CN103550222A - 毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,经实验研究表明,毛壳素能够显著保护胰岛B细胞,维持糖脂稳态以及改善胰岛素抵抗,提高机体对于胰岛素的敏感性,并且能改善机体的糖异生过程;并且能够降低血液中胆固醇以及甘油三酯的水平,提高谷丙转氨酶的活性,具有很好的防治糖尿病的功效,并且实验过程中未见明显不良反应,有望开发成新一代安全有效防治糖尿病疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及毛壳素化合物,特别涉及毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,属于药物制剂领域。
背景技术
糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主的常见内分泌代谢性疾病。其发病原因目前尚未完全明了。主要的病理生理变化为胰岛素分泌不足或作用缺陷使葡萄糖不能被机体利用,引起糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等代谢紊乱。近年来,随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化,糖尿病的患病率正在逐年增加,被称为21世纪的“流行病”。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计,2000年全球有糖尿病患者1.51亿,而目前全球有糖尿病患者2.85亿,按目前的速度增长的话,估计到2030年全球将有5亿人患糖尿病。
糖尿病是一种慢性疾病,随着病程的延长,其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等组织器官的慢性进行性病变。若得不到及时恰当的治疗,则可发生心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。据统计全球目前每年有400万人因糖尿病死亡,100万人截肢。也就是每8秒钟就有一人因糖尿病丧生,每分钟有7-8人死于糖尿病。因此,对于糖尿病发病机制的研究以及干预性治疗糖尿病就显得尤为重要了。
2型糖尿病其发病机制有两个基本环节:胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷。所谓胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR),即当胰岛素受体及其结合力缺陷时,胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降,即使胰岛素的浓度升高,也仍然不能充分发挥其正常的生理功能的现象。由于胰岛素抵抗,胰腺β细胞不得不分泌更多的胰岛素进行工作,出现高胰岛素血症;而血液中的高胰岛素反过来进一步加重胰岛素抵抗。这样的恶性循环最终使胰腺β细胞衰竭,再也分泌不出更多的胰岛素来,血糖也只能“居高不下”了。胰岛素抵抗破坏人体血糖自然循环,所以消除或改善胰岛素抵抗是治疗糖尿病的关键。
Greineretal等人研究发现一种真菌Chaetmiumminutum的代谢产物毛壳素(Chaetocin)。毛壳素是一种组蛋白第9位赖氨酸三甲基化(H3K9-Me3)转移酶SU(VAR)3-9的特异性抑制剂。
前期有毛壳素用于防治肿瘤疾病的报道,但是有关毛壳素在防治糖尿病方面,还没有研究报道。
发明内容
发明目的:本发明的目的是为了克服现有技术的不足,在毛壳素原有功效的基础上,开发其新的临床用途,提供毛壳素在预防和治疗糖尿病中的应用,实验结果表明,具有很好的防治糖尿病的功效,且无不良反应,临床应用安全。
技术方案:为了实现以上目的,本发明提供的毛壳素,其结构式为:
分子式为:C30H28N6O6S4,分子量696.84。
本发明通过大量实验研究表明,毛壳素能够显著保护胰岛B细胞,维持糖脂稳态以及改善胰岛素抵抗,提高机体对于胰岛素的敏感性,并且能改善机体的糖异生过程;并且毛壳素(Chaetocin)能够降低血液中胆固醇以及甘油三酯的水平,提高谷丙转氨酶的活性,早期应用,可以降低血糖血脂,可减少对胰岛的损伤;减轻体重,减少脂肪的堆积以及一些有害细胞因子的产生。
本发明提供的毛壳素具有很好的预防和治疗糖尿病的作用,可用于制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。
作为优选方案,本发明所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病合并高脂血症药物中的应用。
作为优选方案,本发明所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,毛壳素在制备预防和治疗糖尿病合并心血管病药物中的应用,如防治糖尿病合并心脏病。
