CN108671135B - 一种调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于保健食品、药品领域，具体涉及一种调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物。所述益生菌组合物由乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数1‑100:1‑100:5‑150:1‑50:3‑80:1‑200组成。本发明提供的具有调理失眠和抗抑郁的中药益生菌复合制剂，采用药食同源中药提取物和益生菌组合物为原料，通过将中药与益生菌进行合理配伍，二者起到了协同促进作用。经试验验证，两者组合具有协同作用，药效优于单独使用中药组合物，克服了单独中药用药时间长、有药物副作用的缺点；本发明进一步丰富了益生菌在中药上的应用。

Description

一种调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物
技术领域
本发明属于保健食品、药品领域，具体涉及一种调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物。
背景技术
失眠是临床最为常见的睡眠障碍类型，通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。失眠表现为入睡困难(入睡时间超过30min)、睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2次)、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少(通常少于6h)，同时伴有日间功能障碍。
流行病学调查结果表明，慢性失眠症的患病率在6％-30％之间。中国睡眠研究会公布的调查结果显示，中国成年人失眠发生率为38.2％，高于发达国家。据最新的2016《中国人睡眠质量白皮书》大数据显示，2016年中国人平均睡眠时间为7小时，比2015年平均减少了14分钟，而深睡时间仅为1小时50分钟，表明中国人的整体睡眠质量不高，其中失眠正是影响睡眠质量的重要原因之一。
失眠症常与其他精神系统疾病如抑郁症合并存在，失眠症状可导致无抑郁症状受试者在随访中增加2倍罹患抑郁症的风险，有效地控制失眠可改善和预防抑郁症的发作。
目前治疗失眠多采用西药或中药方剂。西药治疗失眠如巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类药物，不仅具有多种不良反应，还会使患者产生依赖性，治疗效果不理想。中药方剂在治疗失眠中有一定的优势，现有技术公开了多种可以用于治疗失眠和抑郁的中药组合物，如中国专利申请《一种治疗失眠和抑郁病的药物组合物》(CN106421467A)公开了一种治疗失眠和抑郁症的药物组合物，该药物组合物包括下述重量份的原料药：合欢皮4～20，柴胡2～15，酸枣仁4～30，当归2～15，白芍4～30，合欢花2～15，远志2～15，夜交藤10～40，大枣5～40，浮小麦10～40，甘草1～12，石菖蒲2～15，薄荷梗2～15。中国专利《一种抗抑郁的中药组合物及其应用》(CN101890135B)公开了一种抗抑郁的中药组合物，由质量配比如下的组分组成：生石膏15～50份，知母3～10份，钩藤10～30份，麦冬3～10份，生地5～15份，旋覆花5～15份，厚朴3～15份，川牛膝3～15份，生赭石3～10份，芦根10～30份，枳实3～10份，莱菔子3～12份。长期服用中药会造成患者心理压力，也会引起药物副作用，且传统中药味很多人难以接受，因此需要提供一种调理失眠和抑郁的可食用产品。
发明内容
本发明主要目的是，提供一种调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物。该中药益生菌复合物由可食用的益生菌和药食同源中药组成，具有安全、高效的特点。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明第一个方面，提供一种具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物，所述益生菌组合物由乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数1-100:1-100:5-150:1-50:3-80:1-200组成，各益生菌活菌数为1×107-2×109CFU/g。
优选的，所述益生菌组合物由乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数10-60:50-100:10-150:20-40:50-80:100-150组成，各益生菌活菌数为1×108-1.5×109CFU/g。
优选的，所述益生菌组合物的制备方法包括以下步骤：
S1.分别将乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的斜面经培养基活化后，分别接种于发酵培养基中37℃培养，使菌体浓度达到对数生长期0.2-2×109CFU/mL；
