CN108440588A - 一种苯并杂环硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯并杂环硼酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于溶剂B中，得到B溶液，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液连续加料反应，流出反应管后终止反应得到中间体；(2)将步骤(1)得到的中间体经水解反应后得到所述苯并杂环硼酸；本发明所提供的制备方法，使用流动化学技术合成苯并杂环硼酸，相比于现有技术中的方法，本发明中产物的收率在86％以上，最高可达90％以上，产率非常高，并且反应速率快，大大降低了反应的能耗，并且可操作性高，自动化程度高，有利于生产操作，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种杂环硼酸的制备方法，尤其涉及一种苯并杂环硼酸的制备方法。
背景技术
“流动化学(Flow chemistry)”或称为“连续流化学(Continuous flowchemistry)”，是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。尽管流动化学在诸如石油化工行业的大宗化学品生产中是非常成熟的技术，但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段，该技术还是相对较新的概念。因此无论在学术界还是工业界，这一提法将使连续流工艺的开发成为关注的重点。不断发展的流动化学技术已经实现了从早期的某些特定反应可行性概念的验证到多步连续复杂合成的跨越，尤其在药物合成方面，越来越多的知名国际制药企业改变过去严加保密的策略而开始公开发展该技术。
苯并杂环硼酸是一种重要的医药中间体，可以进一步应用合成多种产品，因此如何提高反应效率，是目前需要解决的关键问题。
CN104447826A公开了一种1,2-二氢环丁烯并[α]萘-4-硼酸化合物及其制备方法，其中涉及最后一步反应，将母环化合物进行硼基化反应时，采用格氏反应，利用硼酸三甲酯进行硼基化的方法，制备出硼酸化合物，此方法产率约68％，反应收率较低。
CN103570753A公开了一种芳基硼酸化合物的制备方法，以芳基卤代烃为原料，经过格氏反应与酯化水解反应两个步骤：(1)在氮气保护下，室温下向四口圆底烧瓶中加入镁条，溶剂，将芳基卤代烃和质量比为1:3～3:1的混合溶剂混合，氮气保护下慢慢向含有镁条的四口瓶中加入体积的1/5，烧瓶内的温度上升至30-60℃，保持温度，滴加剩余体积的4/5，控制滴加速度，保持温度在50-60℃，得到格氏试剂；(2)向另一个四口圆底烧瓶中加入硼酸酯和溶剂，降温至0-5℃，将上述制备好的格氏试剂滴加至此烧瓶中，格氏试剂滴加完毕后向烧瓶内滴加稀盐酸淬灭反应，酯化水解反应完成；分液，向有机层中滴加无机碱水溶液成盐，萃取分液，向水层中滴加稀盐酸，析出固体，过滤，干燥得芳基硼酸化合物。此方法同样采用格氏反应进行，经过碱水解制备硼酸化合物。其收率最高仅有82.3％，收率较低，限制生产。
因此，如何突破常规的反应方式，开发一种新的制备硼酸化合物的方法，提高收率，降低生产成本，这对于市场应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并杂环硼酸的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种苯并杂环硼酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于溶剂B中，得到B溶液，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液连续加料反应，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体经水解反应后得到所述苯并杂环硼酸；
所述式I所示苯并杂环化合物结构如下所示：
其中，X选自溴或碘；
R基选自H、C1-C20(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20)的烷基、C1-C20(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20)的烷氧基、硝基、氰基或磺酸基中的任意一种；
A环选自苯环、二噁烷环、吡咯环、吡啶环、哌啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、咪唑环、吗啉环、噁唑环、异噁唑环或吡喃环中的任意一种。
本发明提供的制备方法，使用流动化学技术合成苯并杂环硼酸，相比于现有技术中的常规方法，本发明中产物的收率在86％以上，最高可达90％以上，产率非常高，并且反应速率快，大大降低了反应的能耗，并且可操作性高，自动化程度高，有利于生产操作，利于工业化生产。
在本发明中，钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，是将质量确定的钯催化剂和碱性试剂，均匀平铺固定于连续流动反应器通道的内表面，使之与流动的液体接触面积达到最大。
优选地，所述式I所示苯并杂环化合物具有如下结构中的任意一种：
在本发明中，当式I所示苯并杂环化合物具有上述结构时，合成的苯并杂环硼酸化合物结构对应如下：
优选地，所述式I所示苯并杂环化合物与硼基化试剂的摩尔比为1:1.1-2，例如可以是1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2，优选为1:1.5-1.8。
在本发明中，硼基化试剂的用量在1.5-1.8倍之间时，相比于其他范围的用量，最终产物的收率更高。
优选地，相对于1mol的式I所示苯并杂环化合物，所述钯催化剂的用量为0.05-0.5mol，例如可以是0.05mol、0.08mol、0.1mol、0.2mol、0.3mol、0.4mol或0.5mol。
优选地，相对于1mol的式I所示苯并杂环化合物，所述碱性试剂的用量为1-5mol，例如可以是1mol、1.5mol、2mol、2.5mol、3mol、3.5mol、4mol、4.5mol或5mol，优选为1.5-3mol。
在本发明中，碱性试剂的用量对于反应的转化率和收率会产生影响，当碱性试剂的用量过少时，产物的收率较低；而当碱性试剂的用量过多时，可能会造成连续流动反应器的器壁堵塞，不利于反应进行，收率也会下降。
优选地，相对于1g的式I所示苯并杂环化合物，所述溶剂A的用量为2-5mL，例如可以是2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL或5mL。
优选地，相对于1g的硼基化试剂，所述溶剂B的用量为3-6mL，例如可以是3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL或6mL。
