CN117562958B - 一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物及其制备方法，所属保健品技术领域，组合物含有陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉、白扁豆种皮提取物、改性罗伊氏乳杆菌和改性动物双歧杆菌；多为药食同源的原料，成分组成安全，无毒副作用风险。经过特殊处理的各组分相结合，具有协同促进睡眠、改善焦虑、抗抑郁的作用，且经实验证明疗效快速、明显，能够缩短疗程，无副作用和依赖性，特别适用于中、轻度焦虑失眠、抑郁患者。

Description

一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于保健品技术领域，具体涉及一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物及其制备方法。
背景技术
焦虑表现对没有事实根据，也无明确客观对象和具体观念内容的提心吊胆和恐惧不安的心情，伴随有自主神经症状和肌肉紧张，以及运动性不安，思虑过多通常也伴随着失眠。在现代快节奏、压力大的生活环境中，人们焦虑失眠症状普遍存在，且呈不断上升趋势，焦虑失眠严重者会导致身心严重损害。目前，中医治疗与调理，主要从疏肝、益肾、健脾、宁心安神、调理气血，以及增强人体免疫力，改善人体生物节律等方面进行改善睡眠缓解焦虑。
中药一般是采用多种中药材进行混合，煎煮制备药汤进行服用；也有采用精炼方法制备药片或胶囊等进行服用；但是中药的疗效一般不能达到快速、明显的效果，需要长期服用，疗程长，见效不明显。而西药治疗虽然快速明显，但一般具有严重的副作用和依赖性，对于轻度焦虑失眠的患者不可取，得不偿失。
因此，需要在中药调理治疗的理念的基础上，应不断改进中药或者保健品成分，在不对身体产生副作用的情况下，提高疗效，缩短疗程，有效快速地改善睡眠缓解焦虑。
发明内容
针对现有治疗调理失眠、焦虑的中药存在的疗程长，见效不明显的问题，本发明提供一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物及其制备方法，组合物含有陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉、白扁豆种皮提取物，以及益生菌成分，多为药食同源的原料，成分组成安全，无毒副作用风险。经过特殊处理的各组分相结合，具有协同促进睡眠、改善焦虑、抗抑郁的作用，且经实验证明疗效快速、明显，能够缩短疗程，无副作用和依赖性，特别适用于中、轻度焦虑失眠、抑郁患者。其具体技术方案如下：
一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，3份～6份陈皮提取物、3份～6份槐米提取物、2份～4份香蕉粉、1份～5份金针菜粉、1份～5份酸枣仁粉、1份～3份紫苏粉、0.5份～1份白扁豆种皮提取物、0.3份～0.6份改性益生菌。
上述技术方案中，所述陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在pH为4.8～5.0、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入半纤维素酶，在45℃～65℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至6.5～7.5，加入菠萝蛋白酶，在50℃～55℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
所述KCl-C6H8O7缓冲液为粉体质量的8倍～12倍；所述半纤维素酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述菠萝蛋白酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述灭酶的温度为100℃以上。
上述技术方案中，所述槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在纯化水中，加入唾液淀粉酶，在30℃～40℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至1.5～2，加入胃蛋白酶，在37℃～40℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
所述纯化水为粉体质量的8倍～12倍；所述唾液淀粉酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述胃蛋白酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述灭酶的温度为100℃以上。
上述技术方案中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:（0.5～1）的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入3倍～8倍种皮质量的沸水，浸泡20min～30min，冷却后加入黑曲霉菌，在33℃～37℃培养4h～6h，然后灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入谷草转氨酶和磷酸吡哆醛，在37℃～40℃酶解0.5h～1h，灭酶，降温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
所述黑曲霉菌的添加量为种皮质量的2%～5%；所述灭菌的温度为90℃以上；所述谷草转氨酶的添加量为种皮质量的0.3%～0.8%，所述磷酸吡哆醛的添加量为种皮质量的0.05%～0.1%；所述灭酶的温度为100℃以上。
上述技术方案中，所述改性益生菌的制备方法为：将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。
所述罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌的混合质量比为，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:（0.5～1）；所述包衣剂的成分质量份数包括，30份～40份甲基丙烯酸共聚物C型、8份～10份柠檬酸三乙酯、0.5份～0.8份β-环糊精和80份～100份纯化水；所述流化喷雾参数为：包衣剂进温30℃～35℃，喷雾速度0.3L/min～0.4L/min；雾化压力为0.3MPa～0.5MPa，出口温度40℃～45℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
