CN108498864B - 一种人工心脑血管的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种人工心脑血管的制备方法，其包括以下步骤：(1)制备血管主体结构；(2)血管主体结构的生物化处理；(3)在血管主体结构的外表面制备中间层；(4)在所述中间层外表面上制备最外层。本发明的制备方法可以使得人工心脑血管的顺应性极大改善，从而使血管降解速率与组织重建速率基本保持一致，以及提高人工心脑血管的力学稳定性。同时由该方法制备的人工心脑血管生物相容性良好，畅通率高，制备简单，为解决心脑血管的堵塞问题带来希望。
Description
技术领域
本发明涉及医疗方面的组织工程技术领域，具体地，涉及一种人工心脑血管的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病目前已成为我国威胁国民健康的头号杀手。中国老年人中，心脑血管病发病率高达30％，我国的相关机构报道因心脑血管意外死亡占总死亡的50％以上，随着我国老龄化人口的不断激增，患者数量还在不断的增加，给我过国民经济建设带来极重的负担。血管置换手术在动脉狭窄、动脉瘤、动脉粥样硬化及其他血管性疾病的治疗中广泛应用，而自体血管移植存在取材困难，手术时间长，血管口径不匹配等诸多缺陷，小口径人工血管的需求和重要性日益显现。
此外，近年来生物医用材料研究取得了相当大的进步，这也加快了人工血管的发展，越来越多的新型材料被应用于构建人工血管方面的研究。虽然天然高分子材料比人工合成材料具有更多的优势，但是，目前天然高分子材料制备的小口径血管仍然存在强度低、弹性低、相容性差等问题。
人体自身非必需血管的长度和直径极为有限，用人工材料构建小直径血管不易成型，同时很难做到顺应性相匹配。而且合成材料血管植入物移植后1年中，血栓形成和内膜增生的发生率在40％-60％。小口径组织工程血管(＜6mm)移植后由于早期血栓形成、中远期内膜增生、钙化等问题一直制约着其进一步的临床运用。因此构建一种能够抗血栓形成和内膜增生的生物人工血管迫在眉睫。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种人工心脑血管的制备方法。本发明的制备方法可以使得人工心脑血管的顺应性极大改善，从而使血管降解速率与组织重建速率基本保持一致，以及提高人工心脑血管的力学稳定性。同时由该方法制备的人工心脑血管生物相容性良好，畅通率高，制备简单，为解决心脑血管的堵塞问题带来希望。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是一种人工心脑血管的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备血管主体结构：
a.将植物纤维材料粉碎，筛网过滤，得到粒径为0.03-0.05mm的植物纤维粉末；将所述植物纤维粉末置于55-62℃的外切葡聚糖酶溶液中搅拌反应5.5-6小时，所述外切葡聚糖酶的质量分数为 1.5-1.8％，所述植物纤维粉末与所述外切葡聚糖酶溶液的质量体积比为1.5∶1，之后除去残余的所述外切葡聚糖酶，将反应后的混合物透析为中性溶液，在-25至-28℃的条件下冷冻干燥，获得第一纤维素；将所述第一纤维素溶于火碱和碳酰胺的混合溶液，冷冻 1.5-2.5h后在50-58℃的避光状态下用过碘酸钠搅拌混合2.5-3.5小时，再用酒精洗涤至中性，冷冻干燥，获得第二纤维素；所述第一纤维素与所述过碘酸钠的质量比为1∶1；
b.将蚕丝在质量分数为0.8-1wt％的纯碱溶液中加热煮沸 28-32min，脱胶得到丝纤蛋白，清洗后干燥，将干燥的丝纤蛋白在摩尔比为2∶3∶3的氯化钙、酒精和水组成的溶剂中溶解得到溶液，将所述溶液置于蒸馏水中透析24-36h，浓缩后获得水溶液；
