Asp Lys Ala Phe Pro Gly Leu Ser Ala Arg Arg Ile Gly Val Met Pro
130 135 140
Asp Leu Val Leu Asp Met Phe Ile Asn Gly Tyr Tyr Leu Asn Val Tyr
145 150 155 160
Lys Thr Gln Thr Thr Asp Val Asn Arg Thr Tyr Gln Glu Lys Asp Arg
165 170 175
Arg Gly Gly Ile Phe Asp Ala Val Phe Thr Arg Gly Asp Gln Ser Lys
180 185 190
Leu Leu Thr Ser Arg His Asp Phe Lys Glu Lys Asn Leu Lys Glu Ile
195 200 205
Ser Asp Leu Ile Lys Lys Glu Leu Thr Glu Gly Lys Ala Leu Gly Leu
210 215 220
Ser His Thr Tyr Ala Asn Val Arg Ile Asn His Val Ile Asn Leu Trp
225 230 235 240
Gly Ala Asp Phe Asp Ser Asn Gly Asn Leu Lys Ala Ile Tyr Val Thr
245 250 255
Asp Ser Asp Ser Asn Ala Ser Ile Gly Met Lys Lys Tyr Phe Val Gly
260 265 270
Val Asn Ser Ala Gly Lys Val Ala Ile Ser Ala Lys Glu Ile Lys Glu
275 280 285
Asp Asn Ile Gly Ala Gln Val Leu Gly Leu Phe Thr Leu Ser Thr Gly
290 295 300
Gln Asp Ser Trp Asn Gln Thr Asn
305 310
<210> 9
<211> 131
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Leu Ser Thr Thr Glu Val Ala Met His Thr Ser Thr Ser Ser Ser Val
1 5 10 15
Thr Lys Ser Tyr Ile Ser Ser Gln Thr Asn Asp Thr His Lys Arg Asp
20 25 30
Thr Tyr Ala Ala Thr Pro Arg Ala His Glu Val Ser Glu Ile Ser Val
35 40 45
Arg Thr Val Tyr Pro Pro Glu Glu Glu Thr Gly Glu Arg Val Gln Leu
50 55 60
Ala His His Phe Ser Glu Pro Glu Ile Thr Leu Ile Ile Phe Gly Val
65 70 75 80
Met Ala Gly Val Ile Gly Thr Ile Leu Leu Ile Ser Tyr Gly Ile Arg
85 90 95
Arg Leu Ile Lys Lys Ser Pro Ser Asp Val Lys Pro Leu Pro Ser Pro
100 105 110
Asp Thr Asp Val Pro Leu Ser Ser Val Glu Ile Glu Asn Pro Glu Thr
115 120 125
Ser Asp Gln
130
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 10
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 11
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 12
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Met Tyr Gly Lys Ile Ile Phe Val Leu Leu Leu Ser Glu Ile Val Ser
1 5 10 15
Ile Ser Ala
<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Ala His His Ala Gln Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何氨基酸
<400> 17
Leu Pro Xaa Thr Gly
1 5
<210> 18
<211> 93
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Trp Ala Ala Thr Pro Thr Ser
1 5 10 15
Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg
