CN108347986A - 包含鼠李糖乳杆菌gg以及膳食丁酸和/或用于刺激内源性丁酸形成的化合物的营养组合物 - Google Patents

Abstract

提供了营养组合物，其包含益生菌鼠李糖乳杆菌GG，膳食丁酸和/或用于刺激人肠中内源性丁酸产生的组分(例如聚葡萄糖和低聚半乳糖的组合)的组合。进一步公开了通过将所述营养组合物提供给目标个体来促进儿科个体对牛乳的耐受性的方法。

Description

包含鼠李糖乳杆菌GG以及膳食丁酸和/或用于刺激内源性丁 酸形成的化合物的营养组合物

技术领域

本公开大体上涉及包含聚葡萄糖(“PDX”)、低聚半乳糖(“GOS”)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) GG (“LGG”)的组合的营养组合物，或包含LGG和膳食丁酸来源的组合物。营养组合物适合施用于儿科个体。此外，公开了通过施用本文公开的组合物来降低变应性致敏的风险/预防过敏性疾病，促进对牛乳过敏的耐受性和食物过敏的饮食管理的方法。所公开的营养组合物可以提供累加和/或协同的有益健康效果。

背景技术

食物过敏，例如对牛乳蛋白、大豆蛋白、大米蛋白和花生的过敏，被认为是一个日益增加的问题。牛乳蛋白过敏(“CMA”)是儿童早期最常见的食物过敏，并影响具有一系列免疫球蛋白(Ig-E)和非Ig-E介导的综合征的幼儿的2-3％。随着患病率和严重程度的增加，以后生活中特应性疾病的潜在增加，持久性的风险和功能性胃肠疾病，食物过敏仍然是一个日益增长的健康问题。因此，强烈需要开发有效的方法来支持对这种过敏的抗性。

通常，治疗CMA的第一步是症状的快速解决，消除饮食中的牛乳蛋白是唯一被证实的治疗。尽管已经使用某些水解蛋白配方来避免CMA，但仍需要营养组合物，特别是婴儿营养组合物，其包含能够进一步促进对牛乳的耐受性获得的组分。

因此，本文提供了促进对牛乳过敏的耐受性的营养组合物。进一步提供用于食物过敏的饮食管理的组合物。

发明公开

简而言之，在一个实施方案中，本公开涉及营养组合物，其包含含有PDX和GOS的益生元组合物与LGG的组合的合生元组合。另外，在一个实施方案中，本公开提供了包含膳食丁酸和LGG的营养组合物。在一些实施方案中，营养组合物包含可刺激在人肠中产生包括丁酸的内源性短链脂肪酸(“SCFA”)的组分。在一些实施方案中，膳食丁酸可以通过包封的丁酸或来自乳的富集脂质级分形式的营养直接提供。

本公开还提供了通过将本文公开的营养组合物施用至目标个体来促进目标个体中对牛乳过敏的耐受性的方法。进一步提供了通过将本文公开的营养组合物施用至目标个体来进行过敏(例如牛乳过敏)的饮食管理的方法。

应该理解的是，前面的一般性描述和下面的详细描述都呈现了本公开的实施方案，并且旨在提供用于理解如所要求保护的本公开的性质和特征的概述或框架。该描述用于解释所要求保护的主题的原理和操作。在阅读以下公开后，本公开的其他和进一步的特征和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

实施本发明的最佳方式

现在将详细提及本公开的实施方案，其一个或多个实例在下文中阐述。通过解释本公开的营养组合物来提供每个实例，而不是限制。实际上，对于本领域技术人员而言显而易见地是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对本公开的教导进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分示出或描述的特征可以与另一个实施方案一起使用以产生又一个实施方案。

因此，本公开旨在覆盖落入所附权利要求及其等价物的范围内的这些修改和变化。本公开的其他目的、特征和方面公开于以下详细描述中或从以下详细描述中显而易见。本领域的普通技术人员应该理解，本讨论仅是对示例性实施方案的描述，而不意图限制本公开的更广泛的方面。

本公开大体上涉及包含膳食丁酸和包含LGG的益生菌的营养组合物。在一些实施方案中，提供营养组合物，其包含含有PDX和GOS的益生元以及LGG。另外，本公开涉及用于促进对牛乳过敏的耐受性的方法或用于目标个体中过敏的饮食管理的方法。