优选地，所述连续加料反应的温度为50-150℃，例如可以是50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃，优选为80-100℃。
在本发明中，反应温度范围在80-100℃，相比于其他温度，产物的收率更高。
优选地，所述连续加料反应的停留时间为6-90min，例如可以是6min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min或90min，优选为10-20min。
在本发明中，停留时间为连续加料反应器的容积与流量的比值。
优选地，所述硼基化试剂包括双(频哪醇合)二硼或二(新戊烷基乙二醇)二硼。
在本发明中，空间位阻较小的硼基化试剂会提升反应的收率。
优选地，所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物[PbCl2(dppf)]、醋酸钯或四(三苯基膦)钯中的任意一种，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
优选地，所述碱性试剂为醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选为醋酸钾。
优选地，步骤(1)中所述溶剂A和溶剂B均独立地选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，优选为二甲基亚砜。
优选地，步骤(2)中所述水解反应在酸性试剂存在下进行。
优选地，所述水解反应的温度为25-50℃，例如可以是25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。
优选地，所述水解反应的时间为0.5-6h，例如可以是0.5h、1h、2h、3h、4h、5h或6h。
优选地，所述酸性试剂为盐酸或硫酸，优选为盐酸。
在本发明中，本领域技术人员可根据常规的操作进行水解反应得到硼酸化合物。
优选地，本发明提供的苯并杂环硼酸的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于2-5mL溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于3-6mL溶剂B中，得到B溶液，其中式I所示苯并杂环化合物与硼基化试剂的摩尔比为1:1.1-2，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液在50-150℃连续加料反应6-90min，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体在25-50℃下水解反应0.5-6h后得到所述苯并杂环硼酸。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法，使用流动化学技术合成苯并杂环硼酸，相比于现有技术中的常规方法，本发明中产物的收率在86％以上，最高可达90％以上，产率非常高，并且反应速率快，大大降低了反应的能耗，并且可操作性高，自动化程度高，有利于生产操作，利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，具体反应式如下：
(1)将0.01mol的6-溴-1,4-苯并二噁烷溶于5mL的DMSO中，得到A溶液，将0.016mol二(新戊烷基乙二醇)二硼溶于4mL的DMSO中，得到B溶液，将0.005mol的PbCl2(dppf)和0.02mol醋酸钾固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液在90℃连续加料反应15min，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体在30℃下用盐酸水解反应3h后，经萃取纯化处理得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，产率92.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.26(m,3H),4.72(s,2H),4.27(d,J＝4.0Hz,4H)。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备1-甲基吲哚-5-硼酸，具体反应式如下：
(1)将0.01mol的5-溴-1-甲基吲哚溶于10mL的DMF中，得到A溶液，将0.02mol双(频哪醇合)二硼溶于15mL的DMF中，得到B溶液，将0.5mmol的醋酸钯和0.01mol醋酸钾固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液在50℃连续加料反应90min，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体在25℃下用盐酸水解反应6h后，经萃取纯化处理得到1-甲基吲哚-5-硼酸，产率87.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.08(m,3H),6.97(s,1H),6.38(s,1H),4.79(s,2H),3.72(s,3H)。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备6-喹啉硼酸，具体反应式如下：
(1)将0.01mol的6-溴喹啉溶于4.16mL的DMSO中，得到A溶液，将0.011mol双(频哪醇合)二硼溶于8.4mL的DMSO中，得到B溶液，将0.05mmol的醋酸钯和0.05mol碳酸铯固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液在150℃连续加料反应6min，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体在50℃下用盐酸水解反应0.5h后，经萃取纯化处理得到6-喹啉硼酸，产率86.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.09(m,6H),4.75(s,2H)。