S2.将步骤S1中各菌种发酵液分别离心，弃上清，收集菌泥；
S3.配制冻干保护剂；
S4.将保护剂和菌泥混合均匀，然后将混合物预冻，再冷冻干燥，将各益生菌干燥粉按活菌数1-100:1-100:5-150:1-50:3-80:1-200组合，即得。
本发明第二个方面，提供所述具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物在制备调理失眠或抑郁产品中的应用。
本发明第三个方面，提供一种具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，包括以上所述益生菌组合物。
优选的，包括以下成分及其重量百分比：
益生菌组合物10-20％，中药组合物15-25％和载体55％-75％；
所述益生菌组合物由乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数1-100:1-100:5-150:1-50:3-80:1-200组成，各益生菌活菌数为1×107-2×109CFU/g；
所述载体为食品或药学上可接受的载体。
优选的，所述中药组合物由以下成分及其重量份组成：
酸枣仁9-15份、大枣6-15份、茯苓9-15份、龙眼肉10-15份、百合6-12份、桃仁4.5-9份、佛手3-9份、栀子6-10份、甘草2-6份；优选的，酸枣仁15份、大枣12份、茯苓12份、龙眼肉12份、百合10份、桃仁9份、佛手6份、栀子6份、甘草3份；
原卫生部于2002年发布了《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》(卫法监发〔2002〕51号)公布了《既是食品又是药品的物品名单》，该名单包含本发明中所用的中药：酸枣仁、大枣、茯苓、龙眼肉、百合、桃仁、佛手、栀子、甘草，可用于普通食品生产，安全性高。
所述中药组合物的制备方法，包括以下步骤：称取酸枣仁、大枣、茯苓、龙眼肉、百合、桃仁、佛手、栀子、甘草，加入药物总重量的10倍水m/v，浸泡1～2h，大火煮沸后，调文火煎煮30min后，过滤，保留滤液一；滤渣再加入药物总重量的5倍水m/v，大火煮沸后文火煎煮20min，过滤，保留滤液二；合并滤液一和二，减压真空浓缩，真空冷冻干燥，即得。
优选的，所述中药益生菌复合物还包括一种或多种食品或药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
优选的，所述中药益生菌复合物为固体口服制剂、液体口服制剂。
本发明第四个方面，提供所述中药益生菌复合物在制备调理失眠或抑郁产品中的应用。
双歧杆菌和乳杆菌是摄入适当量后可以对人体产生确切功效的益生菌。乳双歧杆菌抗肠道消化液耐受能力、抗治病菌感染能力强，能够改善肠道菌群，有效预防和缓解腹泻、便秘、腹痛等。青春双歧杆菌可治疗慢性腹泻；嗜酸乳杆菌可调整肠道菌群平衡，抑制肠道不良微生物的增殖，嗜酸乳杆菌在人体整个胃肠道中，“从上而下”调节微生态环境。鼠李糖乳杆菌是人体正常菌群之一，其肠道黏着率高，定植能力强，并具有高效降胆固醇，促进细胞分裂，调节肠道菌群生理保健功能；干酪乳杆菌作为益生菌的一种，能够耐受有机体的防御机制，其中包括口腔中的酶、胃液中低PH值和小肠的胆汁酸等。所以干酪乳杆菌进入人体后可以在肠道内大量存活，起到调节肠内菌群平衡、促进人体消化吸收等作用。同时，干酪乳杆菌具有高效降血压、降胆固醇，促进细胞分裂，产生抗体免疫，增强人体免疫及预防癌症和抑制肿瘤生长等功能；还具有缓解乳糖不耐症、过敏等益生保健作用。植物乳杆菌具有免疫调节、抑制致病菌的作用，能够维持肠道内菌群平衡，促进营养物质吸收，缓解乳糖不耐症等功效。
本发明以嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、青春双歧杆菌和干酪乳杆菌为关键益生菌，在探究其组合对肠道菌群调节功效时，意外发现本发明益生菌组合物试验组小鼠睡眠状况优于对照组。通过试验，本发明发现乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌混合使用具有调理失眠和抗抑郁的作用；为了进一步发挥益生菌调理失眠和抗抑郁的作用，将益生菌组合物与中药组合物复合使用，并且通过优化益生菌配比及中药成分配比，最终得到了能有效提高调理失眠和抗抑郁作用的益生菌中药复合物。本发明不仅拓展了益生菌的应用，而且丰富了益生菌在中药上的应用。
本发明取得的有益效果：
(1)本发明采用益生菌为原料制备具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物，能够改善睡眠和失眠，并且还具有抗抑郁的功效，开发了益生菌的新用途。
(2)本发明提供的具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，采用药食同源中药提取物和益生菌组合物为原料，通过将中药与益生菌进行合理配伍，二者起到了协同促进作用。经试验验证，两者组合具有协同作用，药效优于单独使用中药组合物，克服了单独中药用药时间长、有药物副作用的缺点；本发明进一步丰富了益生菌在中药上的应用。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