如本文所用的“过敏”被定义为“对通常耐受且一般认为无害的物质的异常超敏反应”。过敏反应涉及两个基本阶段。第一阶段涉及对过敏原速发型超敏反应早期阶段的发展。过敏原首次遇到免疫系统时，不会发生过敏反应。相反，免疫系统为自己未来与过敏原的接触做好准备。巨噬细胞是清除细胞，其包围并分解入侵的过敏原。巨噬细胞然后将它们的细胞壁上的过敏原片段显示给T淋巴细胞，T淋巴细胞是体内免疫应答的主要协调者。该认知信号加上几种非认知信号(例如细胞因子)激活幼稚T细胞并指导T细胞分化成效应T细胞亚群。过敏级联中的关键成员是Th-2表型(TH-2)的T细胞。TH-2型T细胞的特征在于分泌几种细胞因子，包括白细胞介素-4 (IL-4)、IL-5和IL-13。然后细胞因子IL-4和IL-13激活产生亚类E (IgE)抗体的B淋巴细胞。IgE抗体针对特定的过敏原。效应细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)表面上的特异性IgE抗体与过敏原的相互作用触发了速发型超敏反应的早期阶段。

这种肥大细胞活化通常在第二次暴露于过敏原后几分钟内发生。在致敏阶段构建的肥大细胞上的IgE抗体识别过敏原并结合入侵者。一旦过敏原与受体结合，肥大细胞中的颗粒释放其内容物。这些内容物或介质是促炎物质，如组胺、血小板活化因子、前列腺素、细胞因子和白三烯。这些介质实际上触发过敏发作。组胺刺激粘液产生并导致发红、肿胀和炎症。前列腺素收缩气道并扩张血管。

过敏性免疫应答的第二阶段的特征在于在过敏原暴露后炎性细胞例如嗜酸性粒细胞浸润到气道中。致敏和炎症之间的重要联系由T-细胞代表，其分泌不仅参与IgE合成，而且负责嗜酸性粒细胞募集、活化和存活的介质。组织肥大细胞和邻近细胞产生化学信使，这些化学信使给循环嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和其他迁移到该组织中并帮助抵抗外来物质的细胞发信号。嗜酸性粒细胞分泌自身的化学物质，其维持炎症，引起组织损伤，并还募集更多的免疫细胞。这个阶段可能发生在过敏原暴露后几个小时到几天之间的任何地方，并可持续数小时甚至数天。

“营养组合物”是指满足个体营养需求的至少一部分的物质或制剂。术语“营养物”、“营养配方”、“肠内营养物”和“营养补充物”在整个本公开中用作营养组合物的非限制性实例。此外，“营养组合物”可以指肠内配方、口服配方、婴儿配方、儿科个体配方、儿童配方、成长乳和/或成人配方的液体、粉末、凝胶、糊剂、固体、浓缩物、悬浮液或即用形式。

“儿科个体”是指小于13岁的人。在一些实施方案中，儿科个体是指出生至8岁的人类个体。在其他实施方案中，儿科个体是指1至6岁的人类个体。在更进一步的实施方案中，儿科个体是指6至12岁的人类个体。如下所述，术语“儿科个体”可以指婴儿(早产儿或足月儿)和/或儿童。

“婴儿”是指年龄范围从出生到不超过一岁的人类个体，并包括0至12个月矫正年龄的婴儿。“矫正年龄”一词是指婴儿的实龄减去婴儿提早出生的时间量。因此，矫正年龄是婴儿的年龄，如果他已经到了足月。术语婴儿包括低出生体重婴儿，极低出生体重婴儿和早产儿。“早产儿”是指在妊娠第37周结束前出生的婴儿。“足月儿”是指在妊娠第37周结束后出生的婴儿。

“儿童”是指年龄范围从12个月龄到约13岁的个体。在一些实施方案中，儿童是1至12岁的个体。在其他实施方案中，术语“儿童(children或child)”是指1岁至约6岁或者约7岁至约12岁的个体。在其他实施方案中，术语“儿童”是指12个月龄至约13岁的任何年龄范围。

“婴儿配方”是指满足婴儿营养需求的至少一部分的组合物。在美国，婴儿配方的内容物由美国联邦法规第21篇第100、106和107节所列的联邦法规规定。

术语“医疗食品”是指经配制或预期用于疾病或病症的饮食管理的肠内组合物。医疗食品可以是用于口服摄取或管饲(鼻胃管)的食品，可以标记用于有独特营养要求的特定医学病症、疾病或疾病状态的饮食管理，并且可以预期在医疗监督下使用。

如本文所用的术语“肽”描述了氨基酸的线性分子链，包括单链分子或其片段。本文所述的肽包含总计不超过50个氨基酸。肽可以进一步形成由至少两个相同或不同的分子组成的寡聚物或多聚体。此外，术语“肽”也包括其中氨基酸和/或肽键已被官能类似物替换的此类肽的拟肽。这种官能类似物可以包括但不限于除了20种基因编码的氨基酸之外的所有已知氨基酸，例如硒代半胱氨酸。

