CN108478583A - 二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用 - Google Patents

二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用 Download PDF

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程翼宇
王毅
杨继鸿
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/603—Salicylic acid; Derivatives thereof having further aromatic rings, e.g. diflunisal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

本发明的目的在于提供一种二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。预防和治疗糖尿病药物中的有效成分为二氟尼柳，预防和治疗糖尿病药物中氟尼柳的浓度为40μM‑80μM。二氟尼柳能很好地应用于预防和治疗糖尿病药物，尤其是II型糖尿病；二氟尼柳可显著改善胰岛素抵抗，增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收，效果显著，达到预防和改善糖尿病病情的目的。

Description

二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用.
背景技术
根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)统计，2017年全球的糖尿病患者已经超过4亿，估计到2045年，全球糖尿病人数会达到约7亿。数据显示，2013年，我国成人糖尿病患病率为10.9％，糖尿病前期流行率为35.7％，我国糖尿病防控形势依然严峻(Wang L,et al.Jama,2017,317(24):2515.)。
糖尿病是一种慢性复杂性疾病。随着疾病进展，患者出现微血管和大血管病变，损害眼、心脏、肾脏等多种器官，甚至导致失明、心衰、肾功能衰竭等，是糖尿病致残致死的主要原因。糖尿病不仅损害个人健康，还给社会和国家带来沉重的经济负担。防止患者从糖尿病前期向糖尿病期转化以及对确诊患者进行及时治疗是糖尿病防治指南中重要的策略。
90％以上糖尿病为II型糖尿病，其主要是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起的。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性降低而对正常浓度的胰岛素反应不足的病理生理状态。在这种状态下，胰岛β细胞代偿性地分泌过多胰岛素，导致高胰岛素血症。当胰岛素需求量超过胰岛β细胞负荷能力时，胰岛β细胞功能衰竭甚至死亡。
二氟尼柳(Diflunisal)是指在乙酰水杨酸的5位上引入含氟取代基，能明显增强消炎镇痛作用，且胃肠道刺激小，二氟尼柳为已上市药物，被批准用于治疗各种轻、中度疼痛、骨关节炎和类风湿性关节炎等。目前，二氟尼柳的单体成分抗糖尿病作用未见任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。二氟尼柳能很好地应用于预防和治疗糖尿病药物，尤其是II型糖尿病；并且很好地应用于预防和治疗糖尿病相关疾病、糖尿病并发症药物，二氟尼柳可显著改善胰岛素抵抗，增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收，效果显著，达到改善糖尿病病情的目的。
本发明采用如下技术方案：
二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用，尤其是在制备预防和治疗II型糖尿病药物中的应用。
所述预防和治疗糖尿病药物中的有效成分为二氟尼柳。
所述预防和治疗糖尿病药物包括二氟尼柳和药用载体。
药物载体可以有效控制药物有效成分的释放速度并将药物输送到靶器官。
所述预防和治疗糖尿病药物中二氟尼柳的浓度为40μM-80μM。上述浓度可以显著增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收。
优选的，所述预防和治疗糖尿病药物中二氟尼柳的浓度为60-80μM。
所述预防和治疗糖尿病药物为口服给药和注射给药的剂型。
作为优选，所述药物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方式。
所述口服给药的剂型选自水剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
所述片剂包括二氟尼柳、微晶纤维素、低取代甲基纤维素和硬脂酸镁，四者的质量比为25-100：290：6：4。上述范围制得的片剂中二氟尼柳为治疗糖尿病的有效浓度。
优选的，所述片剂包括二氟尼柳、微晶纤维素、低取代甲基纤维素和硬脂酸镁，四者的质量比为100：290：6：4。更显著增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收。
所述片剂还包括适量的2％羟丙甲基纤维素溶液。
所述片剂还包括20g的2％羟丙甲基纤维素溶液。
所述胶囊剂包括二氟尼柳、微晶纤维素和辅料，三者的质量比为25-100：280：80。上述范围制得的胶囊剂中二氟尼柳为治疗糖尿病的有效浓度。
优选的，所述胶囊剂包括二氟尼柳、微晶纤维素和辅料，三者的质量比为100：280：80。更显著增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收。
所述胶囊剂还包括适量的5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，所述辅料包括交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，三者的质量比为16：60：4。
所述胶囊剂还包括40g的5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
本发明的有效效果体现在二氟尼柳在制备糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病相关疾病药物的应用，二氟尼柳可显著改善，增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收，效果显著，达到改善糖尿病病情的目的；且可用于控制患有糖尿病的类风湿关节炎患者的血糖。
附图说明
图1为浓度为40和80μM二氟尼柳促胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞葡萄糖吸收图。
具体实施方式
下列实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下列实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
1、细胞培养
BNL CL.2(小鼠胚胎肝)细胞培养于含10％FBS、1％双抗的低糖DMEM培养液中，并置于细胞培养箱中培养，待细胞生长至90％融合时，用0.25％胰酶-EDTA溶液消化；加入三倍量培养液终止消化，将细胞液900r/min离心5min，弃去上清，加入一定量培养液，将细胞吹散，取10μL计数，BNL CL.2细胞接种于96孔板，每孔1万细胞，并设无细胞空白对照孔；培养36小时后，弃去原培养基，换上无血清无酚红的低糖DMEM培养液，分组加受试药。
2、分组
设空白对照组(加入正常细胞培养液100μL)，模型组(加入含1μM的胰岛素的细胞培养液100μL)，二氟尼柳-20μM组(加入含1μM的胰岛素及20μM的二氟尼柳的细胞培养液100μL)，二氟尼柳-40μM组(加入含1μM的胰岛素及40μM的二氟尼柳的细胞培养液100μL)，二氟尼柳-80μM组(加入含1μM的胰岛素及80μM的二氟尼柳的细胞培养液100μL)。
3、葡萄糖消耗量测定
作用24小时后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量，即每孔取10μL培养液，加入200μL葡萄糖氧化酶测试液，37℃孵育30min，于492nm波长下测定每孔吸光度。其中，每组设6个复孔，相同实验重复3次。
葡萄糖测定后，原培养孔弃去原培养液，每孔加入含有0.5mg/ml MTT溶液的培养液，于37℃、5％CO2的条件下孵育4h；弃去上清液，每孔加入100μL DMSO，37℃，振荡10min，于580nm波长下测定每孔的吸光度值，用于反映细胞的增殖状况，以矫正细胞数目差异引起的葡萄糖吸收差异；最后计算各组葡萄糖消耗量与模型组比较的百分率。
如图1所示，40μM和80μM浓度的二氟尼柳作用于胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞24小时后均可增加葡萄糖消耗量，经t检验，**P<0.01,***P<0.001，40和80μM浓度的二氟尼柳与模型组比较具有统计学差异，可改善胰岛素抵抗。由于胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展的重要始动因素之一，因而40μM和80μM浓度的二氟尼柳具有预防和治疗2型糖尿病的作用。
实施例2
二氟尼柳片剂制备
制备工艺：将处方中二氟尼柳、微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛，称量处方量的二氟尼柳与微晶纤维素和、低取代甲基纤维素混合均匀，加入2％羟丙甲基纤维素溶液适量制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片，即得400片。
实施例3
二氟尼柳片剂制备
制备工艺：将处方中二氟尼柳、微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛，称量处方量的二氟尼柳与微晶纤维素和低取代甲基纤维素混合均匀，加入2％羟丙甲基纤维素溶液适量制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片，即得400片。
实施例4
二氟尼柳胶囊剂制备
制备工艺：交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁组成辅料，将处方中二氟尼柳、微晶纤维素和辅料分别过80目筛，称量处方量的二氟尼柳与各辅料混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，制粒，干燥，整粒、加入滑石粉，混匀，填装胶囊即得400粒。
实施例5
二氟尼柳胶囊剂制备
制备工艺：交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁组成辅料，将处方中二氟尼柳、微晶纤维素和辅料分别过80目筛，称量处方量的二氟尼柳与各辅料混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，制粒，干燥，整粒、加入滑石粉，混匀，填装胶囊即得400粒。