这里所用的乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌均为市售的各类菌种的粉剂或通过将市售的各类菌种经液体培养、离心收集、干燥等制备成活性益生菌粉。
实施例1：具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物的制备
(1)制备活性益生菌干粉
1)分别将乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌经培养基活化后，接种于发酵培养基中，震荡培养，使菌体浓度达到对数生长期0.5-2×109CFU/mL。
双歧杆菌的发酵：取出菌种保藏管，用双歧杆菌固体培养基划平板进行复苏，37℃厌氧培养48-72小时。在平板下挑取单个菌落接种50毫升双歧杆菌培养基中，在厌氧培养箱中培养48小时。种子采用3％的接种量接种至3L大三角瓶中(装液量为2.5L)，用无菌植物油进行油封，37度厌氧培养36-48小时。其中，所述的双歧杆菌培养基为：酪蛋白胨1％，大豆蛋白胨0.5％，酵母粉0.25％，葡萄糖1.5％，K2HPO4 0.2％，MgCl2·6H2O 0.05％，CaCl20.015％，ZnSO4·7H2O 0.025％，FeCl3 0.01％，L-半胱氨酸盐酸盐0.005％，吐温-801mL(1000mL加1mL)，调pH至6.0，固体培养基添加1.5％琼脂粉，0.1MPa灭菌20min。
乳杆菌的发酵：取出菌种保藏管，用MRS固体培养基划平板进行复苏，37℃厌氧培养24～48小时。在平板下挑取单个菌落接种100毫升MRS培养基中，37℃培养箱中培养24小时。种子采用3％的接种量，接种至3L大三角瓶中(装液量为3L)，37℃培养约24小时，检测其菌液浓度，菌含量超过10亿/毫升，即可作为乳杆菌液体发酵终止。其中，所述的MRS培养基：葡萄糖2.0％，柠檬酸铵0.2％，乙酸钠0.5％，磷酸氢二钾0.5％，硫酸锰0.02％，硫酸镁0.05％，蛋白胨1.0％，牛肉膏1.0％，酵母膏0.5％，吐温-80 0.1％、PH6.0；固体培养基加1.5％琼脂粉，0.1MPa灭菌20min。
2)将各菌种发酵液离心，弃上清，获得菌泥。
3)配制菌粉保护剂，配方为蔗糖含量为8g、脱脂奶粉25g、甘油1mL，蒸馏水100mL，115℃，灭菌15min。
4)将菌粉保护剂和菌泥充分混合，然后将混合物预冻，再进行真空冷冻干燥，得活性益生菌干粉。
(2)菌粉计数
利用平板菌落计数法测定益生菌干粉的活菌数。
(3)配料
称量益生菌干粉，按照乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数50:70:120:30:70:130进行配料，其中各益生菌干粉活菌数相应地分别为5×108CFU/g、7×108CFU/g、1.2×109CFU/g、3×108CFU/g、7×108CFU/g和1.3×109CFU/g，辅料为麦芽糊精。
(4)混合：将配好的益生菌组合物与辅料充分混匀至色泽均匀一致，无色差，即得到具有调理失眠和抑郁功能的益生菌复合粉，命名为产品1。
实施例2：具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物的制备
与实施例1的区别在于，乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数100:100:150:50:80:200进行配料，其中各益生菌活菌数相应地分别为1×109CFU/g、1×109CFU/g、1.5×109CFU/g、5×108CFU/g、8×108CFU/g和2×109CFU/g；其它均与实施例1相似，命名为产品2。
实施例3：具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物的制备
与实施例1的区别在于，乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数1:1:5:1:3:1进行配料，其中各益生菌活菌数相应地分别为1×107CFU/g、1×107CFU/g、5×107CFU/g、1×107CFU/g、3×107CFU/g和1×107CFU/g；其它均与实施例1相似，命名为产品3。
实施例4：具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物的制备
与实施例1的区别在于，乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数10:50:10:20:50:100进行配料，其中各益生菌活菌数相应地分别为1×108CFU/g、5×108CFU/g、1×108CFU/g、2×108CFU/g、5×108CFU/g和1×109CFU/g；其它均与实施例1相似，命名为产品4。
实施例5：具有调理失眠和抑郁的益生菌组合物的制备