c.将所述第二纤维素混合到所述水溶液中，搅拌反应20-25h，得到混合液；所述第二纤维素与所述水溶液的质量比为2∶1；将所述混合液与聚己酸内酯以及六氟异丙醇混合，搅拌振荡至溶解完全，制成纺丝液，该纺丝液中聚己酸内酯和混合液的质量百分比浓度分别为7％和10％，采用静电纺丝技术，在直径为1.5-2mm的圆柱形棒状接收屏上电纺制成血管主体结构；所述静电纺丝技术是将所述纺丝液放入纺丝液注射装置中，通过其中的注射流量控制装置来将纺丝液的推进速度设置为1.2-1.5ml/h，调节接收装置的接收棒与注射装置的针头之间的接收距离为12-15cm，选用合适的针头，并将高压电源设的电压设置为10-12kv，电纺制时间为5-6h；
(2)血管主体结构的生物化处理：将所述血管主体结构浸入超纯水中浸泡80-100min，然后再浸入EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、 N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的混合液中，浸泡 40-50min；之后将所述血管主体结构浸入α-氨基乙酸浓度为0.2- 0.3mol/L的混合溶液中，浸泡20-25min，所述混合溶液为α-氨基乙酸溶入缩聚磷酸盐缓冲液而构成；在3℃-5℃将所述血管主体结构浸入磷酸盐缓冲液浸泡30-40min，完成血管主体结构的生物化处理；所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠的制作方法包括以下步骤：以PH 为5的0.8-1.0mmol/L的吗啉乙磺酸作为缓冲液配置含量分别为 20mg/ml的肝磷脂钠盐、20mg/ml的碳二亚胺、10mg/ml的N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液，震荡混匀，每1ml的EDH-N-羟基琥珀酰亚胺- 肝素钠溶液中加入浓度为0.02-0.03mol/L的火碱使溶液PH为7，混合均匀即得；
(3)在血管主体结构的外表面制备中间层：该中间层由第三纤维素和丝纤蛋白组成，将所述第三纤维素置于丝纤蛋白溶液中，边搅拌边反应，反应的时间为50-55h，并向反应的溶液中添加架桥剂，使所述第三纤维素和丝纤蛋白复合形成复合材料，所述丝纤蛋白溶液的浓度为7-8wt％，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％，所述第三纤维素和丝纤蛋白的质量比为1∶18；所述第三纤维素的制备方法为：用超纯水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用火碱溶液浸泡10-15min，浸泡后再用超纯水清洗至中性，然后再剪裁，之后放入磷酸盐缓冲液中，依次加入适量的亚氯酸钠和次氯酸钠在 60-65℃下反应，获得所述第三纤维素；
(4)在所述中间层外表面上制备最外层：所述最外层为聚氨基甲酸酯膜，其粘附在所述中间层的外表面上并干燥而形成；该聚氨基甲酸酯膜是通过将聚氨基甲酸酯基体材料进行表面亲水化处理和接枝共聚合反应而制成的；所述表面亲水化处理是将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为0.8-1.5％的氯化镧-乙醇水溶液中，均匀搅拌 25-35min，搅拌的转速1200-1500rpm，取出后真空干燥，即完成该表面亲水化处理；之后，将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为10-15％的丁烯二羧酸溶液中浸泡20-25h，再加入过氧化苯甲酰和灰锰氧浸泡60-100min，使得溶液中过氧化苯甲酰的质量浓度为1-2％，灰锰氧的质量浓度为1.2-1.5％；接下来对经上述处理的聚氨基甲酸酯基体材料放入1-1.5mol/L的磺胺两性离子的甲醇溶液中，并加入卤化铜，在温度为50-60℃的氦气环境中，搅拌反应45-50min，完成接枝共聚合反应，得到聚氨基甲酸酯初膜；之后将所述聚氨基甲酸酯初膜置于含有二氯甲基三乙氧基硅烷的水溶液中，二氯甲基三乙氧基硅烷的质量浓度为10-12％，调节溶液的PH为4.5-5；在3-6℃的温度下进行反应，得到最终的聚氨基甲酸酯膜。
优选的，在所述步骤(1)中，所述混合溶液中火碱和碳酰胺的质量分数比为1∶1，所述第一纤维素与所述混合溶液的体积比为1∶ 45-50。
在上述任一方案中优选的是，在步骤(2)中所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的质量比为2∶7∶1。
