CN105395563A - 低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物可以显著抑制肝脏细胞甘油三酯、胆固醇集聚，所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物可以有效降低血中TG、TC、LDL-c和升高HDL-c水平，并具有显著改善胰岛素抵抗、降低血糖的作用。本发明经过实验证明低聚古罗糖醛酸及其衍生物具有较好的降血脂、和/或改善胰岛素抵抗、和/或降血糖功效。本发明所用的原料来源于海藻，具有资源丰富、成本低廉和安全性高等诸多优点，并且在体内和体外水平上证明其可以显著改善高血脂、胰岛素抵抗以及高血糖状态，为该类药物的开发提供了新的途径。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用。
背景技术
高脂血症主要是以血浆中胆固醇(cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)升高，高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)降低为表现的一种血脂代谢紊乱状态，是动脉粥样硬化、心脏病、中风和脂肪肝等疾病的主要诱发因素之一，严重威胁着人们的健康。有效地控制高脂血症是预防心脑血管疾病的关键，随着人口老龄化逐年上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少，高脂血症及其并发症的发病率越来越高。根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，18岁以上居民高脂血症总患病率为18.6％，全国患者总人数达1.6亿。目前虽多种西药有肯定的降脂作用，但长期应用有不同程度的副作用，且停药后容易出现反弹。因此，找出一种安全、有效，且具有降脂功效的天然保健食品及药品就显得非常重要。
研究表明，胰岛素抵抗(IR)是多种疾病的发病基础，与高脂血症、糖尿病、心血管等疾病密切相关。胰岛素抵抗综合征主要表现为胰岛素抑制肝脏释放葡萄糖的能力及促进周围组织摄取和利用葡萄糖的能力下降。肝脏和骨骼肌是胰岛素抵抗的关键器官。肝脏胰岛素抵抗主要是指胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出的能力下降。骨骼肌胰岛素抵抗是指骨骼肌组织吸收利用葡萄糖并合成肌糖原的的能力下降。肝脏和骨骼肌是胰岛素作用的主要靶器官，维持空腹状态下的内生性糖的产生和输出和进食、运动过程中的吸收、利用及存储。
海洋生物多糖不仅资源丰富，而且分子中含有羧基、硫酸酯基等功能基团，药理活性广泛而毒性又很低。低聚古罗糖醛酸是一种由海洋褐藻中提取分离获得的胞间多糖，是由L-古罗糖醛酸(L-Guluronicacid,G)通过α-1，4-糖苷键连接组成的线型化合物。目前，国内外有文献报道低聚古罗糖醛酸具有抗氧化、免疫调节、调节粘膜蛋白功能等多种生物学活性，但尚未见有将其直接应用于高脂血症及其并发症中的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物的分子骨架为L-古罗糖醛酸通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性寡糖化合物，其分子结构通式如下：
式中，R＝H、锂、钠、钾、钙、镁、磺酸基、磷酸基、丙酸基或丁酸基；n≤60；重均分子量为0.3-15KD。
进一步的：所述高脂血症并发症包括动脉粥样硬化、高血糖、胰岛素抵抗、代谢综合征和心脏功能性障碍。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物从下述至少一种褐藻中提取得到或进行修饰得到：海带、昆布、墨角藻、泡叶藻、马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻和海黍子。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物的重均分子量为1-8KD。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在浓度为50ug/ml以上显著抑制肝脏细胞甘油三酯和胆固醇集聚。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显改善血脂。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显改善胰岛素抵抗。
进一步的：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显降低血糖和动脉粥样硬化指数。
本发明还提供了一种预防和/或治疗高脂血症及高脂血症并发症的药物或保健食品，其活性成分包括有效治疗量的权利要求1-9中任一项所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物，所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。
与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：本发明通过实验证明LG在体外细胞水平上可以显著降低肝脏细胞的总甘油三酯和总胆固醇的堆积；在动物水平上能够明显抑制高脂血症小鼠体血脂甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白和游离脂肪酸FFA的升高，有效升高高密度脂蛋白的水平，明显改善胰岛素抵抗,并降低血糖和动脉粥样硬化指数。这些参数评定显示LG具有较好的降血脂、改善胰岛素抵抗、降血糖的功效。本发明所用的原料来源于海藻，具有资源丰富、成本低廉和安全性高等诸多优点，并且在体内和体外水平上都证明可以显著改善高血脂状态，为该类药物的开发提供了新的途径。
附图说明