与实施例1的区别在于，乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数60:100:150:40:80:150进行配料，其中各益生菌活菌数相应地分别为6×108CFU/g、1.0×109CFU/g、1.5×109CFU/g、4×108CFU/g、8×108CFU/g和1.5×109CFU/g；其它均与实施例1相似，命名为产品5。
实施例6：具有调理失眠和抑郁的药食同源中药组合物的制备
称取酸枣仁15份、大枣12份、茯苓12份、龙眼肉12份、百合10份、桃仁9份、佛手6份、栀子6份、甘草3份，先用清水润洗一遍，再用10倍体积水浸泡1～2h。在中药提取罐中煎煮，大火煮沸后文火煎煮30min，过滤得到第一滤液；药渣用5倍水进行二次煎煮，大火煮沸后文火煎煮20min，过滤得到第二滤液与第一滤液混合均匀，通过减压浓缩至固形物含量为30％以上，进行冷冻干燥，得到冷冻干燥物，粉碎，过100目以上筛，添加辅料麦芽糊精，其中中药提取物占总重量的20％，即得中药组合物，命名为产品6。
实施例7：具有调理失眠和抑郁的药食同源中药组合物的制备
与实施例6的区别在于，称取酸枣仁9份、大枣6份、茯苓9份、龙眼肉10份、百合6份、桃仁4.5份、佛手3份、栀子6份、甘草2份，其它均与实施例6相似，命名为产品7。
实施例8：具有调理失眠和抑郁的药食同源中药组合物的制备
与实施例6的区别在于，称取酸枣仁15份、大枣15份、茯苓15份、龙眼肉15份、百合12份、桃仁9份、佛手9份、栀子10份、甘草6份，其它均与实施例6相似，命名为产品8。
实施例9：具有调理失眠和抑郁的药食同源中药组合物的制备
与实施例6的区别在于，酸枣仁13份、大枣10份、茯苓10份、龙眼肉13份、百合10份、桃仁7份、佛手5份、栀子7份、甘草5份，其它均与实施例6相似，命名为产品9。
实施例10：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将实施例1制备的益生菌组合物与实施例6制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。制备的中药益生菌复合物中，各组分及其质量百分比具体如下：益生菌组合物15％，中药组合物20％和麦芽糊精65％，其中乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的活菌数相应地分别为5×108CFU/g、7×108CFU/g、1.2×109CFU/g、3×108CFU/g、7×108CFU/g和1.3×109CFU/g。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品10。
实施例11：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将实施例2制备的益生菌组合物与实施例7制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。其中乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的活菌数相应地分别为1×109CFU/g、1×109CFU/g、1.5×109CFU/g、5×108CFU/g、8×108CFU/g和2.0×109CFU/g；其它均与实施例10相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品11。
实施例12：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将实施例3制备的益生菌组合物与实施例8制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。其中乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的活菌数相应地分别为1×107CFU/g、1×107CFU/g、5×107CFU/g、1×107CFU/g、3×107CFU/g和1×107CFU/g；其它均与实施例10相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品12。
实施例13：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将实施例4制备的益生菌组合物与实施例9制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。其中乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的活菌数相应地分别为1×108CFU/g、5×108CFU/g、1×108CFU/g、2×108CFU/g、5×108CFU/g和1×109CFU/g；其它均与实施例10相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品13。