在上述任一方案中优选的是，所述植物纤维材料为竹纤维材料。
本发明是根据多年的实际应用实践和经验所得，采用最佳的技术手段和措施来进行组合优化，获得了最优的技术效果，并非是技术特征的简单叠加和拼凑，因此本发明具有显著的意义。
本发明的有益效果：
1.由本发明的方法所制备的人工心脑血管，其多层结构可实现梯度降解，最外层具有良好的弹性和顺应性，具有仿真设计、提高人工血管顺应性和远期通畅率等优点。
2.本发明制备的人工心脑血管具有良好的生物相容性能，并具有引导、支持和维持细胞功能的能力，其结构和形态与自然血管相似，减少了种间病毒相互感染，同时也不会分解或降解为潜在可能会对身体有害物质。本发明制备的人工心脑血管克服由于自体血管移植物的提供受限问题以及合成的移植物因血栓形成和/或内膜增生引起的失败问题，克服目前小口径人工血管与人自体血管作吻合时的非生理性接触面所带来的一系列问题，克服人工心脑血管与自体血管顺应性不匹配。
3.本发明的制备方法采用静电纺丝技术及生物可降解材料制作模拟自体血管基质微环境的新型人工心脑血管，达到组织工程学提出的高组织相容性、高孔隙率、可塑性、可降解性要求，使血管降解速率与组织重建速率基本保持一致以此提高支架的力学稳定性，保证了移植后在体内高血流高脉冲压力长期保持稳定。
4.本发明的制备方法简便，成本低廉，易于被普通患者接受，有广阔的社会效益和经济效益。
5.本发明的人工心脑血管的制备方法制备工艺条件可控，可根据需要调节血管的直径、长度、厚度，制备的人工心脑血管对小口径血管在生物医学临床上的应用具有重大意义和使用价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步描述，但要求保护的范围并不局限于此。
实施例1
一种人工心脑血管的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备血管主体结构：
a.将植物纤维材料粉碎，筛网过滤，得到粒径为0.03-0.05mm的植物纤维粉末；将所述植物纤维粉末置于55-62℃的外切葡聚糖酶溶液中搅拌反应5.5-6小时，所述外切葡聚糖酶的质量分数为 1.5-1.8％，所述植物纤维粉末与所述外切葡聚糖酶溶液的质量体积比为1.5∶1，之后除去残余的所述外切葡聚糖酶，将反应后的混合物透析为中性溶液，在-25至-28℃的条件下冷冻干燥，获得第一纤维素；将所述第一纤维素溶于火碱和碳酰胺的混合溶液，冷冻 1.5-2.5h后在50-58℃的避光状态下用过碘酸钠搅拌混合2.5-3.5小时，再用酒精洗涤至中性，冷冻干燥，获得第二纤维素；所述第一纤维素与所述过碘酸钠的质量比为1∶1；
b.将蚕丝在质量分数为0.8-1wt％的纯碱溶液中加热煮沸 28-32min，脱胶得到丝纤蛋白，清洗后干燥，将干燥的丝纤蛋白在摩尔比为2∶3∶3的氯化钙、酒精和水组成的溶剂中溶解得到溶液，将所述溶液置于蒸馏水中透析24-36h，浓缩后获得水溶液；
c.将所述第二纤维素混合到所述水溶液中，搅拌反应20-25h，得到混合液；所述第二纤维素与所述水溶液的质量比为2∶1；将所述混合液与聚己酸内酯以及六氟异丙醇混合，搅拌振荡至溶解完全，制成纺丝液，该纺丝液中聚己酸内酯和混合液的质量百分比浓度分别为7％和10％，采用静电纺丝技术，在直径为1.5-2mm的圆柱形棒状接收屏上电纺制成血管主体结构；
(2)血管主体结构的生物化处理：将所述血管主体结构浸入超纯水中浸泡80-100min，然后再浸入EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、 N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的混合液中，浸泡 40-50min；之后将所述血管主体结构浸入α-氨基乙酸浓度为0.2-0.3mol/L的混合溶液中，浸泡20-25min，所述混合溶液为α- 氨基乙酸溶入缩聚磷酸盐缓冲液而构成；在3℃-5℃将所述血管主体结构浸入磷酸盐缓冲液浸泡30-40min，完成血管主体结构的生物化处理；
