CN108478626A - 一种挥发油的提取工艺 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种挥发油的提取工艺，将薄荷和荆芥以2∶1的质量比混合，进行水蒸气蒸馏提取，得到挥发油；所述水蒸气蒸馏提取的工艺是：用3～5倍质量的水，蒸馏3～4小时。本发明采用的挥发油提取方法使终产品中含有较高含量的薄荷醇挥发油。

Description

一种挥发油的提取工艺
本申请为发明专利申请(申请号：201610378512.0，申请日：2016.06.01，发明名称：川芎茶调颗粒及其制备方法)的分案申请。
技术领域
本发明涉及中药制备方法，具体涉及一种挥发油的提取工艺。
背景技术
川芎茶调颗粒原方出自《太平惠民和剂局方》川芎茶调散，主要由川芎、白芷、羌活、细辛、防风、薄荷、荆芥、甘草组成，具有疏风止痛作用，用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞，临床疗效确切。
中国药典2010版一部收录了川芎茶调散中药成方制剂，配方为川芎120g、白芷60g、羌活60g、细辛30g、防风45g、薄荷240g、荆芥120g、甘草60g，其制备方法：各味药材粉碎成细粉后直接混匀即可。
川芎茶调散，《局方》上载：“川芎茶调散，治丈夫、妇人诸风上攻，头目昏重，偏正头痛，鼻塞声重……但感风气，悉皆治之。”现主要用于风邪头痛，选川芎为君，活血止痛，现代研究也多以川芎主要有效成分阿魏酸为主。但纵观全方，唯独薄荷分量最重，本方所治主症由外感风邪所致，头为诸阳之会，风邪上扰头部，阻遏清阳之气，故见头痛。先有风邪犯表，后才上扰清阳。可见风邪所致表证为其本，头痛为其标。重用薄荷，既可疏散风邪，又可清利头目，对本对标皆有功效。但现代研究对本方中薄荷的作用及有效成分(薄荷醇)的提取未引起重视。虽对荆芥、薄荷提取挥发油，但在不同提取条件下，混合挥发油的有效成分种类及配比大不相同，已有方法对薄荷醇的提取不彻底，仍需采用更有效的方法使薄荷醇提取率提高，以使其具备更好的疗效。
川芎茶调颗粒中的薄荷、荆芥混合挥发油为亲脂性物质，在药物疗效中起着重要作用，既可疏散风邪，又可清利头目。由于挥发油在这两种药物中含量低，而且是易挥发且不稳定的成分，在制备中挥发油的实际利用率相当低。单纯通过增加剂量的方法理论上也不可取，因为剂量增加，会导致这两种药材中更多的其他成分被提取出来，从而影响药物的配伍效果。另外，前述现有技术的川芎茶调颗粒采用乙醇溶解直接喷入的方式，药品的稳定性存在问题，同时因为颗粒剂服用方法的特性，需要用水均匀分散，有效物质的溶解性成为发挥其生物活性的关键点，挥发油水溶性差，生物利用度低，临床使用受到限制。
相对于本发明，现有技术存在下述有待改进之处：1、先有提取物的配方，其疗效有待进一步提高。2、对川芎茶调颗粒的药味薄荷的有效成分薄荷醇提取不彻底，影响薄荷疏风清利头目、标本兼治的作用，进而影响川芎茶调散的“但感风气，悉皆治之”的优势。3、川芎茶调颗粒中的薄荷、荆芥混合挥发油，采用乙醇溶解直接喷入的方式，药品的稳定性和溶解性存在问题，影响药物的疗效。
发明内容
本发明的一个目的是改善川芎茶调颗粒制备过程中挥发油的制备方法，以提高挥发油的提取率。
本发明的技术方案是，提供一种挥发油的提取工艺，将薄荷和荆芥以2∶1的质量比混合，进行水蒸气蒸馏提取，得到挥发油；所述水蒸气蒸馏提取的工艺是：用3～5倍质量的水，蒸馏3～4小时。
优选地，所述水蒸气蒸馏提取的工艺是：用5倍质量的水，蒸馏4小时。
优选地，将3kg薄荷和荆芥的混合药材投入200L的挥发油提取器中进行挥发油的提取。
本发明的另一个目的是提出一种改进的川芎茶调颗粒配方，该配方具有提高的疗效。
本发明的又一个目的是改善先有川芎茶调颗粒的辅料设计，以降低其临床应用的限制性。
根据本发明，提供一种川芎茶调颗粒，其主要由下列成分组成：干膏粉220～270份，挥发油包合物16～28份，赋形剂150～220份，其中，所述挥发油包合物是由薄荷和荆芥经水蒸气提取制备的挥发油用β-环糊精包合制得，所述干膏粉是由川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草的水提液和所述薄荷与荆芥提取挥发油后的水提液合并、浓缩制得。