术语“肽”还可以指天然修饰的肽，其中修饰例如通过本领域公知的糖基化、乙酰化、磷酸化和类似的修饰来实现。在一些实施方案中，肽组分与也在本文中公开的蛋白质来源不同。此外，肽可以例如重组生产、半合成生产、合成生产或从天然来源获得，例如在水解蛋白质包括但不限于酪蛋白后，以上均根据本领域已知的方法。

当涉及水解蛋白或蛋白质水解物使用时，术语“摩尔质量分布”涉及蛋白质水解物中存在的各肽的摩尔质量。例如，具有500道尔顿以上的摩尔质量分布的蛋白质水解物是指包含在蛋白质水解物中的各肽具有至少500道尔顿的摩尔质量。因此，在一些实施方案中，表1和表2中公开的肽源自具有500道尔顿以上的摩尔质量分布的蛋白质水解物。为了生产具有500道尔顿以上的摩尔质量分布的蛋白质水解物，可以对蛋白质水解物进行某些过滤程序或本领域已知的任何其他程序，以去除摩尔质量小于500道尔顿的肽、氨基酸和/或其他蛋白质材料。为了本公开的目的，可以使用本领域已知的任何方法来生产具有500道尔顿以上的摩尔质量分布的蛋白质水解物。

术语“蛋白质等价物”或“蛋白质等价物来源”包括任何蛋白质来源，例如大豆、蛋、乳清或酪蛋白，以及非蛋白质来源，例如肽或氨基酸。此外，蛋白质等价物来源可以是本领域中使用的任何蛋白质等价物来源，例如脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、肽、氨基酸等。可用于实施本公开的牛乳蛋白来源包括但不限于乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂乳粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙)、大豆蛋白及其任何组合。在一些实施方案中，蛋白质等价物来源可以包含水解蛋白，包括部分水解蛋白和深度水解蛋白。在一些实施方案中，蛋白质等价物来源可以包括完整蛋白质。更特别地，蛋白质来源可以包含a)约20％至约80％的本文所述的肽组分，和b)约20％至约80％的完整蛋白质、水解蛋白或其组合。

术语“蛋白质等价物来源”还涵盖游离氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸可以包括但不限于组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸及其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在某些其他实施方案中，可以包含小氨基酸肽作为营养组合物的蛋白质组分。这种小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。

“分级程序”包括其中将一定量的混合物分成许多称为级分的较小量的任何过程。级分的组成可能与混合物和其它级分都不同。分级程序的实例包括但不限于熔融分级、溶剂分级、超临界流体分级和/或其组合。

“乳脂球膜”包括在乳脂球膜中发现的组分，包括但不限于乳脂球膜蛋白，如粘蛋白1、嗜乳脂蛋白、脂肪分化相关蛋白(Adipophilin)、CD36、CD14、乳凝集素(PAS6/7)、黄嘌呤氧化酶和脂肪酸结合蛋白等。另外，“乳脂球膜”可以包括磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、鞘磷脂和/或胆固醇。

术语“成长乳”是指旨在用作多样化饮食的一部分以支持年龄为约1岁至约6岁的儿童的正常生长和发育的广泛类别的营养组合物。

“乳”是指已经从哺乳动物的乳腺中抽取或提取的组分。在一些实施方案中，营养组合物包含衍生自驯化的有蹄类动物、反刍动物或其他哺乳动物或其任何组合的乳组分。

“营养完全”是指可以用作唯一营养来源的组合物，其提供基本上所有所需的每日量的维生素、矿物质和/或痕量元素与蛋白质、碳水化合物和脂质的组合。事实上，“营养完全”描述了提供支持个体正常生长和发育所需的足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。

根据定义，对于足月婴儿“营养完全”的营养组合物将在定性和定量上提供足月婴儿生长所需的足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。

根据定义，对于儿童“营养完全”的营养组合物将在定性和定量上提供儿童生长所需的足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。

“外源性丁酸”或“膳食丁酸”各自是指旨在包括在本公开的营养组合物本身中而不是在肠中产生的丁酸或丁酸衍生物。

“内源性丁酸”或“来自内源性来源的丁酸”各自是指由于摄取所公开的组合物而存在于肠中的丁酸，所述丁酸不以其本身加入，而是由于组合物的其它组分或成分而存在；组合物的这种其它组分或成分的存在刺激肠中丁酸的产生。

术语“牛乳过敏”描述食物过敏，即人类个体中对牛乳中包含的一种或多种蛋白质的免疫不良反应。主要症状是胃肠道、皮肤病学和呼吸系统症状。这些可以转化为皮疹、荨麻疹、呕吐、腹泻、便秘和痛苦。临床范围扩展到多种病症：过敏反应、特应性皮炎、喘息、婴儿肠绞痛、胃食管反流病(GERD)、食管炎、结肠炎、肠胃炎、头痛/偏头痛和便秘。