(3)在血管主体结构的外表面制备中间层：该中间层由第三纤维素和丝纤蛋白组成，将所述第三纤维素置于丝纤蛋白溶液中，边搅拌边反应，反应的时间为50-55h，并向反应的溶液中添加架桥剂，使所述第三纤维素和丝纤蛋白复合形成复合材料，所述丝纤蛋白溶液的浓度为7-8wt％，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％，所述第三纤维素和丝纤蛋白的质量比为1∶18；
(4)在所述中间层外表面上制备最外层：所述最外层为聚氨基甲酸酯膜，其粘附在所述中间层的外表面上并干燥而形成；该聚氨基甲酸酯膜是通过将聚氨基甲酸酯基体材料进行表面亲水化处理和接枝共聚合反应而制成的。
所述第三纤维素的制备方法为：用超纯水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用火碱溶液浸泡10-15min，浸泡后再用超纯水清洗至中性，然后再剪裁，之后放入磷酸盐缓冲液中，依次加入适量的亚氯酸钠和次氯酸钠在60-65℃下反应，获得所述第三纤维素，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％。
在所述步骤(1)中，所述混合溶液中火碱和碳酰胺的质量分数比为1∶1，所述第一纤维素与所述混合溶液的体积比为1∶45-50。
所述静电纺丝技术是将所述纺丝液放入纺丝液注射装置中，通过其中的注射流量控制装置来将纺丝液的推进速度设置为 1.2-1.5ml/h，调节接收装置的接收棒与注射装置的针头之间的接收距离为12-15cm，选用合适的针头，并将高压电源设的电压设置为10-12kv，电纺制时间为5-6h。
在所述步骤(4)中，所述表面亲水化处理是将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为0.8-1.5％的氯化镧-乙醇水溶液中，均匀搅拌 25-35min，取出后真空干燥，即完成该表面亲水化处理。
在步骤(2)中所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的质量比为2∶7∶1。
所述植物纤维材料为竹纤维材料。
实施例2
一种人工心脑血管的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备血管主体结构：
a.将植物纤维材料粉碎，筛网过滤，得到粒径为0.03-0.05mm的植物纤维粉末；将所述植物纤维粉末置于55-62℃的外切葡聚糖酶溶液中搅拌反应5.5-6小时，所述外切葡聚糖酶的质量分数为 1.5-1.8％，所述植物纤维粉末与所述外切葡聚糖酶溶液的质量体积比为1.5∶1，之后除去残余的所述外切葡聚糖酶，将反应后的混合物透析为中性溶液，在-25至-28℃的条件下冷冻干燥，获得第一纤维素；将所述第一纤维素溶于火碱和碳酰胺的混合溶液，冷冻 1.5-2.5h后在50-58℃的避光状态下用过碘酸钠搅拌混合2.5-3.5小时，再用酒精洗涤至中性，冷冻干燥，获得第二纤维素；所述第一纤维素与所述过碘酸钠的质量比为1∶1；
b.将蚕丝在质量分数为0.8-1wt％的纯碱溶液中加热煮沸 28-32min，脱胶得到丝纤蛋白，清洗后干燥，将干燥的丝纤蛋白在摩尔比为2∶3∶3的氯化钙、酒精和水组成的溶剂中溶解得到溶液，将所述溶液置于蒸馏水中透析24-36h，浓缩后获得水溶液；
c.将所述第二纤维素混合到所述水溶液中，搅拌反应20-25h，得到混合液；所述第二纤维素与所述水溶液的质量比为2∶1；将所述混合液与聚己酸内酯以及六氟异丙醇混合，搅拌振荡至溶解完全，制成纺丝液，该纺丝液中聚己酸内酯和混合液的质量百分比浓度分别为7％和10％，采用静电纺丝技术，在直径为1.5-2mm的圆柱形棒状接收屏上电纺制成血管主体结构；
(2)血管主体结构的生物化处理：将所述血管主体结构浸入超纯水中浸泡80-100min，然后再浸入EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的混合液中，浸泡 40-50min；之后将所述血管主体结构浸入α-氨基乙酸浓度为0.2-0.3mol/L的混合溶液中，浸泡20-25min，所述混合溶液为α- 氨基乙酸溶入缩聚磷酸盐缓冲液而构成；在3℃-5℃将所述血管主体结构浸入磷酸盐缓冲液浸泡30-40min，完成血管主体结构的生物化处理；