本发明的一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物及其制备方法，与现有技术相比，有益效果为：
一、本发明组合物成分包括陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物，以及添加了罗伊氏乳杆菌改性干粉和动物双歧杆菌改性干粉。其中，陈皮、槐米、香蕉、金针菜、酸枣仁和紫苏均有助睡眠，改善焦虑、抗抑郁的作用，本发明将陈皮采用半纤维素酶和菠萝蛋白酶进行逐步酶解，获得10kDa以下提取物，能够促进有效成分变成小分子物，提高吸收速度，促进提升成分吸收率。本发明将槐米采用唾液淀粉酶和胃蛋白酶进行逐步酶解，获得5kDa以下提取物，能够促进有效成分变成小分子物，提高吸收速度，促进提升成分吸收率。
二、本发明采用白扁豆种皮作为原料，通过黑曲霉菌发酵，以及通过谷草转氨酶和磷酸吡哆醛，进行酶解，获得的3kDa以下的产物，意外地发现具有进一步大幅提高焦虑缓解和抗抑郁的效果。
三、罗伊氏乳杆菌和动物双歧杆菌具有改善肠道益生菌菌群，提高免疫力，缓解焦虑的作用。本发明设计将罗伊氏乳杆菌和动物双歧杆菌采用甲基丙烯酸共聚物C型、柠檬酸三乙酯和β-环糊精进行覆膜，能够提高菌干粉的稳定性，以及提高菌干粉在胃中的存活率，能够在肠道中具有良好的活性；另外，覆膜具有一定的缓释作用，不会一次性释放菌群刺激肠道，不会影响睡眠潜伏时间。
综上，本发明组合物含有陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉、白扁豆种皮提取物，以及益生菌成分，多为药食同源的原料，成分组成安全，无毒副作用风险。通过各组分相结合，具有协同促进睡眠、改善焦虑、抗抑郁的作用，且经实验证明疗效快速、明显，能够缩短疗程，无副作用和依赖性，特别适用于中、轻度焦虑失眠、抑郁患者，具有良好的实用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1，一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，5份陈皮提取物、5份槐米提取物、3份香蕉粉、2份金针菜粉、2份酸枣仁粉、2份紫苏粉、0.8份白扁豆种皮提取物、0.5份改性益生菌。
其中，陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在10倍粉体质量的pH为4.9、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入粉体1%质量的半纤维素酶，在50℃酶解1h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至7，加入粉体1%质量的菠萝蛋白酶，在52℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在10倍粉体质量的纯化水中，加入粉体0.5%～3%质量的唾液淀粉酶，在35℃酶解1h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至1.8，加入粉体1%质量的胃蛋白酶，在38℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:0.8的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入5倍种皮质量的沸水，浸泡25min，冷却后加入种皮3%质量的黑曲霉菌，在35℃培养5h，然后升温90℃以上灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入种皮0.5%质量的谷草转氨酶和种皮0.08%质量的磷酸吡哆醛，在38℃酶解0.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
其中，改性益生菌的制备方法为：按质量比，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:0.8，将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。其中，包衣剂的成分质量份数包括，35份甲基丙烯酸共聚物C型、9份柠檬酸三乙酯、0.6份β-环糊精和90份纯化水；流化喷雾参数为：包衣剂进温33℃，喷雾速度0.35L/min；雾化压力为0.4MPa，出口温度43℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
实施例2，一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，3份陈皮提取物、6份槐米提取物、2份香蕉粉、5份金针菜粉、1份酸枣仁粉、3份紫苏粉、0.5份白扁豆种皮提取物、0.6份改性益生菌。
其中，陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在8倍粉体质量的pH为5.0、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入粉体0.5%质量的半纤维素酶，在65℃酶解1h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至7.5，加入粉体0.5%质量的菠萝蛋白酶，在55℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在12倍粉体质量的纯化水中，加入粉体0.5%～3%质量的唾液淀粉酶，在30℃酶解1.5h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至1.5，加入粉体3%质量的胃蛋白酶，在37℃酶解1.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:0.5的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入8倍种皮质量的沸水，浸泡20min，冷却后加入种皮5%质量的黑曲霉菌，在33℃培养6h，然后升温90℃以上灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入种皮0.3%质量的谷草转氨酶和种皮0.1%质量的磷酸吡哆醛，在37℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