进一步地，该川芎茶调颗粒包含6～14份的甜菊素。
在一种优选实施方式中，所述赋形剂为可溶性淀粉，并且，所述川芎茶调颗粒主要由下述比例的组分组成：干膏粉245份，挥发油包合物22份，可溶性淀粉185份和甜菊素10份组成。
进一步地，所述川芎、薄荷、荆芥、白芷、羌活、细辛、防风和甘草的组成按重量计为：川芎120份、薄荷220～260份、荆芥100～140份、白芷50-70份、羌活50～70份、细辛25～35份、防风35～55份和甘草50～70份。
进一步地，所述挥发油是由薄荷240份和荆芥120份经过水蒸气蒸馏获得。
进一步地，所述包合物是采用下述条件获得：挥发油由3～5倍体积的乙醇稀释，以5～8倍，优选8倍份的β-环糊精包合。
本发明还提供一种川芎茶调颗粒制备方法，包括以下步骤：1)将川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，得到第一水提液；2)将薄荷、荆芥以2比1的比例混合，进行水蒸气蒸馏提取，得到挥发油和第二水提液；3)用β-CD环糊精包合所述挥发油，得到包合物；4)合并所述第一水提液和所述第二水提液，浓缩成浸膏，制成干膏粉；5)将所述干膏粉、包合物与赋形剂混合，制粒，得到所述川芎茶调颗粒。
作为优选，步骤3)中所述的包合是采用下述条件：挥发油、乙醇之比为1∶3～1∶5，挥发油与β-CD之比为1∶5～1∶8，包合时间1.5～2.5h，包合温度30～40℃，40～50℃以下干燥。
作为优选，所述干膏粉、所述挥发油包合物与所述赋形剂的配合比例为：干膏粉220～270份，挥发油包合物16～28份，赋形剂150～220份。
作为优选，进一步使用甜菊素6～14份的甜菊素。
作为优选，川芎、薄荷、荆芥、白芷、羌活、细辛、防风和甘草的组成按重量计为：川芎120份、薄荷240份、荆芥120份、白芷60份、羌活60份、细辛30份、防风45份和甘草60份。
作为优选，干膏粉245份，挥发油包合物22份，可溶性淀粉185份，甜菊素10份。
在技术效果方面，本发明在终产品中引入了薄荷油和荆芥的挥发油包合物，提高了药物的稳定性和疗效。本发明采用的挥发油提取方法和挥发油包合方法，最大限度地利用了原料中挥发油，使得终产品中的挥发油含量最高。
具体实施方式
本发明中，除非特别说明，在提及配比时，术语“份”是指重量份。
本发明中，对于川芎、白芷、羌活、细辛、防风和甘草的提取，可以采用传统的方法，将它们合并提取，通常使用乙醇或者水作为提取溶剂，优选用水来提取。例如用5-8倍量的水煎煮两次，然后合并滤液，浓缩、干燥制成干膏粉。
本发明中，对挥发油的提取工艺进行了优化，取得了显著成效。本发明中的薄荷、荆芥用量比为2∶1。现有技术是用6倍量以上的水进行水蒸气蒸馏，蒸馏时间通常在5小时或者更长。然而，申请人发现，当对薄荷和荆芥采用较低量的水进行蒸馏时，反而得到更多量的挥发油，而且，蒸馏时间可以缩短。本发明用3～5倍量(质量比)水，水蒸气蒸馏3～4小时，混合挥发油中薄荷醇的提取率更高，进一步优选，加5倍量水，蒸馏4小时。不希望被理论所束缚，一个可能的原因是：薄荷挥发油的主要成分为单萜及其含氧衍生物，如薄荷醇、新薄荷醇等，属低沸点有机化合物。挥发油提取过程中低沸点成分最先被蒸馏出来，受热时间以及与水蒸气接触的时间相较其他成分较长，若长时间受热，沸点较低的有效成分容易分解损失，影响挥发油成分的性质和疗效。同时加水量较多时，由于产生的蒸汽量大，低沸点挥发油不易被冷却，易被水蒸气带走，造成挥发油产量损失。
本发明中，对于挥发油包合进行了优化，用乙醇为分散剂预先稀释挥发油，然后用β-CD进行包合。确定了分散剂(乙醇)和与挥发油的比例、挥发油与β-CD的比例、包合温度、包合时间、干燥温度、干燥时间等，发现油和乙醇之比为1∶3～1∶5，挥发油与β-CD之比为1∶5～1∶8，包合时间1.5～2.5h，包合温度30～40℃，40～50℃以下干燥3～5h，对薄荷醇的包合率提高，进一步优选，挥发油按1∶4比例用无水乙醇稀释，8倍量β-CD包合，包合时间为2小时，包合温度为40℃，低温(50℃以下干燥)干燥3小时。实验证明，采用该参数获得的包合物具有最高的包合率和药物稳定性。