(3)在血管主体结构的外表面制备中间层：该中间层由第三纤维素和丝纤蛋白组成，将所述第三纤维素置于丝纤蛋白溶液中，边搅拌边反应，反应的时间为50-55h，并向反应的溶液中添加架桥剂，使所述第三纤维素和丝纤蛋白复合形成复合材料，所述丝纤蛋白溶液的浓度为7-8wt％，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％，所述第三纤维素和丝纤蛋白的质量比为1∶18；
(4)在所述中间层外表面上制备最外层：所述最外层为聚氨基甲酸酯膜，其粘附在所述中间层的外表面上并干燥而形成；该聚氨基甲酸酯膜是通过将聚氨基甲酸酯基体材料进行表面亲水化处理和接枝共聚合反应而制成的。
所述第三纤维素的制备方法为：用超纯水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用火碱溶液浸泡10-15min，浸泡后再用超纯水清洗至中性，然后再剪裁，之后放入磷酸盐缓冲液中，依次加入适量的亚氯酸钠和次氯酸钠在60-65℃下反应，获得所述第三纤维素，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％。
在所述步骤(1)中，所述混合溶液中火碱和碳酰胺的质量分数比为1∶1，所述第一纤维素与所述混合溶液的体积比为1∶45-50。
所述静电纺丝技术是将所述纺丝液放入纺丝液注射装置中，通过其中的注射流量控制装置来将纺丝液的推进速度设置为 1.2-1.5ml/h，调节接收装置的接收棒与注射装置的针头之间的接收距离为12-15cm，选用合适的针头，并将高压电源设的电压设置为10-12kv，电纺制时间为5-6h。
在所述步骤(4)中，所述表面亲水化处理是将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为0.8-1.5％的氯化镧-乙醇水溶液中，均匀搅拌 25-35min，搅拌的转速为1200-1500rpm，取出后真空干燥，即完成该表面亲水化处理。之后，将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为 10-15％的丁烯二羧酸溶液中浸泡20-25h，再加入过氧化苯甲酰和灰锰氧浸泡60-100min，使得溶液中过氧化苯甲酰的质量浓度为1-2％，灰锰氧的质量浓度为1.2-1.5％；接下来对经上述处理的聚氨基甲酸酯基体材料放入1-1.5mol/L的磺胺两性离子的甲醇溶液中，并加入卤化铜，在温度为50-60℃的氦气环境中，搅拌反应45-50min，完成接枝共聚合反应，得到聚氨基甲酸酯初膜；之后将所述聚氨基甲酸酯初膜置于含有二氯甲基三乙氧基硅烷的水溶液中，二氯甲基三乙氧基硅烷的质量浓度为10-12％，调节溶液的PH为4.5-5；在3-6℃的温度下进行反应，得到最终的聚氨基甲酸酯膜。
在步骤(2)中所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的质量比为2∶7∶1。
所述植物纤维材料为竹纤维材料。
实施例3
一种人工心脑血管的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备血管主体结构：
a.将植物纤维材料粉碎，筛网过滤，得到粒径为0.03-0.05mm的植物纤维粉末；将所述植物纤维粉末置于55-62℃的外切葡聚糖酶溶液中搅拌反应5.5-6小时，所述外切葡聚糖酶的质量分数为 1.5-1.8％，所述植物纤维粉末与所述外切葡聚糖酶溶液的质量体积比为1.5∶1，之后除去残余的所述外切葡聚糖酶，将反应后的混合物透析为中性溶液，在-25至-28℃的条件下冷冻干燥，获得第一纤维素；将所述第一纤维素溶于火碱和碳酰胺的混合溶液，冷冻 1.5-2.5h后在50-58℃的避光状态下用过碘酸钠搅拌混合2.5-3.5小时，再用酒精洗涤至中性，冷冻干燥，获得第二纤维素；所述第一纤维素与所述过碘酸钠的质量比为1∶1；