图1表明本发明中低聚古罗糖醛酸及其衍生物对于高脂血症小鼠的血脂的显著改善作用，图中，模型组为高血脂模型小鼠；辛伐他汀组为降血脂阳性药物组；二甲双胍为降血糖阳性药物组；LG为低聚古罗糖醛酸及其衍生物处理组；模型组给与同样体积的生理盐水。*P<0.05,**P<0.01与对照模型组相比；n＝12。
图2表明本发明中低聚古罗糖醛酸及其衍生物对于2型糖尿病小鼠的随机血糖的显著改善作用，图中，模型组为糖尿病模型小鼠；辛伐他汀组为降血脂阳性药物组；二甲双胍为降血糖阳性药物组；LG为低聚古罗糖醛酸及其衍生物处理组；模型组给与同样体积的生理盐水。*P<0.05,**P<0.01与对照模型组相比；n＝12。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施实例中所述实验方案，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、低聚古罗糖醛酸及其衍生物的制备
所述低聚古罗糖醛酸的制备：将褐藻胶(本实施例为褐藻酸钠)配成10wt％水溶液，采用1wt％稀盐酸加热到80～90℃后搅拌降解4～5小时，冷却后用10wt％的碳酸钠水溶液中和，再用5wt％稀盐酸调节pH到3.65左右，离心收集沉淀，用2mol/LNaOH溶解，加入3倍体积95wt％乙醇后收集沉淀，经无水乙醇脱水后干燥，得到聚古罗糖醛酸钠盐(Mw＝11.2kD)。将聚古罗糖醛酸钠盐用纯水配置成不同浓度的10wt％水溶液，采用Fenton法降解，所得不同分子量低聚古罗糖醛酸。
低聚古罗糖醛酸经氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁或者硫酸化、磷酸化、丙酸化、丁酸化中和修饰后，双层滤纸过滤，超滤分级浓缩，冷冻干燥，得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸及其衍生物。所制得的低聚古罗糖醛酸及其衍生物的结构式如下：
式中R＝H或Li，Na，K，Ca，Mg，磺酸基、磷酸基、丙酸基或丁酸基，其重均分子量范围为0.3kD～15kD(优选为1kD～10kD)，n≤60(优选为1～30)。
所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物可以从下述至少一种褐藻中提取得到并进行修饰：海带、昆布、墨角藻、泡叶藻、马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻和海黍子，优选来源于海带中的低聚古罗糖醛酸及其衍生物。
实施例2、低聚古罗糖醛酸及其衍生物(LG)体外降低甘油三酯和胆固醇作用
利用人肝细胞株HepG2接触高脂和脂肪诱导因子培养基建立的细胞模型，评价了不同剂量LG对甘油三酯和胆固醇的抑制效果。阳性药物选择辛伐他汀。实验结果如表1所示，LG可显著降低甘油三酯和胆固醇的含量。
表1LG对肝细胞TG和TC的影响
实施例3、LG对高脂血脂症小鼠的降血脂作用
利用高脂饲料诱导高脂血症小鼠模型，检测LG调节血脂的效果。昆明小鼠100只，雄性，5-7周龄，高脂饲料喂养4周后，选择体重增加20％的小鼠。随机分为模型组、阳性对照(辛伐他汀组)以及LG组，每组12只。实验期间小鼠自由进食和饮水。每天灌胃给药。阳性对照组给予辛伐他汀2.5mg/kg·d，实验组LG分别为10，50，100mg/kg·d，60天后再摘除小鼠眼球取血，离心取血清，测定小鼠血清中游离脂肪酸(FFA)，总甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)含量。
具体结果如表2所示，实验表明，在每天每千克体重给药50-100mg的情况下，LG能够明显的降低甘油三酯TG和胆固醇TC以及低密度脂蛋白LDL-c的含量，且显著升高高密度脂蛋白HDL的水平，同时血清中FFA的含量也有效降低。而且与阳性药物辛伐他汀降血脂效果相当，这表明LG具有明显的调节血脂的效果。
表2LG对血脂的影响
注：*P<0.05,**P<0.01与对照模型组相比；n＝12。
实施例4、LG对2型糖尿病小鼠的降血糖作用
利用高脂饲料+小剂量STZ诱导糖尿病小鼠模型，检测LG降血糖的效果。
选昆明小鼠100只，雄性，5-7周龄，高脂饲料喂养4周后，小剂量注射STZ(140mg/kg,分3次腹腔注射)，1周后测定空腹血糖，以大于11.1mM为造模成功。随机分为模型组、阳性对照(二甲双胍组)以及LG组，每组12只。实验期间小鼠自由进食和饮水。每天灌胃给药。阳性对照组给予二甲双胍225mg/kg·d，实验组LG分别为10，50，100mg/kg·d，每周测定随机血糖，60天后再摘除小鼠眼球取血，离心取血清，测定小鼠血清中葡萄糖含量。
具体结果如表3所示，实验表明，在每天每千克体重给药50-100mg的情况下，LG能够明显的降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖，降糖效率达28.5％。而且与阳性药物二甲双胍降血糖效果相当(表3)；同时，LG对糖尿病小鼠的随机血糖也具有与二甲双胍相同的作用效果(表4)。这些数据表明，LG具有明显的降血糖作用。,
表3LG对糖尿病小鼠空腹血糖的影响
注：与模型组对比：*p<0.05，**p<0.01，n＝12
实施例5、LG改善2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的作用
利用高脂饲料+小剂量STZ诱导糖尿病小鼠模型，检测LG改善胰岛素抵抗的效果。
昆明小鼠100只，雄性，5-7周龄，高脂饲料喂养4周后，小剂量注射STZ(140mg/kg,分3次腹腔注射)，1周后测定空腹血糖，以大于11.1mM为造模成功。随机分为模型组、阳性对照(二甲双胍组)以及LG组，每组12只。实验期间小鼠自由进食和饮水。每天灌胃给药。阳性对照组给予二甲双胍225mg/kg·d，实验组LG分别为10，50，100mg/kg·d，60天后再摘除小鼠眼球取血，离心取血清，测定小鼠血清中胰岛素含量，计算胰岛素抵抗指数。