20 25 30
Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Gly Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 19
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 20
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr
1 5
Claims (59)
1.一种去核红细胞，例如网织红细胞，包含多种外源性多肽，其中所述多种多肽中的第一和第二外源性多肽具有药剂-加和、药剂-协同、倍增、独立功能、基于定位、邻近-依赖、基于支架、基于多聚体或补偿性活性。
2.一种去核红细胞，例如网织红细胞，包含第一外源性多肽、第二外源性多肽和第三外源性多肽。
3.一种去核红细胞，例如网织红细胞，包含第一外源性多肽和第二外源性多肽，其中：
a)所述第一和第二外源性多肽作用于相同的靶标，其中任选地所述靶标是细胞表面受体和/或内源性人蛋白；
b)所述第一外源性多肽与第一内源性人蛋白结合并且所述第二外源性多肽与第二内源性人靶蛋白结合，例如以小于500nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM的Kd结合；
c)所述第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且所述第二外源性多肽作用于(例如结合)第二靶标，其中所述第一和第二靶标是相同生物学途径的成员，其中任选地所述靶标是细胞表面受体、内源性人蛋白或两者；
d)所述第一外源性多肽包含第一促凋亡多肽，并且所述第二外源性多肽包含第二促凋亡多肽，例如TRAIL受体配体，例如TRAIL多肽；
e)所述第一和第二外源性多肽彼此紧密邻近，例如相距小于10nm、7nm、5nm、4nm、3nm、2nm、1nm、0.5nm、0.2nm或0.1nm持续至少1秒、2秒、5秒、10秒、30秒或60秒，1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟或60分钟，或1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或14小时的持续时间；
f)所述第一和第二外源性多肽彼此具有小于500nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM的Kd；
g)所述第一外源性多肽包含抗原呈递多肽，例如MHC分子，例如MHCII类分子，并且所述第二外源性多肽包含抗原，例如癌抗原；
h)所述第一和第二外源性多肽作用于不同的靶标，其中任选地所述靶标中的至少一个是细胞表面受体和/或内源性人蛋白，例如所述第一外源性多肽结合第一细胞类型，例如癌细胞，并且所述第二外源性多肽结合第二细胞类型，例如免疫效应细胞，例如T细胞；
i)所述第一外源性多肽和所述第二外源性多肽具有按重量计或按拷贝数计约1:1、从约2:1至1:2、从约5:1至1:5、从约10:1至1:10、从约20:1至1:20、从约50:1至1:50、从约100:1至1:100的丰度比；
j)所述第一外源性多肽和所述第二外源性多肽分别对于第一靶标和第二靶标具有如下Kd，其比率为约1:1、从约2:1至1:2、从约5:1至1:5、从约10:1至1:10、从约20:1至1:20、从约50:1至1:50、从约100:1至1:100；
k)所述第一外源性多肽对第一靶标具有第一活性(例如结合)，并且所述第二外源性多肽对所述第一靶标具有第二活性(例如结合)，例如所述第一和第二外源性多肽结合单个靶标；
l)所述第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且所述第二外源性多肽作用于(例如结合)第二靶标，并且所述第一和第二靶标是相同途径的一部分，其中任选地所述第一外源性多肽作用于所述第一靶标，并且所述第二外源性多肽同时作用于所述第二靶标；
m)所述第一外源性多肽作用于(例如结合)第一靶标，并且所述第二外源性多肽作用于(例如结合)第二靶标，并且所述第一和第二靶标是不同途径的一部分，其中任选地所述第一和第二途径二者起作用以促进给定的细胞应答；
n)所述第一外源性多肽将所述去核红细胞定位于所需位点，例如人细胞，并且所述第二外源性多肽具有治疗活性，例如免疫调节活性，如T细胞激活活性、T细胞抑制活性或抗原呈递活性；
o)所述第一外源性多肽结合第一细胞，例如第一细胞类型，例如癌细胞，并且所述第二外源性多肽结合第二细胞，例如第二细胞类型，例如免疫效应细胞，例如T细胞；
p)所述第一外源性多肽和所述第二外源性多肽是非人蛋白质；
q)所述第一外源性多肽和所述第二外源性多肽都是酶，例如生物合成酶；
r)所述第一外源性多肽促进中间体分子的形成并且所述第二外源性多肽作用于所述中间体分子；或
s)所述第一外源性多肽和所述第二外源性多肽作用于一个途径的连续步骤。
4.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有药剂-加和活性。