其中，改性益生菌的制备方法为：按质量比，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:0.5，将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。其中，包衣剂的成分质量份数包括，40份甲基丙烯酸共聚物C型、8份柠檬酸三乙酯、0.8份β-环糊精和80份纯化水；流化喷雾参数为：包衣剂进温35℃，喷雾速度0.3L/min；雾化压力为0.5MPa，出口温度40℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
实施例3，一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，6份陈皮提取物、6份槐米提取物、4份香蕉粉、5份金针菜粉、5份酸枣仁粉、3份紫苏粉、1份白扁豆种皮提取物、0.6份改性益生菌。
其中，陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在12倍粉体质量的pH为5.0、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入粉体3%质量的半纤维素酶，在65℃酶解1.5h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至7.5，加入粉体3%质量的菠萝蛋白酶，在55℃酶解1.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在12倍粉体质量的纯化水中，加入粉体0.5%～3%质量的唾液淀粉酶，在40℃酶解1.5h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至2，加入粉体3%质量的胃蛋白酶，在40℃酶解1.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:1的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入8倍种皮质量的沸水，浸泡30min，冷却后加入种皮5%质量的黑曲霉菌，在37℃培养6h，然后升温90℃以上灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入种皮0.8%质量的谷草转氨酶和种皮0.1%质量的磷酸吡哆醛，在40℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
其中，改性益生菌的制备方法为：按质量比，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:1，将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。其中，包衣剂的成分质量份数包括，40份甲基丙烯酸共聚物C型、10份柠檬酸三乙酯、0.8份β-环糊精和100份纯化水；流化喷雾参数为：包衣剂进温35℃，喷雾速度0.4L/min；雾化压力为0.5MPa，出口温度45℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
实施例4，一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，6份陈皮提取物、3份槐米提取物、4份香蕉粉、1份金针菜粉、5份酸枣仁粉、1份紫苏粉、1份白扁豆种皮提取物、0.3份改性益生菌。
其中，陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在12倍粉体质量的pH为4.8、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入粉体3%质量的半纤维素酶，在45℃酶解1.5h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至6.5，加入粉体3%质量的菠萝蛋白酶，在50℃酶解1.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在8倍粉体质量的纯化水中，加入粉体0.5%～3%质量的唾液淀粉酶，在40℃酶解1h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至2，加入粉体0.5%质量的胃蛋白酶，在40℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:1的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入3倍种皮质量的沸水，浸泡30min，冷却后加入种皮2%质量的黑曲霉菌，在37℃培养4h，然后升温90℃以上灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入种皮0.8%质量的谷草转氨酶和种皮0.05%质量的磷酸吡哆醛，在40℃酶解0.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
其中，改性益生菌的制备方法为：按质量比，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:1，将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。其中，包衣剂的成分质量份数包括，30份甲基丙烯酸共聚物C型、10份柠檬酸三乙酯、0.5份β-环糊精和100份纯化水；流化喷雾参数为：包衣剂进温30℃，喷雾速度0.4L/min；雾化压力为0.3MPa，出口温度45℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
实施例5，一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，4份陈皮提取物、5份槐米提取物、3份香蕉粉、4份金针菜粉、3份酸枣仁粉、2份紫苏粉、1份白扁豆种皮提取物、0.5份改性益生菌。