此外，本专利采用甜菊素替代蔗糖的甜味剂功能，其甜度高(甜度为蔗糖的200～350倍)，所含热量少(仅为蔗糖的1/300)，用量少，有较好的耐热性和稳定性，食用后不被人体直接吸收，不产生热能，而是被肠道微生物降解为甜菊醇，随大便排出体外，不会引起血糖浓度的增高，故为糖尿病、肥胖病患者良好的天然甜味剂。同时避免了其他无糖型川芎茶调颗粒采用乳糖可能引起的乳糖不耐受症的不良反应，提高了产品的安全性。同时为改善颗粒成型以及溶化性，加入溶解性更好的可溶性淀粉(可溶性淀粉无还原物质、化学性质稳定，吸附力强，流动性好，在水中可成为高度分散的透明溶液)。
本发明另一方面，还涉及由前述优选方法获得的提取物组成的组合物，该组合物
优选可以制成颗粒。该组合物的主要由干膏粉220～270份，挥发油包合物16～28份和可溶性淀粉150～220份组成，优选进一步包含甜菊素6～14份。进一步优选由干膏粉245份，挥发油包合物22份，可溶性淀粉185份和甜菊素10份组成。川芎、薄荷、荆芥、白芷、羌活、细辛、防风和甘草的组成优选按重量计为川芎120份、薄荷220～260份、荆芥100～140份、白芷50-70份、羌活50-70份、细辛25-35份、防风35-55份和甘草50-70份，更优为川芎120份、薄荷240份、荆芥120份、白芷60份、羌活60份、细辛30份、防风45份和甘草60份制得。实验证明，具有此配比的组合物显示了有优势的疗效。
实施例1：药物制备
所用原料：川芎299.8份、白芷149.9份、羌活149.9份、细辛75.05份、防风112.5份、荆芥299.8份、薄荷599.8份、甘草149.9份。
以上八味，川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮1.5小时，第二次加5倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过；薄荷、荆芥加5倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，挥发油以1∶4比例用无水乙醇稀释，8倍量β-CD包合，包合时间为2小时，包合温度为40℃，滤过，低温(50℃以下干燥)干燥3小时，得挥发油包合物，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液与上述水煎液合并，浓缩至相对密度为1.05～1.10(80℃)的清膏，喷雾干燥，得干膏粉备用。干膏粉加可溶性淀粉、甜菊素适量，混匀，制粒，干燥，整粒，等量递增加入上述β-CD包合物，混匀，制成1000g，即得。
比较例：药物制备
按实施例1的比例将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；将薄荷、荆芥二者加8倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油2.5小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；将所得各水提液合并，浓缩至相对密度为1.12-1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；所得挥发油以及适量的乳糖、糊精(二者以重量比1∶1比例使用)加入到所得浸膏粉中，制备颗粒，每4g颗粒相当于1.2g川芎药材。
以下考察实施例1产品与比较产品的各项参数和药用效果。
(一)薄荷醇的提取率
以2比1将混合薄荷和荆芥，以总药材量为3kg进行投料，投入挥发油提取器(武汉制药机械有限公司，200L)中进行挥发油的提取，收集、统计挥发油提取量，并用气相色谱法对每一次所得的薄荷醇进行含量测定，计算薄荷醇提取率。薄荷醇的提取率计算公式如下：
薄荷醇提取率＝挥发油中薄荷醇含量*挥发油收率/薄荷中薄荷醇含量*薄荷药材投料量*100％