b.将蚕丝在质量分数为0.8-1wt％的纯碱溶液中加热煮沸 28-32min，脱胶得到丝纤蛋白，清洗后干燥，将干燥的丝纤蛋白在摩尔比为2∶3∶3的氯化钙、酒精和水组成的溶剂中溶解得到溶液，将所述溶液置于蒸馏水中透析24-36h，浓缩后获得水溶液；
c.将所述第二纤维素混合到所述水溶液中，搅拌反应20-25h，得到混合液；所述第二纤维素与所述水溶液的质量比为2∶1；将所述混合液与聚己酸内酯以及六氟异丙醇混合，搅拌振荡至溶解完全，制成纺丝液，该纺丝液中聚己酸内酯和混合液的质量百分比浓度分别为7％和10％，采用静电纺丝技术，在直径为1.5-2mm的圆柱形棒状接收屏上电纺制成血管主体结构；
(2)血管主体结构的生物化处理：将所述血管主体结构浸入超纯水中浸泡80-100min，然后再浸入EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、 N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的混合液中，浸泡 40-50min；之后将所述血管主体结构浸入α-氨基乙酸浓度为0.2-0.3mol/L的混合溶液中，浸泡20-25min，所述混合溶液为α- 氨基乙酸溶入缩聚磷酸盐缓冲液而构成；在3℃-5℃将所述血管主体结构浸入磷酸盐缓冲液浸泡30-40min，完成血管主体结构的生物化处理；其中，所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠的制作方法包括以下步骤：以PH为5的0.8-1.0mmol/L的吗啉乙磺酸作为缓冲液配置含量分别为20mg/ml的肝磷脂钠盐、20mg/ml的碳二亚胺、10mg/ml 的N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液，震荡混匀，每1ml的EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠溶液中加入浓度为0.02-0.03mol/L的火碱使溶液PH为7，混合均匀即得；
(3)在血管主体结构的外表面制备中间层：该中间层由第三纤维素和丝纤蛋白组成，将所述第三纤维素置于丝纤蛋白溶液中，边搅拌边反应，反应的时间为50-55h，并向反应的溶液中添加架桥剂，使所述第三纤维素和丝纤蛋白复合形成复合材料，所述丝纤蛋白溶液的浓度为7-8wt％，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％，所述第三纤维素和丝纤蛋白的质量比为1∶18；
(4)在所述中间层外表面上制备最外层：所述最外层为聚氨基甲酸酯膜，其粘附在所述中间层的外表面上并干燥而形成；该聚氨基甲酸酯膜是通过将聚氨基甲酸酯基体材料进行表面亲水化处理和接枝共聚合反应而制成的。
所述第三纤维素的制备方法为：用超纯水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用火碱溶液浸泡10-15min，浸泡后再用超纯水清洗至中性，然后再剪裁，之后放入磷酸盐缓冲液中，依次加入适量的亚氯酸钠和次氯酸钠在60-65℃下反应，获得所述第三纤维素，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％。
在所述步骤(1)中，所述混合溶液中火碱和碳酰胺的质量分数比为1∶1，所述第一纤维素与所述混合溶液的体积比为1∶45-50。
所述静电纺丝技术是将所述纺丝液放入纺丝液注射装置中，通过其中的注射流量控制装置来将纺丝液的推进速度设置为 1.2-1.5ml/h，调节接收装置的接收棒与注射装置的针头之间的接收距离为12-15cm，选用合适的针头，并将高压电源设的电压设置为10-12kv，电纺制时间为5-6h。
在所述步骤(4)中，所述表面亲水化处理是将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为0.8-1.5％的氯化镧-乙醇水溶液中，均匀搅拌 25-35min，取出后真空干燥，即完成该表面亲水化处理。
在步骤(2)中所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的质量比为2∶7∶1。