具体实验结果如表4所示，结果表明，LG可显著改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗状态，在降低血糖的同时有效增加机体对胰岛素的应答反映，降低2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗指数。
表4LG对2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的影响
注：*P<0.05,**P<0.01与对照模型组相比；n＝12
实施例6、LG降低动脉粥样硬化指数的作用
利用高脂饲料诱导高脂血症小鼠模型，检测LG对高脂血症引起的动脉粥样硬化的抑制效果。昆明小鼠100只，雄性，5-7周龄，高脂饲料喂养4周后，选择体重增加20％的小鼠。随机分为模型组、阳性对照(辛伐他汀组)以及LG组，每组12只。实验期间小鼠自由进食和饮水。每天灌胃给药。阳性对照组给予辛伐他汀2.5mg/kg·d，实验组LG分别为10，50，100mg/kg·d，60天后再摘除小鼠眼球取血，离心取血清，测定小鼠血清中总胆固醇(TC)含量，LDL-c,HDL–c的水平，并计算动脉粥样硬化指数。具体结果如下：
具体实验结果如表5所示，结果表明，LG在显著改善高脂血症小鼠血脂代谢紊乱的同时，可有效降低动脉粥样硬化指数AI，与阳性药物辛伐他汀具有显著性差异。这表明LG具有较好的抗动脉粥样硬化等心血管疾病的潜在作用。
表5LG对动脉粥样硬化指数的影响
注：*P<0.05,**P<0.01与对照模型组相比；#P<0.05与阳性药物相比；n＝12
LG在体外细胞水平上可以显著降低肝脏细胞的总甘油三酯和总胆固醇的堆积；在动物水平上能够明显抑制高脂血症小鼠体血脂甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白和游离脂肪酸FFA的升高，有效升高高密度脂蛋白的水平，明显改善胰岛素抵抗,并降低血糖和动脉粥样硬化指数。这些参数评定显示LG具有较好的降血脂、改善胰岛素抵抗、降血糖的功效。
所述用于预防和治疗高脂血症的含有低聚古罗糖醛酸或其衍生物的药物和功能食品可通过口服、注射、物理或化学接到的方法导入机体如肌肉、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后倒入机体。
以低聚古罗糖醛酸及其衍生物为有效成分的药物，需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或者多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述的给药方式可以是但不局限于口服、静注、肌注等方式，其剂型可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
药效学实验表明：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在浓度为50ug/ml以上显著抑制肝脏细胞甘油三酯、胆固醇集聚；在动物水平上，在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显改善血脂、改善胰岛素抵抗、降低血糖和动脉粥样硬化指数。由于低聚古罗糖醛酸及其衍生物分子量较小，口服可吸收，副作用少等优点，对防治上述疾病具有潜在的应用价值。
本发明所用的原料来源于海藻，具有资源丰富、成本低廉和安全性高等诸多优点，并且在体内和体外水平上都证明可以显著改善高血脂状态，为该类药物的开发提供了新的途径。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物的分子骨架为L-古罗糖醛酸通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性寡糖化合物，其分子结构通式如下：
式中，R=H、锂、钠、钾、钙、镁、磺酸基、磷酸基、丙酸基或丁酸基；n≤60；重均分子量为0.3-15KD。
3.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述高脂血症并发症包括动脉粥样硬化、高血糖、胰岛素抵抗、代谢综合征和心脏功能性障碍。
4.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物从下述至少一种褐藻中提取得到或进行修饰得到：海带、昆布、墨角藻、泡叶藻、马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻和海黍子。
5.根据权利要求2所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物的重均分子量为1-8KD。
6.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在浓度为50ug/ml以上显著抑制肝脏细胞甘油三酯和胆固醇集聚。
7.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显改善血脂。
8.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显改善胰岛素抵抗。
9.根据权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用，其特征在于：所述低聚古罗糖醛酸及其衍生物在剂量50mg/kg/day-100mg/kg/day的剂量下明显降低血糖和动脉粥样硬化指数。
10.一种预防和/或治疗高脂血症及高脂血症并发症的药物或保健食品，其特征在于其活性成分包括有效治疗量的权利要求1-9中任一项所述的低聚古罗糖醛酸及其衍生物，所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。
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