实施例14：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将实施例5制备的益生菌组合物与实施例6制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。其中乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的活菌数相应地分别为6×108CFU/g、1.0×109CFU/g、1.5×109CFU/g、4×108CFU/g、8×108CFU/g和1.5×109CFU/g；其它均与实施例10相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品14。
对比例1：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将实施例1制备的益生菌组合物与下述重量份的原料药：生石膏15～50份，知母3～10份，钩藤10～30份，麦冬3～10份，生地5～15份，旋覆花5～15份，厚朴3～15份，川牛膝3～15份，生赭石3～10份，芦根10～30份，枳实3～10份，莱菔子3～12份，按实施例6相似制备方法制备得到的中药组合物进行复配，其它均与实施例10相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品15。
对比例2：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将益生菌组合物与实施例6制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。其它均与实施例10相似。
所述益生菌组合物与实施例1益生菌组合物的区别在于，各益生菌干粉活菌数均为2.5×109CFU/g，其它均与实施例1相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品16。
对比例3：具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物的制备
将益生菌组合物与实施例6制备的中药组合物进行复配，即得中药益生菌复合物。其它均与实施例10相似。
所述益生菌组合物与实施例1益生菌组合物的区别在于，将青春双歧杆菌替换为短双歧杆菌，其它均与实施例1相似。
本实施例所述中药益生菌复合物，命名为产品17。
实施例15：益生菌组合物、中药组合物、中药益生菌复合物调理失眠的验证。
1、小鼠失眠模型的构建、分组及给药：选用20±2g雌性昆明白小鼠90只，随机分为9个处理组，分别为空白、模型、产品1、产品6、产品10、产品11、产品15至产品17，每组10只。给药——产品1、产品6、产品10、产品11、产品15至产品17这7个组连续灌胃相应药物15d，给药剂量为人体等效剂量(人体用量为10g/d，依据体表面积折算小鼠每日给药剂量；给药体积为0.5mL/只)；空白和模型组给予等量的蒸馏水。造模——从给药第7d开始，模型组和产品组按照400mg/kg的剂量腹腔注射PCPA(对氯苯丙氨酸)混悬液连续2天，空白组腹腔注射同体积的生理盐水溶液。
2、检测指标：与末次给药45min，按照45mg/kg的剂量腹腔注射戊巴比妥钠溶液。注射后立刻计时并观察和记录小鼠入睡的潜伏期(从注射戊巴比妥钠后到小鼠翻正反射消失的时间段)和睡眠持续时间(从翻正反射消失到翻正反射恢复的时间段)。注：当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位，如超过30-60秒不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠；翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠持续时间。
3、结果与分析：本发明人对本发明涉及的益生菌组合物、药食同源中药组合物、中药益生菌复合物产品调理失眠的功能进行分析，如表1。采用SPSS 16.0对入睡潜伏期和睡眠持续时间进行统计，采用One-way ANOVA进行单因素方差分析，用Duncan氏法进行多重比较，结果以平均值±标准差表示；表中*表示与模型组差异显著(P<0.05)，**表示与模型组差异极显著(P<0.01)。
表1本发明提供的产品对PCPA致小鼠失眠的治疗效果
Figure BDA0001751063740000091
与空白组相比，模型组小鼠入睡潜伏期极显著延长(P<0.01)，睡眠持续时间极显著缩短(P<0.01)，表明造模成功。
与模型组相比，各产品组均显著缩短了入睡潜伏期(P<0.05)，表明益生菌组合物、药食同源中药提取物、中药益生菌复合物均能够改善PCPA致小鼠入睡困难的症状，加速入睡。其中产品10入睡潜伏期最短，表明本发明中药和益生菌搭配具有协同促进睡眠的作用，效果最佳。
与模型组相比，各产品组均显著延长了睡眠持续时间(P<0.05)，表明益生菌组合物、药食同源中药提取物、中药益生菌复合物均能够改善PCPA致小鼠睡眠持续时间缩短的症状，延长睡眠。其中产品10睡眠持续时间最长，表明本发明中优选的中药和益生菌搭配具有协同延长睡眠持续时间的作用。