本发明所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,根据临床应用需要,可以将毛壳素和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物
本发明提供的毛壳素制成胶囊剂时把毛壳素和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的毛壳素制成片剂时,把毛壳素和乳糖或玉米淀粉,需要时加入润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,然后压片制成片剂。
本发明提供的毛壳素制成颗粒剂时,把毛壳素和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,干燥,制成颗粒剂。
本发明提供的毛壳素制成注射液时,取毛壳素加入生理盐水溶解然后加入活性碳,搅拌均匀,80℃加热30分钟,过滤,调节pH值,用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明,灌装,在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。
本发明提供的毛壳素除热原之后,经无菌过滤,冷冻干燥,得到注射用粉针剂。
有益效果:本发明在毛壳素原有功效的基础上进行新的用途开发,实验研究表明毛壳素能够多环节、多靶点的综合作用,可纠正糖代谢紊乱,降低血糖,改善胰岛B细胞功能,改善胰岛素抵抗,增强免疫功能,且实验结果表明,毛壳素能有效降低血清总胆固醇、甘油三酯、血清游离脂肪酸及尿微量白蛋白,具有很好抗脂质过氧化作用,并能提高谷丙转氨酶的活性,且毛壳素也具有很好的改善血流变,阻止或延缓动脉粥样硬化的作用,能够用于防治糖尿病心血管病变,如防治糖尿病合并心脏病。并且实验过程中研究表明,不良反应低,有望开发成新一代安全有效,防治糖尿病的新药。
附图说明
图1是C57/B6小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠葡萄糖耐受能力影响的曲线图。
图2是C57/B6小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠葡萄糖耐受能力影响的柱状图。
图3是C57/B6小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠胰岛素耐受能力影响的曲线图。
图4是C57/B6小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠胰岛素耐受能力影响的柱状图。
图5是C57/B6小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠糖异生能力影响的曲线图。
图6是C57/B6小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠糖异生能力影响的柱状图。
图7Chaetocin对于C57/B6小鼠血液中ALT水平影响的柱状图。
图8Chaetocin对于C57/B6小鼠血液中TG水平影响的柱状图。
图9是Chaetocin对于C57/B6小鼠肝脏中Sirt1mRNA水平影响的柱状图。
图10是Chaetocin对于C57/B6小鼠棕色脂肪中Sirt1mRNA水平影响的柱状图。
图11是Chaetocin对于C57/B6小鼠白色脂肪中Sirt1mRNA水平影响的柱状图。
图12是db/db小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠葡萄糖耐受能力影响的曲线图。
图13是db/db小鼠腹腔注射Chaetocin后对于小鼠葡萄糖耐受能力影响的柱状图。
图14是Chaetocin对于db/db小鼠血液中ALT水平影响的柱状图。
图15是Chaetocin对于db/db小鼠血液中TG水平影响的柱状图。
图16是Chaetocin对于db/db小鼠肝脏中Sirt1mRNA水平影响的柱状图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,在阅读了本发明之后,本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
以下实施例以下方法配制:取毛壳素(Chaetocin)(sigma公司,货号C9492),用DMSO配制成终浓度1ug/ul。给药前以生理盐水稀释。
实施例1毛壳素(Chaetocin)对膳食引起的糖尿病的保护作用
1、实验分组:
选用SPF级雄性C57BL/6小鼠(购于南京大学模式动物所),4-6周,随机分为三组:对照饮食组(Control),高脂饮食组(HighFatDiet,HFD),高脂饮食+毛壳素组(HFD+Chaetocin),每组3-4只。特制的饲料是从ReaearchDietsInc.购买的,对照饲料的货号为D12329,实验组饲料的货号为D12331,为构建糖尿病模型,小鼠要分别持续饲喂饲料达12-16周。