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，醋酸钾的用量为0.07mol，其余试剂及反应条件均不变，制备得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，收率为87.5％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，本实施例与实施例1的区别仅在于，醋酸钾的用量为0.005mol，其余试剂及反应条件均不变，制备得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，收率为78.9％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，连续加料反应的温度为60℃，其余试剂及反应条件均不变，制备得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，收率为90.1％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，连续加料反应的温度为120℃，其余试剂及反应条件均不变，制备得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，收率为90.6％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别仅在于，二(新戊烷基乙二醇)二硼摩尔量为0.012mol，其余试剂及反应条件均不变，制备得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，收率为88.9％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别仅在于，二(新戊烷基乙二醇)二硼摩尔量为0.02mol，其余试剂及反应条件均不变，制备得到1,4-苯并二噁烷-6-硼酸，收率为89.8％。
通过实施例1与实施例4-5的对比可知，当碱性试剂的用量不在本发明限定的范围内时，最终产物的收率会有所下降。
通过实施例1与实施例6-7的对比可知，连续加料反应的温度在80-100℃范围内时，可使反应的收率达到最高，而不在此范围内时，产物的收率有所下降，但是下降较少。
通过实施例1与实施例8-9的对比可知，硼基化试剂的用量1.5-1.8倍之间时，产物的收率更高，而不在此范围内时，反应收率有所降低。
综上所述，本发明提供的制备方法，相比于常规方法，收率更高，可操作性更强，有利于工业化生产。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的苯并杂环硼酸的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种苯并杂环硼酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于溶剂B中，得到B溶液，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液连续加料反应，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体经水解反应后得到所述苯并杂环硼酸；
所述式I所示苯并杂环化合物结构如下所示：
其中，X选自溴或碘；
R基选自H、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、硝基、氰基或磺酸基中的任意一种；
A环选自苯环、二噁烷环、吡咯环、吡啶环、哌啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、咪唑环、吗啉环、噁唑环、异噁唑环或吡喃环中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示苯并杂环化合物具有如下结构中的任意一种：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示苯并杂环化合物与硼基化试剂的摩尔比为1:1.1-2，优选为1:1.5-1.8；
优选地，相对于1mol的式I所示苯并杂环化合物，所述钯催化剂的用量为0.05-0.5mol；
优选地，相对于1mol的式I所示苯并杂环化合物，所述碱性试剂的用量为1-5mol，优选为1.5-3mol。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，相对于1g的式I所示苯并杂环化合物，所述溶剂A的用量为2-5mL；
优选地，相对于1g的硼基化试剂，所述溶剂B的用量为3-6mL。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述连续加料反应的温度为50-150℃，优选为80-100℃；
优选地，所述连续加料反应的停留时间为6-90min，优选为10-20min。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硼基化试剂包括双(频哪醇合)二硼或二(新戊烷基乙二醇)二硼。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或四(三苯基膦)钯中的任意一种，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
优选地，所述碱性试剂为醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选为醋酸钾。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A和溶剂B均独立地选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种，优选为二甲基亚砜。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水解反应在酸性试剂存在下进行；
优选地，所述水解反应的温度为25-50℃；
优选地，所述水解反应的时间为0.5-6h；
优选地，所述酸性试剂为盐酸或硫酸，优选为盐酸。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于2-5mL溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于3-6mL溶剂B中，得到B溶液，其中式I所示苯并杂环化合物与硼基化试剂的摩尔比为1:1.1-2，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液在50-150℃连续加料反应6-90min，流出反应管后终止反应得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体在25-50℃下水解反应0.5-6h后得到所述苯并杂环硼酸。
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| CN104710978A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-17 | 深圳市前海安测信息技术有限公司 | 有机电致发光材料及其制备方法 |
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