5.如权利要求4所述的去核红细胞，其中所述第一多肽结合癌细胞(例如，包含抗EPCAM分子)并且所述第二外源性多肽结合癌细胞(例如，包含抗CD45抗体分子)。
6.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有药剂协同活性。
7.如权利要求6所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽包含介导细胞凋亡的第一细胞受体的配体(例如，是TRAIL受体的配体，例如包含TRAIL多肽)，并且所述第二外源性多肽包含介导细胞凋亡的第一细胞受体的配体(例如，是TRAIL受体的配体，例如包含TRAIL多肽)。
8.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有倍增活性。
9.如权利要求8所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽包含表2中的T细胞活化配体或其T细胞活化变体(例如片段)，并且所述第二外源性多肽包含表2中的第二T细胞活化配体或其T细胞活化变体(例如片段)。
10.如权利要求8所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽包含表3中的抑制性配体的抑制剂、或其抑制性片段或变体，并且所述第二外源性多肽包含表3中的抑制性配体的第二抑制剂、或其抑制性片段或变体。
11.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有独立功能活性。
12.如权利要求11所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽结合第一细胞因子并且所述第二外源性多肽结合第二细胞因子。
13.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有基于定位的活性。
14.如权利要求13所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽包含在癌细胞处或其附近结合(例如，结合肿瘤新血管系统)的靶向部分，并且所述第二外源性多肽具有抗癌功能(例如，包含酶、血管生成抑制剂、免疫刺激分子或促凋亡剂)。
15.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有邻近-依赖活性。
16.如权利要求15所述的去核红细胞，其中在与靶标部分或多个部分相互作用之前、期间或之后的多个多肽之间的邻近赋予在体内或体外不存在这种邻近时不会看到的性质或结果。
17.如权利要求15所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽与靶细胞(例如免疫效应细胞，例如T细胞)上的第一靶标部分例如第一靶细胞多肽相互作用，例如结合，并且所述第二外源性多肽与所述靶细胞上的第二靶标部分例如第二靶细胞多肽相互作用，例如结合(例如，其中所述第一和第二靶细胞多肽的结合改变所述靶细胞的生物学特性)。
18.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有基于支架的活性。
19.如权利要求18所述的去核红细胞，其中所述第一多肽结合癌细胞的细胞表面标志物(例如CD19、EpCAM、CD20、CD45、EGFR或HER2)，并且所述第二多肽结合免疫效应细胞的细胞表面标志物(例如CD3)。
20.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有基于多聚体的活性。
21.如权利要求20所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽包含MHCIIα链，并且所述第二外源性多肽包含MHCIIβ链多肽。
22.如权利要求1-3中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽具有补偿性活性。
23.如权利要求22所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽是治疗性蛋白质，并且所述第二外源性多肽是所述第一外源性多肽的抑制剂，例如，其中所述第一外源性多肽结合靶标比所述第一外源性多肽结合所述第二外源性多肽更强。
24.如权利要求22所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽包含抗CD40抗体分子，并且所述第二外源性多肽包含CD40或其片段或变体。
25.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽促进所述红细胞与靶细胞的融合，并且所述第二外源性多肽是表1、表2或表3中任一个中的多肽。
26.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽彼此相互作用，例如所述第一外源性多肽例如通过切割或磷酸化修饰所述第二外源性多肽。