“益生菌”是指对宿主的健康发挥有益作用的低致病性或无致病性的微生物。

术语“无活性益生菌”是指益生菌，其中所提及的益生菌的代谢活性或生殖能力已被降低或破坏。更具体而言，“无活性”或“无活性益生菌”是指非生命的益生菌微生物，其细胞组分和/或其代谢物。这种无活性益生菌可能已被热灭活或以其他方式灭活。然而，“无活性益生菌”在细胞水平上仍然保留其细胞结构或与细胞相关的其他结构，例如胞外多糖和至少一部分其生物二醇-蛋白质和DNA/RNA结构，因此保留有利于影响宿主健康的能力。相反，术语“活性”是指活微生物。如本文所用的术语“无活性”与“灭活”同义。

“益生元”意指通过选择性刺激消化道中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主的非消化性食物成分，其可以改善宿主的健康。

本公开的营养组合物可以基本上不含本文所述的任何任选的或选择的成分，条件是剩余的营养组合物仍含有本文所述的所有所需的成分或特征。在本文中，并且除非另外指明，否则术语“基本上不含”是指所选择的组合物可以含有小于功能量的任选成分，通常小于0.1重量％，并且还包含0重量％的这种任选的或选择的成分。

除非另外指明，否则本文所用的所有百分数、份数和比例均按总组合物的重量计。

除非另外指明或通过其中提及的上下文明确暗示相反，否则对本公开的单数特征或限制的所有提及应包括相应的复数特征或限制，反之亦然。

除非另外指明或通过其中提及组合的上下文明确暗示相反，否则如本文所用的方法或工艺步骤的所有组合可以以任何顺序执行。

本公开的方法和组合物，包括其组分，可以包含下列、由下列组成或基本由下列组成：本文描述的实施方案的基本元素和限制以及本文描述的或在营养组合物中另外有用的任何另外的或任选的成分、组分或限制。

如本文所用的术语“约”应被解释为指代被指定为任何范围的端点的两个数字。任何对范围的提及应被视为为该范围内的任何子集提供支持。

本公开涉及包含丁酸和LGG的营养组合物。用于本文使用的丁酸的非限制性实例包括丁酸、丁酸盐、丁酸的甘油酯及其组合。营养组合物可进一步包含碳水化合物来源、蛋白质来源和脂肪或脂质来源。在一些实施方案中，营养组合物可以包含能够刺激内源性丁酸产生的组分；在其他实施方案中，营养组合物可以包含膳食和内源性丁酸二者。

提供外源性和内源性丁酸二者的益处是促进对牛乳的耐受性获得。此外，提供外源性和内源性丁酸二者以及鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnoses) GG (“LGG”)的益处是促进对牛乳的耐受性获得。对牛乳过敏的常规饮食管理包括使用含有蛋白质水解物和氨基酸而不是完整蛋白质的制剂。然而，包含某些益生菌如LGG与丁酸(内源性或外源性丁酸)的组合可以帮助促进对牛乳的耐受性获得。

在一些实施方案中，营养组合物包含膳食丁酸来源，其以约5 g/100 Kcal至约500g/100 kcal的量存在。在一些实施方案中，营养组合物包含膳食丁酸来源，其以约15 g/100Kcal至约450 g/100 kcal的量存在。在一些实施方案中，营养组合物包含膳食丁酸来源，其以约20 g/100 Kcal至约400 g/100 kcal的量存在。在一些实施方案中，营养组合物包含膳食丁酸来源，其以约25 g/100 Kcal至约350 g/100 kcal的量存在。在一些实施方案中，营养组合物包含膳食丁酸来源，其以约30 g/100 Kcal至约280 g/100 kcal的量存在。

在一些实施方案中，营养组合物包含约0.01 g至约10 g膳食丁酸每100 g营养组合物中的总脂肪。在一些实施方案中，营养组合物包含约0.1 g至约8 g膳食丁酸每100 g营养组合物中的总脂肪。在一些实施方案中，营养组合物包含约0.4 g至约7 g膳食丁酸每100g营养组合物中的总脂肪。在一些实施方案中，营养组合物包含约0.7 g至约6.5 g膳食丁酸每100 g营养组合物中的总脂肪。在一些实施方案中，营养组合物包含约1.2 g至约5.1 g膳食丁酸每100 g营养组合物中的总脂肪。