所述植物纤维材料为竹纤维材料。
对本发明制备的人工心脑血管进行下列试验。
细胞毒性试验：本例采用MTT法测定细胞毒性。其中细胞培养采用DMEM/F12(1∶1)基础培养基，具体的，加入体积分数为10％的胎牛血清FBS，1％的谷氨酰胺和1％的双抗，混合均匀后配制成完全培养基，于37℃、5％CO2培养箱培养人包皮成纤维细胞(缩写HFF)。
力学性能测试：本例分别对各测试样品的断裂伸长率和拉伸强度进行了测试。利用电子万能实验机对湿态的样本进行拉伸试验，样品置于水槽中在室温条件下测试，然后计算拉伸强度和断裂伸长率，每种样本测5次。
根据以上各项性能测试，本发明制备的人工心脑血管其断裂伸长率即弹性和表面性能比较好，且不会影响其细胞相容性，也不会影响其细胞毒性，其弹性、表面性能和血液相容性等都得以有效改善；各项性能均比现有技术提高20％以上。
由本发明的方法所制备的人工心脑血管，其多层结构可实现梯度降解，最外层具有良好的弹性和顺应性，具有仿真设计、提高人工血管顺应性和远期通畅率等优点。
本发明制备的人工心脑血管具有良好的生物相容性能，并具有引导、支持和维持细胞功能的能力，其结构和形态与自然血管相似，减少了种间病毒相互感染，同时也不会分解或降解为潜在可能会对身体有害物质。本发明制备的人工心脑血管克服由于自体血管移植物的提供受限问题以及合成的移植物因血栓形成和/或内膜增生引起的失败问题，克服目前小口径人工血管与人自体血管作吻合时的非生理性接触面所带来的一系列问题，克服人工心脑血管与自体血管顺应性不匹配。
本发明的制备方法采用静电纺丝技术及生物可降解材料制作模拟自体血管基质微环境的新型人工心脑血管，达到组织工程学提出的高组织相容性、高孔隙率、可塑性、可降解性要求，使血管降解速率与组织重建速率基本保持一致以此提高支架的力学稳定性，保证了移植后在体内高血流高脉冲压力长期保持稳定。
本发明的制备方法简便，成本低廉，易于被普通患者接受，有广阔的社会效益和经济效益。
本发明的人工心脑血管的制备方法制备工艺条件可控，可根据需要调节血管的直径、长度、厚度，制备的人工心脑血管对小口径血管在生物医学临床上的应用具有重大意义和使用价值。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (4)
1.一种人工心脑血管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备血管主体结构：
a.将植物纤维材料粉碎，筛网过滤，得到粒径为0.03-0.05mm的植物纤维粉末；将所述植物纤维粉末置于55-62℃的外切葡聚糖酶溶液中搅拌反应5.5-6小时，所述外切葡聚糖酶的质量分数为1.5-1.8％，所述植物纤维粉末与所述外切葡聚糖酶溶液的质量体积比为1.5∶1，之后除去残余的所述外切葡聚糖酶，将反应后的混合物透析为中性溶液，在-25至-28℃的条件下冷冻干燥，获得第一纤维素；将所述第一纤维素溶于火碱和碳酰胺的混合溶液，冷冻1.5-2.5h后在50-58℃的避光状态下用过碘酸钠搅拌混合2.5-3.5小时，再用酒精洗涤至中性，冷冻干燥，获得第二纤维素；所述第一纤维素与所述过碘酸钠的质量比为1∶1；
b.将蚕丝在质量分数为0.8-1wt％的纯碱溶液中加热煮沸28-32min，脱胶得到丝纤蛋白，清洗后干燥，将干燥的丝纤蛋白在摩尔比为2∶3∶3的氯化钙、酒精和水组成的溶剂中溶解得到溶液，将所述溶液置于蒸馏水中透析24-36h，浓缩后获得水溶液；
c.将所述第二纤维素混合到所述水溶液中，搅拌反应20-25h，得到混合液；所述第二纤维素与所述水溶液的质量比为2∶1；将所述混合液与聚己酸内酯以及六氟异丙醇混合，搅拌振荡至溶解完全，制成纺丝液，该纺丝液中聚己酸内酯和混合液的质量百分比浓度分别为7％和10％，采用静电纺丝技术，在直径为1.5-2mm的圆柱形棒状接收屏上电纺制成血管主体结构；所述静电纺丝技术是将所述纺丝液放入纺丝液注射装置中，通过其中的注射流量控制装置来将纺丝液的推进速度设置为1.2-1.5ml/h，调节接收装置的接收棒与注射装置的针头之间的接收距离为12-15cm，选用合适的针头，并将高压电源设的电压设置为10-12kv，电纺制时间为5-6h；