其中，陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在8倍粉体质量的pH为5.0、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入粉体2%质量的半纤维素酶，在55℃酶解1.5h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至7.4，加入粉体2%质量的菠萝蛋白酶，在54℃酶解1.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在8倍粉体质量的纯化水中，加入粉体0.5%～3%质量的唾液淀粉酶，在40℃酶解1.5h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至1.6，加入粉体2%质量的胃蛋白酶，在40℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:0.6的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入8倍种皮质量的沸水，浸泡30min，冷却后加入种皮4%质量的黑曲霉菌，在36℃培养6h，然后升温90℃以上灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入种皮0.8%质量的谷草转氨酶和种皮0.1%质量的磷酸吡哆醛，在40℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
其中，改性益生菌的制备方法为：按质量比，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:0.6，将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。其中，包衣剂的成分质量份数包括，40份甲基丙烯酸共聚物C型、9份柠檬酸三乙酯、0.6份β-环糊精和95份纯化水；流化喷雾参数为：包衣剂进温34℃，喷雾速度0.4L/min；雾化压力为0.5MPa，出口温度45℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
实施例6，一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，组成成分质量份数包括，3份陈皮提取物、3份槐米提取物、2份香蕉粉、1份金针菜粉、1份酸枣仁粉、1份紫苏粉、0.5份白扁豆种皮提取物、0.3份改性益生菌。
其中，陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在8倍粉体质量的pH为4.8、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入粉体0.5%质量的半纤维素酶，在45℃酶解1h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至6.5，加入粉体0.5%质量的菠萝蛋白酶，在50℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在8倍粉体质量的纯化水中，加入粉体0.5%～3%质量的唾液淀粉酶，在30℃酶解1h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至1.5，加入粉体0.5%质量的胃蛋白酶，在37℃酶解1h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物。
其中，所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:0.5的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入3倍种皮质量的沸水，浸泡20min，冷却后加入种皮2%质量的黑曲霉菌，在33℃培养4h，然后升温90℃以上灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入种皮0.3%质量的谷草转氨酶和种皮0.05%质量的磷酸吡哆醛，在37℃酶解0.5h，升温100℃以上灭酶，降至室温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物。
其中，改性益生菌的制备方法为：按质量比，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:0.5，将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌。其中，包衣剂的成分质量份数包括，30份甲基丙烯酸共聚物C型、8份柠檬酸三乙酯、0.5份β-环糊精和80份纯化水；流化喷雾参数为：包衣剂进温30℃，喷雾速度0.3L/min；雾化压力为0.3MPa，出口温度40℃。
上述一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物。
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
制备对比例1
组合物中不添加白扁豆种皮提取物，其他参数与实施例3相同。
制备对比例2
组合物中益生菌不进行改性，直接添加菌干粉，其他参数与实施例3相同。
将实施例1至实施例6、对比例1和对比例2制备得到的组合物进行毒性检测、改善睡眠检测和缓解焦虑的检测。
1、毒性检测
1.1小鼠急性经口毒性试验：分别取实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，用纯化水分别配制成0.5g/mL，按灌胃量20mL/kg·bw，即大于20.0g/kg·bw，每日灌胃两次。结果：实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物对雌雄性小鼠急性经口的最大耐受量（MTD）均大于20.0g/kg·bw，属无毒级。
1.2Ames试验：分别取实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，用纯化水配制成0.5g/mL，为5000ug/皿的剂量，试验设5个剂量，1000、200、40、8ug/皿，4个剂量用纯化水稀释配制成10、2、0.4、0.08mg/mL，加样量均为0.1mL/皿，加入0.1mL/皿，同时设阳性、阴性及溶剂对照，计数每皿回变菌落数。结果：实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物试样结果均为阴性。