在一些实施方案中，膳食丁酸由以下的一种或多种提供：丁酸；丁酸盐，包括丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙和/或丁酸镁；丁酸甘油酯；和/或其药学上可接受的碱或酸的相应混合物和相应的盐，纯非对映异构体形式和对映异构体形式，或混合物。

膳食丁酸可以通过本领域已知的任何合适的来源供应。膳食丁酸的非限制性来源包括动物源脂肪和衍生产品，例如但不限于乳、乳脂、黄油、酪乳、奶油乳清(butterserum)、奶油；微生物发酵衍生产品，例如但不限于酸奶和发酵酪乳；和植物源衍生的种子油产品，例如菠萝和/或菠萝油、杏和/或杏油、大麦、燕麦、糙米、麸、青豆、豆科植物、绿叶蔬菜、苹果、猕猴桃、橙。在一些实施方案中，膳食丁酸是合成制备的。在合成制备膳食丁酸的实施方案中，膳食丁酸的化学结构可以根据需要进行修饰。此外，合成制备的膳食丁酸可以通过本领域已知的任何方式来纯化，以产生可掺入本文公开的营养组合物中的纯化膳食丁酸添加剂。膳食丁酸可以由乳制品脂质和/或甘油三酯结合形式的丁酸提供。

在一些实施方案中，膳食丁酸可以以包封形式提供。在某些实施方案中，膳食丁酸的包封可以提供更长的货架稳定性并且可以提供改善的营养组合物的感官特性。例如，在一些实施方案中，可以通过使用或组合脂肪衍生物质如甘油单酯和甘油二酯；甘油糖脂和甘油酸酯；磷脂；植物、动物和微生物衍生的蛋白质和水解胶体，例如淀粉、麦芽糖糊精、明胶、果胶、葡聚糖、酪蛋白、大豆蛋白和/或乳清蛋白来包封或包衣膳食丁酸。

膳食丁酸也可以以包衣形式提供。例如，用脂肪衍生的物质，例如甘油单酯和甘油二酯；甘油糖脂和甘油酸酯；磷脂；植物、动物和微生物衍生的蛋白质和水解胶体，例如淀粉、麦芽糖糊精、明胶、果胶、葡聚糖、酪蛋白、大豆蛋白和/或乳清蛋白包衣某些丁酸的甘油酯和/或丁酸的酰胺衍生物可以改善膳食丁酸的货架稳定性并且可以进一步改善营养组合物的整体感官特性。

在某些实施方案中，膳食丁酸包含丁酸的烷基，和/或甘油酯。当在营养组合物中配制和加工时，丁酸的甘油酯可提供最小的复杂性。此外，丁酸的甘油酯可以改善包含膳食丁酸的营养组合物的保质期，并且可进一步对成品的感觉特性具有低影响。

在一些实施方案中，膳食丁酸可以包含丁酸盐，例如丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁及其组合。在一些实施方案中，当提供给目标个体时，使用选择的膳食丁酸盐可改善肠道健康。在某些实施方案中，膳食丁酸包含已用一种或多种脂肪或脂质包衣的合适的丁酸盐。在其中膳食丁酸包含脂肪包衣的丁酸盐的某些实施方案中，营养组合物可以是掺入膳食丁酸的干粉组合物。

在一些实施方案中，膳食丁酸可以包含本文公开的任何丁酸化合物，其被配制为与壳聚糖或一种或多种环糊精的络合形式。例如，环糊精是由六个（α-环糊精），七个（β-环糊精）或八个（γ-环糊精）α-1,4-吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚糖。环糊精的特征还在于亲水外表面和疏水核心。不受任何特定理论的束缚，脂肪族丁酸链将与环糊精核心形成络合物，从而增加其分子量，从而降低丁酸化合物的挥发性。因此，当膳食丁酸包含为与一种或多种环糊精的络合形式的丁酸化合物时，膳食丁酸的生物利用度可以得到改善。此外，环糊精是体积大的疏水分子，其对胃酸以及胃肠酶具有抗性，因此如本文所述的丁酸-环糊精络合物的施用会增进膳食丁酸在小肠中的吸收。

在一些实施方案中，膳食丁酸由源自乳的富集脂质级分提供。例如，牛乳脂肪的丁酸含量可能是人乳脂肪中的丁酸含量的20倍。此外，在人乳中存在的短链脂肪酸(“SCFAs”)，即碳链长度为4-12的脂肪酸中，丁酸(C4)是牛乳中最主要的之一。因此，牛乳脂肪和/或牛乳脂肪的富集级分可以包含在营养组合物中以提供膳食丁酸。

在其中膳食丁酸由源自乳的富集脂质级分提供的实施方案中，可以通过任何数量的分级技术来产生源自乳的富集脂质级分。这些技术包括但不限于熔点分级、有机溶剂分级、超临界流体分级以及其任何变体和组合。