(2)血管主体结构的生物化处理：将所述血管主体结构浸入超纯水中浸泡80-100min，然后再浸入EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的混合液中，浸泡40-50min；之后将所述血管主体结构浸入α-氨基乙酸浓度为0.2-0.3mol/L的混合溶液中，浸泡20-25min，所述混合溶液为α-氨基乙酸溶入缩聚磷酸盐缓冲液而构成；在3℃-5℃将所述血管主体结构浸入磷酸盐缓冲液浸泡30-40min，完成血管主体结构的生物化处理；所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠的制作方法包括以下步骤：以PH为5的0.8-1.0mmol/L的吗啉乙磺酸作为缓冲液配置含量分别为20mg/ml的肝磷脂钠盐、20mg/ml的碳二亚胺、10mg/ml的N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液，震荡混匀，每1ml的EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠溶液中加入浓度为0.02-0.03mol/L的火碱使溶液PH为7，混合均匀即得；
(3)在血管主体结构的外表面制备中间层：该中间层由第三纤维素和丝纤蛋白组成，将所述第三纤维素置于丝纤蛋白溶液中，边搅拌边反应，反应的时间为50-55h，并向反应的溶液中添加架桥剂，使所述第三纤维素和丝纤蛋白复合形成复合材料，所述丝纤蛋白溶液的浓度为7-8wt％，所述第三纤维素的羧酸官能团的含量为45％-50％，所述第三纤维素和丝纤蛋白的质量比为1∶18；所述第三纤维素的制备方法为：用超纯水对细菌纤维素膜进行清洗，清洗后用火碱溶液浸泡10-15min，浸泡后再用超纯水清洗至中性，然后再剪裁，之后放入磷酸盐缓冲液中，依次加入适量的亚氯酸钠和次氯酸钠在60-65℃下反应，获得所述第三纤维素；
(4)在所述中间层外表面上制备最外层：所述最外层为聚氨基甲酸酯膜，其粘附在所述中间层的外表面上并干燥而形成；该聚氨基甲酸酯膜是通过将聚氨基甲酸酯基体材料进行表面亲水化处理和接枝共聚合反应而制成的；所述表面亲水化处理是将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为0.8-1.5％的氯化镧-乙醇水溶液中，均匀搅拌25-35min，搅拌的转速1200-1500rpm，取出后真空干燥，即完成该表面亲水化处理；之后，将聚氨基甲酸酯基体材料放入质量浓度为10-15％的丁烯二羧酸溶液中浸泡20-25h，再加入过氧化苯甲酰和灰锰氧浸泡60-100min，使得溶液中过氧化苯甲酰的质量浓度为1-2％，灰锰氧的质量浓度为1.2-1.5％；接下来对经上述处理的聚氨基甲酸酯基体材料放入1-1.5mol/L的磺胺两性离子的甲醇溶液中，并加入卤化铜，在温度为50-60℃的氦气环境中，搅拌反应45-50min，完成接枝共聚合反应，得到聚氨基甲酸酯初膜；之后将所述聚氨基甲酸酯初膜置于含有二氯甲基三乙氧基硅烷的水溶液中，二氯甲基三乙氧基硅烷的质量浓度为10-12％，调节溶液的PH为4.5-5；在3-6℃的温度下进行反应，得到最终的聚氨基甲酸酯膜。
2.根据权利要求1所述的人工心脑血管的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述混合溶液中火碱和碳酰胺的质量分数比为1∶1，所述第一纤维素与所述混合溶液的体积比为1∶45-50。
3.根据权利要求2所述的人工心脑血管的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中所述EDH-N-羟基琥珀酰亚胺-肝素钠、N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯以及胶原蛋白质的质量比为2∶7∶1。
4.根据权利要求3所述的人工心脑血管的制备方法，其特征在于，所述植物纤维材料为竹纤维材料。
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