1.3小鼠骨髓细胞微核试验：分别取实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，每种组合物分别制备，试验组3个剂量分别为10.0g/kg·bw、5.0g/kg·bw、 2.5g/kg·bw，取组合物用纯化水配制成0.5、0.25、 0.125g/mL，以20mL/kg·bw灌胃2次，两次给样间隔12h，第二次给样6h后处死小鼠，取胸骨常规制片、镜检、每鼠计数1000个骨髓嗜多染红细胞，观察含微核的嗜多染红细胞并观察微核发生率。以40mg/kg·bw剂量的环磷酰胺为阳性对照，纯化水为阴性对照。结果：实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物试样结果均为阴性。
1.4小鼠精子畸形试验：分别取实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，每种组合物分别制备，试验组3个剂量分别为10.0g/kg·bw、5.0g/kg·bw、2.5 g/kg·bw，取组合物用纯化水配制成0.5、0.25、 0.125g/mL，以20mL/kg·bw灌胃，每天1次，连续5d。于首次给样后的第35天处死动物，取两侧附睾精子滤液按常规制片、镜检，每鼠计数1000 个完整的精子，计算精子畸形发生率。以40mg/kg·bw剂量的环磷酰胺为阳性对照，纯化水为阴性对照。结果：实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物试样结果均为阴性。
1.5喂养30天试验：分别取实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，人体服用推荐量1g/人/天，按人体服用推荐量的30、65、100倍设0.5g/kg·bw/d、1.09g/kg·bw/d、1.67g/kg·bw/d 设三个剂量组，另设一个空白对照组0g/kg·bw，受试样品掺入基础饲料中饲喂大鼠，连续喂养30天，每周称1次体重和2次食物摄入量，计算每周及总的食物利用率，每天观察有无中毒变现和死亡，试验结束观察血液学、血液生化、脏器系数指标，并进行病理学检查。结果：实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，在实验期间，大鼠生长发育良好，各剂量组体重、脏器重量、脏器系数均无异常改变，血液学指标与生化各项指标均在正常范围，各脏器病理学检查均未见与受试品相关的病理改变、未观察到有害作用。
2、缓解焦虑、抗抑郁检测
选取90只小鼠，雌雄各半，6-8周龄，体重20-25g，经一周适应后，随机分为9组。9组分别对应测试实施例1至实施例6、对比例1和对比例2的组合物，以及纯化水为对照组，以人体推荐剂量为1g/人/天(以体重60kg计)计算，每种组合物10倍人体剂量为0.17g/kg·bw/d，以等量的淀粉为空白对照。组合物用纯化水配制，配制样品浓度分别为500g/L，经口每日分三次给予小鼠相应剂量的样品，连续灌胃30天。干预结束后，采用明暗箱试验和悬尾试验测试不同组合物样品与空白对照组的小鼠的焦虑行为的影响。30天后进行明暗箱试验：实验需要在安静环境下进行，将受试小鼠放入长宽高分别为80*80*40cm的箱内(一半有遮挡为暗箱，一半无遮挡为明箱)，将小鼠放入敞箱后开始测定，每次计时10min，记录单位时间内小鼠在亮箱中停留的总时间。小鼠在亮处停留时间越长说明小鼠越不焦虑。结果如下表1所示：
表1 改善焦虑实验结果
上述结果说明，实施例1至实施例6的组合物对抗焦虑有良好效果，另外，由对比例1与实施例3的对比结果可知，白扁豆种皮提取物也具有优异的抗焦虑效果。
对上述小鼠进行悬尾实验，当被悬挂的小鼠静止不动则视为抑郁。将小鼠尾端1cm的部位贴在一铁架夹上，头朝下，使小鼠前后左右均无攀抓的地方，一段时间后小鼠因绝望而活动减少，记录小鼠6min内后4min的不动时间；小鼠静止时间越长，说明抑郁状态越严重。测试结果如下表2所示：
表2 抗抑郁检测结果
由上述结果可知，实施例1至实施例6，以及对比例2的抗抑郁效果明显，对比例1中没有白扁豆种皮提取物，抗抑郁效果较差。
3、改善睡眠检测
人体口服最大推荐剂量为每日1g/60kg。实验环境：温度20℃-25℃、相对湿度40%-70%的屏障系统。按照《保健食品检验与评价技术规范》评价标准进行直接催眠实验、延长巴比妥钠睡眠时间实验、巴比妥钠阈下剂量催眠实验、巴比妥钠睡眠潜伏期试验，设低、中、高3个剂量和纯化水阴性对照组，低、中、高3个剂量组分别相当于人用最大推荐剂量的5倍、10倍、30倍，即0.08g/kg·bw/d，0.17g/kg·bw/d，0.5g/kg·bw/d，低、中、高3个剂量配制浓度分别为8mg/mL、17mg/mL、50mg/mL。经口每日一次给予小鼠相应剂量的试样，小鼠灌胃量为10mL/kg·bw，同剂量纯化水为对照组；连续灌胃30d后测定睡眠指标。
3.1直接睡眠实验
末次给药后，观察各组小鼠是否出现睡眠情况。睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位。如超过30s-60s不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间。实验结果见下表3。
表3 对小鼠直接睡眠的影响（n=10）
由上述结果可知，各组小鼠均未出现直接睡眠情况，组间无差异。
3.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
末次给药40min后，给各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，注射量为0.1mL/10g，以翻正反射消失为指标，观察本组合物能否延长戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间，实验结果见下表4。
表4 组合物对戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的影响（n=10）
由上述结果可知，实施例1至实施例6，以及对比例1和对比例2的组合物均能很好地延长戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间。
3.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
末次给药40min后，各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠28mg/kg，记录30min内入睡动物数（翻正反射消失达１min以上者），观察本组合物能否提高阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠发生率。实验结果表明，与空白对照组比较，实施例1至实施例6，以及对比例1和对比例2的组合物，阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠入睡发生率显著增加，且随着给药剂量的增加，其作用增强。