Claims (10)

1.二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于，在制备预防和治疗II型糖尿病药物中的应用。
3.一种预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述预防和治疗糖尿病药物包括二氟尼柳和药用载体。
4.根据权利要求3所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述预防和治疗糖尿病药物中二氟尼柳的浓度为40μM-80μM。
5.根据权利要求3所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述预防和治疗糖尿病药物为口服给药和注射给药的剂型。
6.根据权利要求5所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述口服给药的剂型选自水剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述片剂包括二氟尼柳、微晶纤维素、低取代甲基纤维素和硬脂酸镁，四者的质量比为25-100：290：6：4。
8.根据权利要求7所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述片剂包括二氟尼柳、微晶纤维素、低取代甲基纤维素和硬脂酸镁，四者的质量比为100：290：6：4。
9.根据权利要求6所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述胶囊剂包括二氟尼柳、微晶纤维素和辅料，三者的质量比为25-100：280：80。
10.根据权利要求9所述的预防和治疗糖尿病药物，其特征在于，所述胶囊剂包括二氟尼柳、微晶纤维素和辅料，三者的质量比为100：280：80。
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CN102421424A (zh) * 2009-03-16 2012-04-18 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的组合疗法

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江昕等: "水杨酸类药物的新用途-改善2型糖尿病患者糖代谢状态", 《重庆医科大学学报》 *
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