此外，可能进行分级程序以产生富集脂质级分的混合物包括但不限于牛全脂乳、牛乳脂、山羊乳、绵羊乳、牦牛乳和/或其混合物。在一个优选的实施方案中，用于产生富集脂质级分的乳混合物是牛乳。

除了提供膳食丁酸之外，富集脂质级分可以包含以下成分之一：饱和脂肪酸；反式脂肪酸；支链脂肪酸(“BCFAs”)，包括奇数支链脂肪酸(“OBCFAs”)；共轭亚油酸(“CLA”)；单不饱和脂肪酸; 多不饱和脂肪酸；胆固醇；磷脂；和乳脂球膜，包括乳脂球膜蛋白。

在一些实施方案中，富集脂质级分每100 Kcal包含以下的一种或多种：

约0.1 g至8.0 g饱和脂肪酸；

约0.2 g至7.0 g反式脂肪酸；

约0.003 g至约6.1 g支链脂肪酸；

约0.026 g至约2.5 g共轭亚油酸；

约0.8 g至约2.5 g单不饱和脂肪酸;

约2.3 g至约4.4 g多不饱和脂肪酸；

约100 mg至约400 mg胆固醇；

约50 mg至约400 mg磷脂；和/或

约10 mg至约500 mg乳脂球膜。

以下实施例例示可以通过分级程序产生的具有富集浓度的丁酸(C4)的乳脂级分。

实施例1

下面例示通过超临界碳萃取分级程序和通过熔融分级产生的分级乳脂的脂质简况。

AMF = 无水乳脂; SCCO2 = 超临界二氧化碳级分 (超级油精(super olein)).MeltFrac = 在10℃分离的熔融结晶级分。

本公开的营养组合物还包含至少一种益生菌；在一个优选的实施方案中，益生菌包含LGG。在某些其他的实施方案中，益生菌可选自任何其他乳杆菌种(Lactobacillusspecies)，双歧杆菌种(Bifidobacterium species)，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)BB536 (BL999, ATCC: BAA-999)，长双歧杆菌AH1206 (NCIMB: 41382)，短双歧杆菌(Bifidobacterium breve) AH1205 (NCIMB: 41387)，婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis) 35624 (NCIMB: 41003)和动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp. lactis) BB-12 (DSM No. 10140)或其任何组合。

益生菌的量可以在约1 x 10⁴至约1.5 x 10¹² cfu益生菌/100 kcal之间变化。在一些实施方案中，益生菌的量可以是约1 x 10⁶至约1 x 10⁹ cfu益生菌/100 kcal。在某些其他实施方案中，益生菌的量可以在约1 x 10⁷ cfu/100 kcal至约1 x 10⁸ cfu益生菌/100kcal之间变化。

正如所指出的，在优选的实施方案中，益生菌包含LGG。LGG是一种从健康人体肠道微生物群中分离出来的益生菌菌株。在Gorbach等人的美国专利第5,032,399号中公开了它，该专利通过引用全部并入本文。LGG对大多数抗生素具有抗性，在酸和胆汁的存在下是稳定的，并且紧密地附着在人肠道的粘膜细胞上。它在大多数人中存活1-3天，在30％的个体中存活高达7天。除了其定植能力外，LGG还有利地影响粘膜免疫应答。LGG以登记号ATCC53103保藏于保藏单位美国典型微生物保藏中心(“ATCC”)。

在一个实施方案中，益生菌可以是有活性的或无活性的。可用于本公开的益生菌可以是天然存在的、合成的或通过对生物体的基因操作开发的，无论此类来源现在是已知的还是以后开发的。

在一些实施方案中，营养组合物可以包括含有益生菌细胞等价物的来源，其指等同于相等数量的活细胞的无活性非复制益生菌的水平。术语“非复制”应理解为从相同量的复制细菌获得的非复制微生物的量(cfu/g)，包括灭活益生菌、DNA片段、细胞壁或细胞质化合物。换句话说，无活性非复制生物体的数量以cfu表示，就好像所有微生物都存活一样，不管它们是否死亡、非复制、灭活、片段化等。在包含在营养组合物中的无活性益生菌中，益生菌细胞等价物的量可以在约1 x 10⁴ 至约1.5 x 10¹⁰个益生菌细胞等价物/100 kcal之间变化。在一些实施方案中，益生菌细胞等价物的量可以是每100 kcal营养组合物约1 x 10⁶至约1 x 10⁹个益生菌细胞等价物。在某些其他实施方案中，益生菌细胞等价物的量可以在每100 kcal营养组合物约1 x 10⁷至约1 x 10⁸个益生菌细胞等价物之间变化。