实施例16：益生菌组合物、中药组合物、中药益生菌复合物调理抑郁的验证。
一、材料与方法
1.药品：阳性药百忧解(盐酸氟西汀分散片)为礼来苏州制药有限公司分装产品；
2.造模：除了空白组外，其他各组每天接受一种刺激，共14天，每种刺激方式不可超过2次且无规律，应激包括：禁食24h，禁水24h，昼夜颠倒，潮湿垫料，悬吊15min，10℃冷刺激5min，45℃热刺激5min，夹尾1min，漩涡震荡1min等。
3.分组与给药：
健康昆明白小鼠100只，20±2g，预饲3天后用Open-Field法进行行为学评分，选择评分相近的小鼠，随机分为10组。在造模同时，各组灌胃给予相应药物，空白组及模型组给予等量的生理盐水，每天给药后刺激，每天一次，共14天。给药剂量为人体等效剂量(产品组人体用量为10g/d，阳性药人体用量按30mg计；依据体表面积折算小鼠每日给药剂量)；给药体积为0.5mL/只分组如下：
(1)空白组，10只，不给予刺激，每天灌胃给予等量生理盐水。
(2)模型组，10只，每天灌胃给予等量生理盐水，同时给予刺激。
(3)产品1组，10只；即模型+实施例1所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(4)产品6组，10只；即模型组+实施例6所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(5)产品10组，10只；即模型组+实施例10所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(6)产品11组，10只；即模型组+实施例11所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(7)产品15组，10只；即模型组+对比例1所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(8)产品16组，10只；即模型组+对比例2所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(9)产品17组，10只；即模型组+对比例3所得产品，每天给药后刺激，每天一次，共14天。
(10)阳性药组，10只，即模型组+盐酸氟西汀组。每天给药后刺激，每天一次，共14天。
4.测定指标
(1)体重变化：分别于造模第1，第14天测定小鼠体重，以造模d1体重为基础体重，计算小鼠体重变化。
(2)糖水消耗：第14天禁水，禁水后第二天，给予1％蔗糖水150ml，测定1h内饮用量；
(3)小鼠自主活动测定：第14天末次给药后1h，应用小鼠自主活动测试仪测定小鼠的自发活动计数，当计算机进入测定程序后，将小鼠放入自主活动箱中，每个活动箱中1只，由计算机自动记录小鼠的活动情况，测定每只小鼠5min内的活动次数。
(4)小鼠强迫游泳实验：第14天末次给药后1h，将各组小鼠分别放入水深10cm的容器中，水温25℃观察6min，观察并记录各小组后4min内不动时间。
5.数据处理
实验数据采用SPSS16.0分析应用软件进行统计分析，采用One-way ANOVA进行单因素方差分析，用Duncan氏法进行多重比较，结果以平均值±标准差表示，表中*表示与模型组差异显著(P<0.05)，有统计学意义，**表示与模型组差异极显著(P<0.01)，有显著统计学意义。
二、结果
慢性应激模型是目前公认有效的比较接近于人类抑郁状态的一种模型，动物在这个模型中处于一种慢性温和的不可预知的刺激中。许多动物实验发现，慢性应激会导致类似于临床郁症状的行为学改变，比如糖水摄入减少、体重变化、自发活动减少、退化的生理状态和对奖赏刺激的低反应性等。
1.对体重变化的影响
结果参见表2。
表2：本发明益生菌中药复合物对抑郁模型小鼠体重变化的影响
组别 体重增加/g
空白组 10.71±0.58**
模型组 7.44±0.62
产品1组 8.98±0.79*
产品6组 8.09±0.93
产品10组 10.01±0.61**
产品11组 9.54±0.56**
产品15组 8.70±0.71*
产品16组 8.33±0.34
产品17组 9.00±0.99*
阳性药组 9.31±1.01**
由表2可知，与空白组比较，模型组小鼠在第14天体重增加极显著降低，有显著统计学意义(P＜0.01)，说明慢性应激抑郁模型可使小鼠体重增加明显下降。与模型组相比，本发明益生菌中药复合物、阳性药小鼠体重增加极显著高于模型组(P＜0.01)，单独的益生菌组合物小鼠体重增加显著高于模型组((P＜0.05)；单独的中药组合物体重增加也高于模型组，但无明显的统计学差异。
2.对糖水消耗量的影响
结果参见表3。
表3：本发明益生菌中药复合物对抑郁小鼠糖水消耗的影响
组别 糖水消耗/mL
空白组 2.65±0.11**
模型组 1.99±0.12
产品1组 2.45±0.19*
产品6组 2.40±0.16
产品10组 2.89±0.21**
产品11组 2.54±0.17*
产品15组 2.39±0.44
产品16组 2.40±0.33