27.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二外源性多肽形成二聚体或多聚体蛋白。
28.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，所述去核红细胞包含至少2种但不超过5、6、7、8、9或10种不同的外源性多肽，例如由一种或多种未被所述去核红细胞保留的外源性核酸编码的外源性多肽。
29.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述外源性多肽由一种或多种未被所述去核红细胞保留的外源性核酸编码。
30.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一、第二和任选地第三外源性多肽中的一种或多种(例如两种或三种)是跨膜多肽或表面锚定多肽。
31.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽与靶细胞上的部分相互作用，例如结合，并且所述第二外源性多肽改变所述靶细胞的性质，例如杀死或激活所述靶细胞。
32.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽和所述第二外源性多肽具有按重量计或按拷贝数计约1:1、从约2:1至1:2、从约5:1至1:5、从约10:1至1:10、从约20:1至1:20、从约50:1至1:50或从约100:1至1:100的丰度比。
33.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一和第二多肽都具有化学计量作用模式，或两者都具有催化作用模式，并且两者都以相似的丰度存在，例如约1:1或从约2:1至1:2。
34.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一外源性多肽比所述第二外源性多肽按重量计或按拷贝数计更具丰度至少约10％、20％、30％、50％，或2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍(并且任选地高达10倍或100倍)。
35.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述第一多肽具有化学计量作用模式，并且所述第二多肽具有催化作用模式，并且所述第一多肽比所述第二多肽更具丰度。
36.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，所述去核红细胞具有以下特征中的一个或多个：
a)渗透脆性为在0.3％、0.35％、0.4％、0.45％或0.5％NaCl下的小于50％的细胞裂解；
b)细胞容积为约10fL-200fL，或细胞直径在约1微米和约20微米之间、在约2微米和约20微米之间、在约3微米和约20微米之间、在约4微米和约20微米之间、在约5微米和约20微米之间、在约6微米和约20微米之间、在约5微米和约15微米之间或在约10微米和约30微米之间；
c)大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的胎儿血红蛋白；或至少约20pg、25pg或30pg/细胞的血红蛋白；或
d)外叶的磷脂酰丝氨酸含量为小于30％、25％、20％、15％、10％或5％，如通过膜联蛋白V染色所测量的。
37.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述多种外源性多肽中的至少一种，例如全部是糖基化的。
38.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，所述去核红细胞是网织红细胞。
39.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中所述外源性多肽或多种多肽缺乏分选酶转移标记，如LPXTG(SEQ ID NO:17)。
40.如前述权利要求中任一项所述的去核红细胞，其中外源性多肽，例如融合蛋白：
i)在类红细胞表面上的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述融合蛋白具有相同的序列，
ii)至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述融合蛋白具有相同的跨膜区，
iii)所述融合蛋白不包括全长内源性膜蛋白，例如包含全长内源性膜蛋白的区段，所述区段缺少所述全长内源性膜蛋白的至少1、2、3、4、5、10、20、50、100、200或500个氨基酸；
iv)至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述融合蛋白彼此之间相差不超过1、2、3、4、5、10、20或50个氨基酸，
v)所述外源性多肽缺乏分选酶转移标记，