在一些实施方案中，掺入营养组合物中的益生菌来源可以包含有活性的菌落形成单位和无活性的细胞等价物。

虽然益生菌可能对儿科患者有帮助，但由于菌血症的风险，因此对肠道防御受损和肠屏障功能不成熟的儿科个体，特别是早产儿施用活菌可能是不可行的。因此，需要可以提供益生菌益处而不将活菌引入儿科个体肠道的组合物。

虽然不希望受到理论的束缚，但据信来自益生菌分批培养的培养上清，并且在特定实施方案中LGG提供了有益的胃肠益处。进一步认为对肠屏障功能的有益作用可归因于在LGG分批培养的指数(或“log”)期的后期阶段被释放到培养基中的组分的混合物(包括蛋白质材料，可能包括(胞外)多糖材料)。下文将该组合物称为“培养上清”。

因此，在一些实施方案中，营养组合物包含来自益生菌分批培养过程的指数生长期后期的培养上清。不希望受到理论的束缚，据信培养上清的活性可归因于发现在益生菌分批培养的指数(或“log”)期的后期阶段被释放到培养基中的组分的混合物(包括蛋白质材料，可能包括(胞外)多糖材料)。如本文所用的术语“培养上清”包括培养基中发现的组分的混合物。本领域技术人员已知在细菌分批培养中识别的期。这些是“滞后”、“log”(“对数”或“指数”)，“稳定”和“死亡”(或“对数下降”)期。在活菌存在期间的所有期中，细菌代谢来自媒介物的营养物，并将物质分泌(施加、释放)到培养基中。在生长阶段的给定时间点分泌的物质的组成通常是不可预测的。

在一个实施方案中，培养上清可通过包括以下步骤的方法获得：(a)使用分批法使益生菌如LGG经历在合适的培养基中的培养；(b)在培养步骤的指数生长期后期收获培养上清，该期参考分批培养过程的滞后期和稳定期之间的后半段时间来定义；(c)任选从上清液中除去低分子量成分以保持分子量成分高于5-6千道尔顿(kDa)；(d)从培养上清中除去液体内容物以获得组合物。

培养上清可以包含从指数期后期收获的分泌物质。指数期后期在指数期中期(其是指数期持续时间的一半时间，因此指数期后期称为滞后期和稳定期之间的后半段时间)之后及时发生。具体而言，本文参照LGG分批培养过程的滞后期和稳定期之间的后四分之一部分时间使用术语“指数期后期”。在一些实施方案中，培养上清在指数期持续时间的75％至85％的时间点收获，并且可以在经过指数期时间的约⁵/₆时收获。

认为培养上清含有各种分子量的氨基酸，寡肽和多肽以及蛋白质的混合物。进一步认为该组合物含有多糖结构和/或核苷酸。

在一些实施方案中，本公开的培养上清排除低分子量组分，通常低于6 kDa，或甚至低于5 kDa。在这些和其他实施方案中，培养上清不包含乳酸和/或乳酸盐。这些较低分子量的组分可以通过例如过滤或柱色谱除去。

本公开的培养上清可以以各种方式配制用于施用于儿科个体。例如，培养上清可以其本身使用，例如，掺入到用于口服施用的胶囊中，或者掺在液体营养组合物如饮料中，或者可以在进一步使用之前处理。这种处理通常涉及将化合物与上清液的通常为液体的连续相分离。这优选通过干燥方法进行，例如喷雾干燥或冷冻干燥(冻干)。喷雾干燥是优选的。在喷雾干燥方法的优选实施方案中，载体材料将在喷雾干燥前加入，例如麦芽糖糊精DE29。

通常以有效增进肠再生，增进肠成熟和/或保护肠屏障功能的量施用本公开的LGG培养上清，不管是以单独的剂型还是通过营养产品添加。有效量优选相当于每千克体重每天1x10⁴至约1x10¹²个活益生菌细胞等价物，更优选每千克体重每天10⁸-10⁹个细胞等价物。在其他实施方案中，细胞等价物的量可以在约1 x 10⁴至约1.5 x 10¹⁰个益生菌细胞等价物/100 Kcal之间变化。在一些实施方案中，益生菌细胞等价物的量可以是每100 Kcal营养组合物约1 x 10⁶ 至约1 x 10⁹个益生菌细胞等价物。在某些其他实施方案中，益生菌细胞等价物的量可以在每100 Kcal营养组合物约1 x 10⁷ 至约1 x 10⁸个益生菌细胞等价物之间变化。