产品17组 2.43±0.18*
阳性药组 2.60±0.45**
由表3可知，模型组小鼠在第14天后的糖水消耗极显著低于空白组(P＜0.01)。与模型组比较，本发明益生菌中药复合物(产品10)、阳性药小鼠均表现出显著的糖水喜好(P＜0.01)，益生菌组合物组(产品1)小鼠糖水消耗量显著增加(P＜0.05)，有统计学意义。
3.对行为学的影响
结果参见表4。
表4：本发明益生菌中药复合物对行为学的影响
Figure BDA0001751063740000121
Figure BDA0001751063740000131
由表4可知，模型组小鼠自主活动次数极显著比空白组的活动次数少(P＜0.01)，游泳不动时间明显长于空白组(P＜0.01)，有显著统计学意义；与模型组比较，本发明益生菌中药复合物能极显著增加小鼠自主活动次数(P＜0.01)，游泳不动时间(P＜0.05)。
本实验研究表明，慢性不可预知性应激抑郁模型的特异性高，能显著造成抑郁，可以广泛用于抗抑郁药物的药效学研究。本发明益生菌中药复合物能显著增加糖水消耗，抑制体重减少，缩短小鼠强迫游泳不动时间，促进小鼠自主活动。这一实验的结果明确，提示本发明益生菌中药复合物具有一定的抗抑郁作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，其特征在于，由以下成分及其重量百分比制成：益生菌组合物 10-20%，中药组合物 15-25%和载体 55%-75%；
所述益生菌组合物由乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数 1-100:1-100:5-150:1-50:3-80:1-200组成，各益生菌活菌数为1×107-2×109CFU/g；
所述载体为食品或药学上可接受的载体；
所述中药组合物由以下成分及其重量份组成：酸枣仁 9-15份、大枣 6-15份、茯苓 9-15份、龙眼肉 10-15份、百合 6-12份、桃仁 4.5-9份、佛手 3-9份、栀子 6-10份、甘草 2-6份。
2.如权利要求1所述的一种具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，其特征在于，所述中药组合物由以下成分及其重量份组成：酸枣仁 15 份、大枣 12 份、茯苓 12份、龙眼肉12 份、百合 10份、桃仁 9份、佛手 6份、栀子 6份、甘草 3份。
3.如权利要求1所述的一种具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，其特征在于，所述益生菌组合物由乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌按活菌数10-60:50-100:10-150:20-40:50-80:100-150 组成，各益生菌活菌数为 1×108-1.5×109CFU/g。
4.如权利要求1所述的一种具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，其特征在于，所述益生菌组合物的制备方法包括以下步骤：
S1.分别将乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的斜面经培养基活化后，分别接种于发酵培养基中 37℃培养，使菌体浓度达到对数生长期 0.2-2×109CFU/mL；
S2.将步骤 S1 中各菌种发酵液分别离心，弃上清，收集菌泥；
S3.配制冻干保护剂；
S4.将保护剂和菌泥混合均匀，然后将混合物预冻，再冷冻干燥，将各益生菌干燥粉按活菌数 1-100:1-100:5-150:1-50:3-80:1-200组合，即得。
5.如权利要求1所述的一种具有调理失眠和抑郁的中药益生菌复合物，其特征在于，所述中药组合物的制备方法，包括以下步骤：称取酸枣仁、大枣、茯苓、龙眼肉、百合、桃仁、佛手、栀子、甘草，加入药物总重量的 10倍水 m/v，浸泡 1~2h，大火煮沸后， 调文火煎煮30min 后，过滤，保留滤液一；滤渣再加入药物总重量的 5 倍水 m/v，大火煮沸后文火煎煮20min，过滤，保留滤液二；合并滤液一和二，减压真空浓缩，真空冷冻干燥， 即得。
6.根据权利要求 1-5任一所述中药益生菌复合物，其特征在于，所述中药益生菌复合物还包括一种或多种食品或药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
7.根据权利要求1-5任一所述中药益生菌复合物，其特征在于，所述中药益生菌复合物为固体口服制剂、液体口服制剂。
8.权利要求1-5任一所述中药益生菌复合物在制备调理失眠或抑郁产品中的应用。
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CN107048409A (zh) * 2017-04-11 2017-08-18 姜红成 制备具有调理失眠多梦改善睡眠功效的植物酵素的发酵组合物及制法

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