CN108530544A - 一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体m27-39-htpp及其应用 - Google Patents

一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体m27-39-htpp及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27‑39‑HTPP及其应用，该肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27‑39‑HTPP由Musca domestica cecropin的第27～39位融合肝靶向穿膜肽HTPP而得，氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。本发明采用固相化学合成法获得M27‑39‑HTPP靶向抗菌肽嵌合体粗品，并使用反相高效液相色谱和电喷射质谱法对合成的多肽进行纯化和鉴定。该肝靶向M27‑39‑HTPP具有靶向抗肝癌作用，在医学和生物制药领域，尤其是抗肝癌药物的制备领域具有较大的实际意义和广阔的应用前景。

Description

一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP及其应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP及 其应用。
背景技术
目前对肝癌的预防和治疗仍缺乏有效药物，以靶向分子为载体，携带抗癌药物为弹头的 生物靶向治疗，是近20年以来肝癌研究的热点课题，具有较大的社会和经济意义。
肝靶向穿膜肽(hepatocyte-targeting and penetrating peptide，HTPP)来源于疟原虫环子 孢子蛋白(circumsporozoite protein,CSP)保守I区上游，研究显示HTPP不仅含有硫酸肝 素结合序列，可特异性结合肝细胞表面的受体—硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfateproteoglycans，HSPG)，还含有一个PELEX/VTS基序，能够有效穿透细胞膜，介导 CSP进入细胞内部，实现细胞亚定位。HSPG是由核蛋白分子和糖胺聚糖(gly-cosaminoglycan， GAG)通过糖苷键共价结合组成的复合大分子，研究显示肝脏的HSPG具有独特的GAG链， 其硫酸化程度显著高于其它组织，此外，肝癌组织中HSPG表达与正常肝组织有显著差异， 且表达水平与癌细胞转移潜能成正比。因此，HTPP不仅可作为肝靶向分子，将药物富集肝 脏，还可以干扰HSPG受体功能，抑制肿瘤转移。
抗菌肽(Antimicrobial peptides,AMP)是生物免疫系统产生的一类抵抗外界病原体感染 的小分子多肽，具有一系列引人注目的生物学活性，包括抗菌、抗炎、抗病毒、抗寄生虫、 抑制肿瘤细胞及免疫调节活性等。抗菌肽能够破坏细菌细胞膜或穿过细胞膜作用于胞内靶位 点，作用机制独特，不易产生耐药性，对正常人体细胞毒、副作用小。因此，在传统抗菌、 抗病毒和抗肿瘤药物研发和临床效果不尽如人意的现今，抗菌肽的上述特点使其显示出了良 好的应用开发前景。Musca domestica cecropin是广东药科大学/广东省生物活性药物研究重 点实验室从家蝇幼虫脂肪体cDNA文库中克隆的一种昆虫抗菌肽，该基因的ORF区全长为 192bp，可编码63个氨基酸的前体蛋白，1～23位氨基酸是以保守4肽结尾的信号肽，其成 熟肽含有40个氨基酸，具有较强的抗菌和抗肿瘤活性，并且我们在前期基础上，进一步研 究发现衍生肽M27-39与天然Musca domestica cecropin相比，不仅在抗肿瘤方面具有更显著 优异的生理活性，且相较天然Musca domestica cecropin相比分子更小，更易进入胞内。
目前没有相关研究报道将Musca domestica cecropin衍生肽M27-39与HTPP进行改造， 构建具有肝癌细胞靶向作用的嵌合体，用于制备靶向抗肝癌药物中的应用。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M 27-39-HTPP。
本发明的另一个目的在于提供所述的肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP在制备 靶向抗肝癌药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
本发明肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
具体地，所述的SEQ ID NO:1为VAQQAANVAATLKNSRSLGENDDGNNEDNEKLR。
本发明肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP，采用固相化学合成法，通过多肽合 成仪合成多肽粗品；用固相合成法合成多肽。将合成的多肽使用反相高效液相色谱进行纯化， 并利用电喷射质谱法对合成的多肽进行鉴定，完成多肽的制备。
本发明研发设计的肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP，具有显著的肝靶向穿膜 作用和抗肝癌活性，可用于制备靶向抗肝癌药物。
附图说明
图1为组织结合实验结果显示肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP具有肝靶向性。
图2为激光共聚焦观察结果显示肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP可透过细胞 膜进入肝癌细胞内部。
图3为MTT检测结果显示肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP具有更显著抗肿瘤细胞增殖活性。
图4为流式检测结果显示肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP具有更显著促凋亡 作用。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于 解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明， 均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1固相化学合成法合成肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP
肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP的氨基酸序列为：VAQQAANVAATLKNSRSLGENDDGNNEDNEKLR，如SEQ ID NO:1所示，含有33个氨基 酸，理论等电点为4.59，理论分子量为3542.74。
肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP的制备从C端到N端逐一进行，通过多肽合 成仪来完成。首先将Fmoc-X(X是抗菌肽MDC C端的第一个氨基酸)接入到Wang树脂， 然后脱去Fmoc基团后得到X-Wang树脂；再将Fmoc-Y-Trt-OH(9-芴甲氧羧基-三甲基-Y， Y为肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP的C端第二个氨基酸)；按照这个程序依次从 C端合成到N端，直至合成完毕，得到脱去Fmoc基团的侧链保护的树脂；在上述得到的肽 树脂中，加入切割试剂，20℃避光下反应2h，过滤；沉淀TFA(三氟乙酸)洗涤，将洗液与 上述滤液混合，旋转蒸发仪浓缩，再加入10倍左右体积的预冷无水乙醚，-20℃沉淀3h， 析出白色粉末物，以2500g离心10min，收集沉淀，再用无水乙醚洗涤沉淀，真空干燥， 得到多肽，其中切割试剂由TFA、水和TIS(三异丙基氯硅烷)按照质量比95:2.5:2.5混合而 成；使用0.2mol/L硫酸钠(磷酸调节至pH7.5)进行柱平衡30min，用90％乙腈水溶液溶解 多肽，过滤，C18反相常压柱，采用梯度洗脱(洗脱剂为甲醇和硫酸钠水溶液按照体积比为 30:70～70:30混合)，流速为1mL/min，检测波为220nm，收集主峰，冻干；再利用反相C18 柱进一步纯化，洗脱液A为0.1％TFA/水溶液；洗脱液B为0.1％TFA/乙腈溶液，洗脱浓 度为25％B～40％B，洗脱时间为12min，流速为1mL/min，再同上收集主峰，冻干；将上 述得到的M27-39-HTPP经过反相高效液相色谱和电喷雾质谱法分析验证。
实施例2组织结合实验观察肝靶向作用
Balb/C小鼠用戊巴比妥钠深度麻醉(100mg/kg，IP)，生理盐水(10ml，>2min)和25毫 升4％多聚甲醛(0.1M sodium phosphate buffer，pH7.4)(灌注泵速5ml/min)心脏(25G套 管的心脏左心室)灌注，收集心、肝、脾、肺、肾等器官切取2-3毫米厚组织块，用4％多 聚甲醛后固定2h，转移至30％的蔗糖溶液中(0.1mmol/L sodium phosphate buffer，PH7.4)4℃ 过夜。利用Tissue Freezing Medium包埋组织块，使用冰冻组织切片机切片，切片厚度为10-12 μm。组织冰冻切片用PBS洗三次，加入10％BSA封闭液，室温孵育30min封闭非特异性 位点；吸弃封闭液，加入带FITC标记的M27-39-HTPP，4℃过夜，PBS洗涤，封片，荧光 显微镜观察。荧光显微镜观察M27-39-HTPP作用后肝组织切片可见明显荧光结合，且主要 分布在肝窦状隙边缘，而心、脾、肺和肾组织均未见特异荧光结合(图1)。
实施例3肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP的肝细胞穿膜作用研究
制备HepG 2细胞爬片，加入FITC标记的肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP，室温孵育10min后，用PBS洗涤4次，封片后用激光共聚焦显微镜观察肝癌细胞靶向抗菌 肽嵌合体M27-39-HTPP的细胞定位情况。结果显示M27-39-HTPP作用后细胞内充满绿色荧 光，提示M27-39-HTPP已经透过细胞膜进入HepG 2细胞内部(图2)。
实施例4肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP对肝癌细胞增殖的影响
采用MTT法评价药物对HepG 2细胞增殖的影响，具体方法如下：
HepG 2细胞于37℃饱和湿度的恒温箱中5％CO2传代培养，培养基为含10％胎牛血清， 100U/mL氨苄青霉素和100U/mL链霉素的DMEM，当细胞生长接近80％融合度时，用0.25％胰蛋白酶消化制成单细胞悬液，准确计数。
调整细胞浓度为1×105cell/mL，接种于96孔细胞培养板(分3组，每组3个复孔)，培 养24小时待细胞贴壁后，弃培养液，分别加入含Musca domestica cecropin和Muscadomestica cecropin衍生肽M27-39及抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP的培养液，阴性对照组加不含药物 的培养液。
第3天弃培养基，用PBS洗板后，每孔加入10μL的5mg/ml MTT溶液和100μl培养 基置于恒温培养箱内继续培养4h。取出培养板，弃去上清，每孔加入100μL DMSO，将培 养板振摇30min。待MTT氧化产生的结晶完全溶解之后使用酶标仪测定OD值，测定波长 为570/630nm，实验重复3次，取平均值。MTT结果显示上述药物均具有抗肿瘤细胞增殖 活性，但Musca domestica cecropin衍生肽M27-39活性明显强于Musca domestica cecropin， 而抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP抗肿瘤细胞增殖活性略强于M27-39(图3)。
实施例5肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP对肝癌细胞凋亡影响研究
选取对数期生长的HepG 2细胞，调整浓度为3.0-5.0×105/mL，分别接种于6孔组织培 养板中；37℃，5.0％CO2，饱和湿度培养24h后，对照孔加入高糖DMEM培养基2.0mL， 实验孔加入含不同浓度药物的培养基2.0mL；继续培养72h后0.25％胰蛋白酶消化收集各孔细胞，用PBS(pH7.4)洗2-3次，加入500μL Binding Buffer混匀制成单细胞悬液；再加入FITC标记的Annexin V(50μg/mL)5μL、PI(50μg/mL)5μL，室温避光反应30min后； 振荡混匀，经500目铜网过滤后立即进行流式细胞术定量检测各组细胞凋亡率(Apoptosis％)， 同时以不加Annexin V-FITC及PI的一管作为阴性对照。结果显示抗菌肽嵌合体 M27-39-HTPP具有更显著促凋亡作用(图4)。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明 的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP，其特征在于，其氨基酸序列如SEQ IDNO:1所示。
2.如权利要求1所述的肝癌细胞靶向抗菌肽嵌合体M27-39-HTPP在制备靶向抗肝癌药物中的应用。
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