3.4巴比妥钠催眠潜伏期实验
末次给药20min后，给各组小鼠腹腔注射巴比妥钠260mg/kg，注射量为0.1mL/10g，以翻正反射消失为指标，观察本组合物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响。结果见下表5：
表5 本组合物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响（n=10）
上述实验结果表明，实施例1至实施例6，以及对比例1的组合物，巴比妥钠致小鼠入睡潜伏期均显著缩短；对比例2组合物的入睡潜伏期缩短较差。
4、人体试用评价
选取20名具有中度焦虑的受试者（平均每天焦虑次数5次，平均睡眠在5.8小时），服用实施例1制备的组合物，每天1g/60kg，连续服用1个月，试用效果评价：20名受试者，平均每天焦虑次数降至2次，平均睡眠在7.5小时；服用2个月后，失眠、焦虑、抑郁症状大幅缓解，接近正常状态，且停用1个月后，无明显恶化现象，无依赖性。

Claims (6)

1.一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，其特征在于，组成成分质量份数为，3份～6份陈皮提取物、3份～6份槐米提取物、2份～4份香蕉粉、1份～5份金针菜粉、1份～5份酸枣仁粉、1份～3份紫苏粉、0.5份～1份白扁豆种皮提取物、0.3份～0.6份改性益生菌；
所述陈皮提取物的制备方法为：将陈皮磨成粉体，均匀分散在pH为4.8～5.0、40mMKCl-C6H8O7缓冲液中，加入半纤维素酶，在45℃～65℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后加入碳酸氢钠调节pH值至6.5～7.5，加入菠萝蛋白酶，在50℃～55℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后采用10kDa超滤膜过滤，收集10kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到陈皮提取物；
所述槐米提取物的制备方法为：将槐米磨成粉体，均匀分散在纯化水中，加入唾液淀粉酶，在30℃～40℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后加入C6H8O7，调节pH值至1.5～2，加入胃蛋白酶，在37℃～40℃酶解1h～1.5h，灭酶，降温后采用5kDa超滤膜过滤，收集5kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到槐米提取物；
所述白扁豆种皮提取物的制备方法为：将新鲜的白扁豆种子进行脱皮，收集种皮，按种皮:纯化水=1:（0.5～1）的质量比，向种皮中加入纯化水，然后研磨成浆料，然后加入3倍～8倍种皮质量的沸水，浸泡20min～30min，冷却后加入黑曲霉菌，在33℃～37℃培养4h～6h，然后灭菌，得到发酵液；向发酵液中加入谷草转氨酶和磷酸吡哆醛，在37℃～40℃酶解0.5h～1h，灭酶，降温后采用3kDa超滤膜过滤，收集3kDa以下的液体，喷雾干燥或冷冻干燥，得到白扁豆种皮提取物；
所述改性益生菌的制备方法为：将罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌干粉进行混合，得到混合菌粉，将混合菌粉与包衣剂采用流化喷雾，使混合菌粉的颗粒表面包覆一层肠溶膜，然后冷冻干燥，得到改性益生菌；所述包衣剂的成分质量份数包括，30份～40份甲基丙烯酸共聚物C型、8份～10份柠檬酸三乙酯、0.5份～0.8份β-环糊精和80份～100份纯化水。
2.根据权利要求1所述的一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，其特征在于，陈皮提取物的制备方法中，所述KCl-C6H8O7缓冲液为粉体质量的8倍～12倍；所述半纤维素酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述菠萝蛋白酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述灭酶的温度为100℃以上。
3.根据权利要求1所述的一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，其特征在于，槐米提取物的制备方法中，所述纯化水为粉体质量的8倍～12倍；所述唾液淀粉酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述胃蛋白酶的添加量为粉体质量的0.5%～3%；所述灭酶的温度为100℃以上。
4.根据权利要求1所述的一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，其特征在于，白扁豆种皮提取物的制备方法中，所述黑曲霉菌的添加量为种皮质量的2%～5%；所述灭菌的温度为90℃以上；所述谷草转氨酶的添加量为种皮质量的0.3%～0.8%，所述磷酸吡哆醛的添加量为种皮质量的0.05%～0.1%；所述灭酶的温度为100℃以上。
5.根据权利要求1所述的一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物，其特征在于，改性益生菌的制备方法中，所述罗伊氏乳杆菌干粉和动物双歧杆菌的混合质量比为，罗伊氏乳杆菌干粉:动物双歧杆菌=1:（0.5～1）；所述流化喷雾参数为：包衣剂进温30℃～35℃，喷雾速度0.3L/min～0.4L/min；雾化压力为0.3MPa～0.5MPa，出口温度40℃～45℃。
6.权利要求1-5任意一项所述的一种改善睡眠缓解焦虑的槐米陈皮组合物的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
S1：按质量份数，将陈皮提取物、槐米提取物、香蕉粉、金针菜粉、酸枣仁粉、紫苏粉和白扁豆种皮提取物先进行混合均匀，然后加入改性益生菌进行气流混合，得到组合物；
S2：将组合物制备成肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂或冲服粉剂。
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