vi)所述外源性多肽包含存在于少于1、2、3、4或5个序列不同的融合多肽上的部分；
vii)所述外源性多肽作为单一融合多肽而存在；
viii)所述融合蛋白在内源性跨膜蛋白和所述部分的连接处不含有Gly-Gly；
ix)所述融合蛋白不包含Gly-Gly，或所述融合蛋白不包含Gly-Gly或不包含胞外区中的Gly-Gly，不包含在跨膜区段的1、2、3、4、5、10、20、50或100个氨基酸内的胞外区中的Gly-Gly；或其组合。
41.一种去核类红细胞，包含：
与靶标相互作用的第一外源性多肽，和
修饰所述靶标的第二外源性多肽；
其中以下中的一个或多个：
(a)所述第二外源性多肽包含切割抗体的部分，例如在铰链区、CH2区或在铰链和CH2区之间切割的部分，例如IdeS多肽；
(b)所述第二外源性多肽包含酶(例如蛋白酶)，所述酶修饰，例如特异性的，例如与靶标上的位点结合，结合(例如，特异性地)和修饰，例如共价修饰，例如切割或去除或连接所述靶标的部分，其中所述靶标任选地是抗体；
(c)所述第二外源性多肽包含修饰所述靶标的二级、三级或四级结构的多肽，例如酶，例如蛋白酶，并且在实施例中，改变例如降低或增加所述靶标与另一分子例如所述第一外源性多肽或不同于所述第一外源性多肽的分子相互作用的能力，其中任选地所述靶标包含抗体；
(d)所述第二外源性多肽包含多肽，例如在第一靶结构域和第二靶结构域，例如结合第一底物的第一靶结构域和结合第二底物的第二靶结构域之间切割所述靶标例如多肽的酶(例如蛋白酶)；
(e)所述靶标是多肽、糖类(例如聚糖)、脂质(例如磷脂)或核酸(例如DNA或RNA)；
(f)所述第一外源性多肽结合靶标例如抗体但不切割，并且所述第二外源性多肽切割键，例如共价键，例如所述抗体中的共价键；
(g)所述靶标包括抗体并且所述第一外源性多肽结合抗体靶标的可变区；
(h)所述靶标包括抗体并且所述第一外源性多肽结合抗体靶标的恒定区；
(i)所述第一外源性多肽对所述靶标的亲和力约为1pM-2pM、2pM-5pM、5pM-10pM、10pM-20pM、20pM-50pM、50pM-100pM、100pM-200pM、200pM-500pM、500pM-1000pM、1nM-2nM、2nM-5nM、5nM-10nM、10nM-20nM、20nM-50nM、50nM-100nM、100nM-200nM、200nM-500nM、500nM-1000nM、1μM-2μM、2μM-5μM、5μM-10μM、10μM-20μM、20μM-50μM或50μM-100μM；
(j)所述第二外源性多肽对所述靶标的KM约为10-1M-10-7M、10-1M-10-2M、10-2M-10-3M、10-3M-10-4M、10-4M-10-5M、10-5M-10-6M或10-6M-10-7M；
(k)所述第一外源性多肽对所述靶标的Kd(以M测量)除以所述第二外源性多肽对所述靶标的KM(以M测量)的比率约为1x10-9-2x10-9、2x10-9-5x10-9、5x10-9-1x10-8、1x10-8-2x10-8、2x10-8-5x10-8、5x10-8-1x10-7、1x10-7-2x10-7、2x10-7-5x10-7、5x10-7-1x10-6、1x10-6-2x10-6、2x10-6-5x10-6、5x10-6-1x10-5、1x10-5-2x10-5、2x10-5-5x10-5、5x10-5-1x10-4、1x10-4-2x10-4、2x10-4-5x10-4、5x10-4-1x10-3、1x10-3-2x10-3、2x10-3-5x10-3、5x10-3-1x10-2、1x10-2-2x10-2、2x10-2-5x10-2、5x10-2-1x10-1、1x10-1-2x10-1、2x10-1-5x10-1或5x10-1-1；
(l)观察到的修饰所述靶标的所述第二外源性多肽的反应速率大于在其他类似的反应条件下相似但缺乏所述第一外源性多肽的去核细胞的反应速率；
(m)所述类红细胞上所述第一外源性多肽的平均数与所述类红细胞上所述第二外源性多肽的平均数之比约为50:1、20:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:20或1:50；
(n)所述第一外源性多肽对所述靶标的亲和力大于所述第一外源性多肽对所述修饰(例如，切割)的靶标的亲和力；
(o)所述去核类红细胞的治疗有效剂量小于施用时在受试者外周血中的靶标的量的化学计量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(p)有效剂量的去核类红细胞的数量小于施用时在受试者外周血中的靶标例如靶分子的数量(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)；