实验测得薄荷中薄荷醇含量为201.4330mg/100g。试验结果如表1所示。
序号 加水量(倍)B 提取时间(h)C 薄荷醇提取率
1 4 6 55.7％
2 5 4 67.9％
3 6 5 61.3％
从表1可以看出，加水量和提取时间对薄荷油的提取率有显著影响。当加5倍量的水和提取4小时时，所得到的提取率为最高。这种提取时间短，反而获得较高的收率，是意想不到的。
(二)薄荷醇的包合率
按表2中的参数，取β-CD溶解于水中，并于磁力搅拌器中搅拌、加热，并设定温度。挥发油适量，加入(或不加入)无水乙醇(一定量)，待β-CD完全溶解温度达到控制温度时，缓缓加入磁力搅拌器中，持续搅拌并保持温度参数。包合一段时间后，停止加热、搅拌，冷却，过滤。将过滤所得包合物低温烘干。
取薄荷荆芥提取所得挥发油，先测得挥发油中薄荷醇的含量为381.66mg/ml，进行包合后，用气相色谱法检测包合物中薄荷醇的含量，包合率计算公式如下：
包合率＝包合物中薄荷醇含量*包合物总重量/挥发油总重量*挥发油中薄荷醇含量*100％
表2挥发油包合试验结果数据
由以上结果可知，序号1所采用的包合工艺对薄荷醇的包合率远高于其他各对比例。
(三)薄荷醇的稳定性
参照《新药审批办法》中药稳定性试验项下的要求，将川芎茶调颗粒在市售包装条件下，采用加速试验和长期试验方法，进行薄荷醇稳定性考察对比研究。
1、试验方法
加速试验：参照稳定性试验项下的要求，采用留样观察法，取采用镀铝药品包装用复合膜包装的川芎茶调颗粒或包合物(实施例1与比较例)适量，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，于1、2、3、6每月考察一次，与0月检测结果进行比较，结果见表3。
长期试验：参照稳定性试验项下的要求，采用留样观察法，取采用镀铝膜包装的川芎茶调颗粒或包合物适量，在温度18℃±2℃(因考虑到薄荷脑薄层色谱斑点在常温保存条件下的变化，选择阴凉保存的条件进行稳定性试验)、相对湿度60％+10％的条件下放置24个月，在第3、6、9、12、18、24月每月考查一次；与0月检测结果进行比较。
2、测定方法
取本品颗粒4g(或包合物取0.1g)，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚20ml，密塞，振摇，冰浴中超声处理20分钟，滤过，滤液挥至约1ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑(即薄荷醇)对照品适量，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(17∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
3、试验结果
加速试验：实施例1在温度40℃+2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，0、1、2、3、6个月在与对照品色谱相应的位置上，均检出相同颜色的斑点，表明该制剂稳定。比较例产品在0、1个月可检出相同颜色的斑点，2个月时未检出。具体结果见下表3。
长期试验：实施例1在温度18℃±2℃、相对湿度60％+10％的条件下放置24个月，0、3、6、9、12、18、24个月在与对照品色谱相应的位置上，均检出相同颜色的斑点，表明该制剂稳定。比较例产品在6个月未检出。
(四)解热镇痛抗炎作用对比
1、试验方法
对小鼠足跖汗液分泌的影响(着色法)：
取昆明小鼠40只，体重18～22g，雌性，随机分为五组，即空白组、实施例1、比较例，每组10只。连续灌胃给药6d，每日1次。给药体积均为10mL/kg，空白组给予等体积生理盐水，其它组给药剂量见表4。末次给药后将小鼠用水合氯醛麻醉，用橡皮筋仰位固定，暴露双后肢。到给药后30min时用棉签蘸取无水乙醇轻轻地将足跖部污物及原有汗液拭去，再用干棉签擦干。然后在足跖部皮肤涂上和田-高垣氏试剂A液，待充分干燥后，再薄薄涂上B液，随后每隔10min用体视镜观察1次小鼠左侧足跖部深紫色着色点(即汗点)的密集程度并进行评分，共观察3次，分别为10、20、30min内汗点密集程度(以开始观察计时)。评分标准：无汗点出现1分；出现零星稀疏汗点1分；汗点出现较多且分布较为密5分；汗点极多而且连成片10分，结果见表4。