2、实验方法:
Chaetocin给药浓度为0.5mg/kg,每隔两天腹腔注射进行给药,一直持续到13周。每周对小鼠的体重都要进行跟踪记录,同时每隔4周对小鼠的血糖进行跟踪测定,用以鉴定模型构建成功与否。从第13周开始进行实验,每周只对一个指标进行检测,持续3周,分别检测葡萄糖耐受力(GlucoseToleranceTest,GTT),胰岛素耐受能力(InsulinToleranceTest,ITT)以及丙酮酸耐受实验(pyruvatechallengetest)。到16周处死老鼠,分别取血液,肝脏,皮下白色脂肪以及棕色脂肪进行GTT实验,ITT实验等实验。
3、实验结果:
具体实验结果为:
如图1GTT实验的结果表明,葡萄糖的用量为2g/kg,腹腔注射葡萄糖后分别在15min,30min,60min,90min,120min测定小鼠的血糖。结果显示毛壳素(Chaetocin)组小鼠初始血糖为107.10mg/dL,相对于HFD组的138.60mg/dL都有明显的降低;并且在注射葡萄糖30min后血糖浓度就有较为明显的降低,显示出了更好的葡萄糖耐受能力;图2是针对图1的曲线下面积(AUC)的定量,HFD组比Control组的AUC增加了40%,而Chaetocin组则将AUC降低到与Control组相当的水平,更加直观的显示Chaetocin组小鼠糖耐量的能力相对于HFD组有明显的增强。
如图3和表1是ITT实验的结果,胰岛素的用量为1U/kg,腹腔注射胰岛素后分别在15min,30min,60min,90min,120min测定小鼠的血糖。
血糖浓度如下表所示:单位为mg/dL
表1各组的血糖浓度情况
对照组 | HFD | HFD+Chaetocin | |
0min | 100.000000 | 145.572900 | 113.281300 |
15min | 66.406250 | 94.010410 | 94.075520 |
30min | 38.281250 | 70.312500 | 73.242190 |
60min | 33.854170 | 62.500000 | 69.010410 |
90min | 33.854170 | 60.416670 | 80.729160 |
120min | 51.432290 | 67.447910 | 80.729160 |
结果显示Chaetocin组小鼠在60min后血糖就能有较为明显的回升,显示出具有更好的胰岛素敏感性;图4是针对图3的AUC进行的定量,更加直观的提示Chaetocin能明显增加小鼠对于胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。
图5是对糖异生能力的检测试验,腹腔注射糖异生的底物丙酮酸钠用量为2g/kg,分别在15min,30min,60min,90min,120min测定小鼠的血糖。HFD小鼠血糖初始浓度在156.60mg/dL后,在注射丙酮酸钠15min后血糖浓度就升高到258.84mg/dL,并且在后来的时间内血糖浓度也是一直持续在230mg/dL之上,显示出糖尿病特有的糖异生能力增强这个特点。而Chaetocin组小鼠则是在注射丙酮酸钠15min后血糖升高到236.70mg/dL后血糖便开始持续下降,依次为220.95mg/dL,206.10mg/dL,183.15mg/dL,显示出Chaetocin改善体内糖异生的过程;图6是对图5AUC进行的定量,表明Chaetocin可以明显降低小鼠的糖异生能力。
图7是对血清内谷丙转氨酶(Alanineaminotransferase,AST)含量的测定。ALT升高是肝脏功能出现问题的一个重要指标,结果显示HFD组小鼠血浆内AST(159.34U/L)明显高于Control组(104.911U/L),而Chaetocin组小鼠血清里的AST(107.254U/L)与HFD(159.34U/L)相比明显降低。
图8是对血清内甘油三酯(Triglycerides,TG)含量的测定。测定血清TG水平主要用于了解机体内TG代谢状况、高甘油三酯血症诊断和评价冠心病危险、代谢综合征的诊断及应用Friedewald公式计算LDL-C水平等4方面目的。结果显示HFD组小鼠血浆内TG(49.3483mg/dL)明显高于Control(26.9157mg/dL)组,而Chaetocin组TG水平(39.8903mg/dL)则明显低于HFD组。
另外小鼠肝脏进行的HE染色的结果表明,HFD组小鼠肝脏组织明显的产生了“空泡”样,而Chaetocin组小鼠的这种情况则明显减弱。另外对HE染色的图片进行的坏死性炎症(Necroinflammation)以及脂肪变性(Steatosis)的定量检测,结果表明HFD引起的肝损伤加重能够可明显的被Chaetocin逆转,显示出很好的肝脏保护作用。
图9至图11的结果表明小鼠的肝脏,棕色脂肪以及白色脂肪组织中,Chaetocin可以明显的提高Sirt1mRNA的水平。Sirt1作为熟知的抗炎因子,在注射Chaetocin组小鼠体内得到了广泛的提高,从而发挥很好的防治糖尿病的作用。