(q)由预选量例如有效剂量的去核类红细胞或体外有效量的去核类红细胞包含的第二外源性多肽的数量少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(r)由预选量例如有效剂量的去核类红细胞或体外有效量的去核类红细胞包含的第一外源性多肽的数量少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(s)由预选量的去核类红细胞例如有效剂量的去核类红细胞包含的第一外源性多肽的数量和第二外源性多肽的数量各自少于靶标的参考值(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)，例如少于施用时在受试者外周血中的靶标的数量；
(t)所述第二外源性多肽以至少10-1M、10-2M、10-3M、10-4M、10-5M、10-6M或10-7M的KM修饰(例如切割)所述靶标；
(u)所述第二外源性多肽包含伴侣蛋白；
(v)所述第一外源性多肽包含表面暴露部分，并且所述第二外源性多肽包含表面暴露部分；或
(w)有效量的去核类红细胞少于有效量的其他类似的、缺乏所述第二外源性多肽的去核类红细胞(例如，少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％)。
42.如权利要求41所述的去核类红细胞，其中(b)所述第二外源性多肽包含酶(例如蛋白酶)，所述酶修饰，例如特异性的，例如与靶标上的位点结合，结合(例如，特异性地)和修饰，例如共价修饰，例如切割或去除或连接所述靶标的部分，其中所述靶标任选地是抗体，例如抗药物抗体。
43.如权利要求41或42所述的去核类红细胞，其中所述修饰改变，例如增加或降低，所述靶标与另一分子例如所述第一外源性多肽或不同于所述第一外源性多肽的分子相互作用的能力。
44.如权利要求41-43中任一项所述的去核类红细胞，其中(d)所述第二外源性多肽包含多肽，例如在第一靶结构域和第二靶结构域，例如结合第一底物的第一靶结构域和结合第二底物的第二靶结构域之间切割所述靶标例如多肽的酶(例如蛋白酶)。
45.如权利要求44所述的去核类红细胞，其中所述第一靶结构域从所述第二靶结构域释放。
46.如权利要求44或45所述的去核类红细胞，其中切割改变所述第一靶结构域对第一底物的亲和性和所述第二靶结构域对第二底物的亲和性中的一者或两者。
47.如权利要求41-46中任一项所述的去核类红细胞，其中所述靶标包含抗体，并且所述第一靶结构域包含一个或多个CDR并且所述第二靶结构域包含所述恒定区的一部分，例如Fc区域。
48.如权利要求41-47中任一项所述的去核类红细胞，其中所述靶标不是感染性组分，例如除了细菌组分、病毒组分、真菌组分或寄生组分以外。
49.如权利要求41-48中任一项所述的去核类红细胞，其中所述第一外源性多肽包含靶结合结构域。
50.如权利要求41-49中任一项所述的去核类红细胞，其中所述第一外源性多肽的表面暴露部分结合所述靶标。
51.如权利要求41-50中任一项所述的去核类红细胞，其中所述第二外源性多肽的表面暴露部分包含酶活性，例如蛋白酶活性。
52.如权利要求41-51中任一项所述的去核类红细胞，其中所述第二外源性多肽的表面暴露部分酶促修饰，例如切割所述靶标。
53.如权利要求41-52中任一项所述的去核类红细胞，其中所述靶标包含抗药物抗体，所述第一外源性多肽包含所述抗药物抗体结合的多肽，并且所述第二外源性多肽包含切割所述抗药物抗体以产生Fab部分和Fc部分的蛋白酶。
54.如权利要求41-53中任一项所述的去核类红细胞，其中所述去核红细胞能够以比其他类似的、缺乏所述第二外源性多肽的去核红细胞更快的速率从受试者的身体清除所述靶标。
55.如权利要求41-54中任一项所述的去核类红细胞，其中所述去核红细胞与所述靶标或作用于所述靶标的所述第二外源性蛋白质的反应产物进行复合，例如在切割期间。
56.一种去核类红细胞，包含：
第一外源性多肽，其包含跨膜结构域和能够结合抗药物抗体的表面暴露的多肽，和
第二外源性多肽，其包含跨膜结构域和表面暴露的IdeS多肽。
57.一种制剂，例如药物制剂，包含多个如权利要求1-56中任一项所述的细胞，例如至少108、109、1010、1011或1012个细胞。
58.如权利要求1-56中任一项所述的细胞，用于治疗癌症。
59.如权利要求58所述的细胞，其中所述癌症选自(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑肿瘤、乳腺癌、未知原发癌症、扩散至骨的癌症、扩散至脑的癌症、扩散至肝的癌症、扩散至肺的癌症、良性肿瘤、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、妊娠滋养细胞瘤(GTT)、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、NSCLC、淋巴瘤，黑素瘤皮肤癌、间皮瘤、男性癌症、葡萄胎妊娠、口腔和口咽癌、骨髓瘤、鼻和鼻窦癌、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、罕见癌症、直肠癌、唾液腺癌、继发性癌症、皮肤癌(非黑色素瘤)、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、未知原发癌、子宫癌、阴道癌以及外阴癌。
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