对醋酸所致小鼠扭体反应的影响：
取昆明小鼠40只，体重18～22g，雌性，随机分为4组，即空白组、实施例1、比较例，每组10只。连续灌胃给6d，每日1次。给药体积均为10mL/kg，空白组给予等体积生理盐水，其他组给药剂量见表5。末次给药前禁食12h，给药3min后，每只小鼠腹腔注射新鲜配制的0.8％醋酸溶液(按0.1mL/10g计算)，记录小鼠注射醋酸溶液后开始出现扭体的时间(潜伏期)和15min内出现扭体反应的次数(以小鼠出现腹部内凹成“S”形、躯干与后肢伸张蠕行等，臀部高起为扭体反应)，结果见表5。
抗炎作用：
用弗氏完全佐剂(FCA)诱导大鼠关节炎模型，取Wista大鼠40只，随机分成4组，分组及给药见表6。模型对照组灌等量生理盐水，实验各组分别灌胃给药，每天1次，连续7天。于末次给药后60min，将各组大鼠右后跖皮内注射FCA0.05ml致炎，于致炎后6h、2d、4d、8d分别用软尺测量每只大鼠的右后足踝关节周长，观察记录致炎前后右后足踝关节周长的差值作为肿胀度，并进行统计学处理。结果见表6。
2、统计方法：
各组实验数据采用SPSS 17.0统计软件，计量资料数据以均数±标准差表示，采用单因素方差分析(ANOVA)，两两比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
3结果
3.1对小鼠足跖汗液分泌的影响
表4结果显示，与空白组比较，实施例1在涂完和田-高垣氏试剂后10、20、30min各时间点均可显著增加小鼠足趾部汗点密度(P＜0.01)。与空白组比较，比较例具有增加汗液分泌量的趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
表4川芎茶调颗粒对小鼠足跖汗液分泌作用的评分(n＝10)
注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.2对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
表5结果显示，与空白组比较，实施例1可显著延长醋酸所致小鼠扭体反应的潜伏期(P＜0.01)，并显著减少小鼠15min内的扭体次数(P＜0.01)。在潜伏期影响方面，与空白组比较，比较例差异均无统计学意义(P＞0.05)。在15min内扭体次数方面，比较例小鼠扭体次数有一定程度地减少(P＜0.05)。
表5川芎茶调颗粒对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(n＝12)
注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.3抗炎作用：
表6结果显示，各组致炎后6h与空白对照组比较无明显差异，实施例1、阿司匹林组在2d、4d、8d对足肿胀度有明显抑制作用。实施例1与阿司匹林组差异无统计学意义(P＞0.05)。比较例抗炎效果明显弱于阿司匹林组，差异有统计学意义(P＜0.05)。
表6川芎茶调颗粒对大鼠佐剂性关节炎的病变影响(n＝10)
注：与空白组比较，＊P＜0.05，**P＜0.01，与阿司匹林组比较，ΔP＜0.05
综合以上可知，实施例1所产产品的解热镇痛抗炎效果明显优于比较例。

Claims (3)

1.一种挥发油的提取工艺，其特征在于，将薄荷和荆芥以2∶1的质量比混合，进行水蒸气蒸馏提取，得到挥发油；所述水蒸气蒸馏提取的工艺是：用3～5倍质量的水，蒸馏3～4小时。
2.如权利要求1所述的提取工艺，其特征在于，所述水蒸气蒸馏提取的工艺是：用5倍质量的水，蒸馏4小时。
3.如权利要求1所述的提取工艺，其特征在于，将3kg薄荷和荆芥的混合药材投入200L的挥发油提取器中进行挥发油的提取。
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