实施例2毛壳素(Chaetocin)对基因缺陷引起糖尿病的保护作用实验
1、实验分组:
选用SPF级雄性db/db小鼠(购于南京大学模式动物所),6-8周,随机分为三组:对照组(Control),低剂量毛壳素组(LowChaetocin),高剂量毛壳素组(HighChaetocin),每组7-8只。构建糖尿病模型,小鼠给予普通饲料就可,每隔两天腹腔注射进行给药,Chaetocin给药浓度为低浓度:0.1mg/kg;高浓度:0.5mg/kg,一直持续到6周。
2、实验方法:
每周对小鼠的体重都要进行跟踪记录,同时到4周对小鼠的血糖进行跟踪测定,用以鉴定模型构建成功与否。从第5周开始进行实验,检测葡萄糖耐受力(GlucoseToleranceTest,GTT),到6周处死老鼠,分别取血液,肝脏,皮下白色脂肪以及棕色脂肪进行GTT等实验:
3、实验结果:
3.1、图12和表2的GTT实验的结果表明,葡萄糖的用量为2g/kg,腹腔注射葡萄糖后分别在15min,30min,60min,90min,120min测定小鼠的血糖。
血糖浓度如表所示:单位为mg/dL
表2各组血糖浓度情况
对照组 | 低剂量Chaetocin | 高剂量Chaetocin | |
0min | 206.742900 | 191.475000 | 110.025000 |
15min | 564.942900 | 537.975000 | 355.500000 |
30min | 589.885700 | 574.425000 | 279.000000 |
60min | 447.428600 | 375.750000 | 206.325000 |
90min | 310.371400 | 299.057100 | 131.100000 |
120min | 265.500000 | 195.600000 | 103.885700 |
结果显示Chaetocin组小鼠具有更好的葡萄糖耐受能力,并且有一定的剂量依赖性;图13是针对图一的曲线下面积(AUC)的定量,更加直观的显示HighChaetocin组小鼠葡萄糖糖耐量的能力相对于Control组以及LowChaetocin组都有明显的增强。
3.2、图14是对血浆内谷丙转氨酶(Alanineaminotransferase,ALT)含量的测定。数据显示,Control组为32.2647U/L,LowChaetocin组为10.931U/L,而HighChaetocin组为0.517667U/L。很明显,经过腹腔注射Chaetocin可以显著降低血浆里ALT的含量,并且有剂量依赖性。
3.3、图15对血清内甘油三酯(Triglycerides,TG)含量的测定。数据显示,Control组为72.0508mg/dL,LowChaetocin组为45.9145mg/dL,而HighChaetocin组为52.0005mg/dL。结果表明Chaetocin组小鼠血清内TG的水平与Control组相比明显降低。
3.4、通过对小鼠肝脏进行的HE染色的结果。结果显示Control组小鼠肝脏组织明显的产生了“空泡”样,而Chaetocin组小鼠的这种情况则得到明显的改善。
3.5、图16的结果显示Chaetocin组小鼠肝脏组织中Sirt1mRNA水平明显高于Control组,增加了2.27倍和1.88倍,尽管这里没有显示出剂量依赖的Sirt1升高。
通过以上实验结果表明,毛壳素有效可纠正糖代谢紊乱,降低血糖,改善胰岛B细胞功能,改善胰岛素抵抗,增强免疫功能,且实验结果表明,毛壳素能有效降低血清总胆固醇、甘油三酯、血清游离脂肪酸及尿微量白蛋白,具有很好抗脂质过氧化作用,并能提高谷丙转氨酶的活性,且毛壳素也具有很好的改善血流变,阻止或延缓动脉粥样硬化的作用,能够用于防治糖尿病心血管病变,如防治糖尿病合并心脏病。并且实验过程中,未见有明显不良反应,有望开发成新一代安全有效,防治糖尿病的新药。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,其特征在于,毛壳素在制备预防和治疗糖尿病合并高脂血症药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,其特征在于,毛壳素在制备预防和治疗糖尿病合并心血管病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,其特征在于,毛壳素在制备预防和治疗糖尿病合并心脏病药物中的应用。
5.根据权利要求1至4任一项所述的毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用,其特征在于,将毛壳素和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
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