不受任何理论的束缚，据信所公开的膳食丁酸和益生菌特别是LGG的组合提供了更高的潜力以使过敏的婴儿和儿童达到正常饮食，快速控制CMA表现并且可以促进在受CMA影响的婴儿中耐受性获得的发展。所公开的营养组合物中的营养物的独特组合被认为能够为婴儿和儿童提供新的和意外的益处。此外，这种营养组合物的益处被认为是在婴儿期获得的，并且还通过随着儿童继续生长和发育作为多样饮食的一部分包括在内而获得。

在一个实施方案中，营养组合物还包含用于刺激内源性丁酸产生的组分。例如，在一些实施方案中，用于刺激内源性丁酸产生的组分包含为益生元的微生物群刺激组分，所示益生元包含聚葡萄糖(“PDX”)和低聚半乳糖(“GOS”)二者。包含PDX和GOS的益生元组分可增强微生物群产生丁酸。丁酸具有后生的(组蛋白去乙酰化酶抑制活性)，导致调节反应如调节性T细胞的产生。在牛乳过敏的情况下，这些调节反应可能导致促进的对牛乳蛋白质的耐受性的获得。

除了PDX和GOS之外，营养组合物还可以包含一种或多种其他益生元，其可以发挥额外的健康益处，这可以包括但不限于选择性刺激一种或有限数量的有益肠道细菌的生长和/或活性，刺激摄取的益生菌微生物的生长和/或活性，选择性减少肠病原体以及对肠短链脂肪酸特性的有利影响。这样的益生元可以是天然存在的，合成的或通过生物体和/或植物的基因操作开发的，无论这种新来源是现在已知的还是后来开发的。可用于本公开的益生元可以包括低聚糖、多糖和其他益生元，其含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖。

更具体地，可用于本公开的益生元包括PDX和GOS，并且在一些实施方案中还可以包括PDX粉、乳果糖、低聚乳果糖、棉子糖、低聚葡萄糖、菊糖、低聚果糖(FOS)、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚乳果糖、低聚木糖(XOS)、低聚壳聚糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖(aribino-oligosaccharide)、唾液酸寡糖(siallyl-oligosaccharide)、低聚岩藻糖(fuco-oligosaccharide)和低聚龙胆糖(gentio-oligosaccharide)。

在一个实施方案中，营养组合物中存在的益生元的总量可以为约1.0 g/L至约10.0 g/L组合物。更优选地，营养组合物中存在的益生元的总量可以为约2.0 g/L至约8.0g/L组合物。在一些实施方案中，营养组合物中存在的益生元的总量可以为约0.01 g/100Kcal至约1.5 g/100 Kcal。在某些实施方案中，营养组合物中存在的益生元的总量可以为约0.15 g/100 Kcal至约1.5 g/100 Kcal。在一些实施方案中，益生元组分包含至少20% w/w的PDX和GOS。

在一个实施方案中，营养组合物中的PDX的量可以在约0.015 g/100 Kcal至约1.5g/100 Kcal的范围内。在另一个实施方案中，聚葡萄糖的量在约0.2 g/100 Kcal至约0.6g/100 Kcal的范围内。在一些实施方案中，PDX可以足以提供约1.0 g/L至10.0 g/L的量包含在营养组合物中。在另一个实施方案中，营养组合物含有约2.0 g/L至8.0 g/L的量的PDX。并且在其他实施方案中，营养组合物中PDX的量可以为约0.05 g/100 Kcal至约1.5 g/100 Kcal。

益生元组分还包含GOS。在一个实施方案中，营养组合物中GOS的量可以为约0.015g/100 Kcal至约1.0 g/100 Kcal。在另一个实施方案中，营养组合物中GOS的量可以为约0.2 g/100 Kcal至约0.5 g/100 Kcal。

在一个具体的实施方案中，GOS和PDX以至少约0.015 g/100 Kcal或约0.015 g/100 Kcal至约1.5 g/100 Kcal的总量补充到营养组合物中。在一些实施方案中，营养组合物可以包含总量为约0.1至约1.0 g/100 Kcal的GOS和PDX。

在某些实施方案中，将含有PDX和GOS的益生元和膳食丁酸掺入到为婴儿配方的营养组合物中。目前，许多婴儿配方不是用膳食丁酸配制的。婴儿配方包括很少或不包含膳食丁酸的一个原因是由于将丁酸化合物掺入营养组合物中时营养组合物表现出的令人不快的感官特性。例如，许多丁酸化合物显示出使得食用其中掺入它们的营养组合物成为令人不快的经历的气味。此外，儿科和婴儿群体将不容易食用具有令人不快的气味、味道和/或口感的营养产品。因此，需要配制用于施用于儿科个体或婴儿的营养组合物，其在肠道中提供丁酸但不具有减少的感官特性。将刺激肠道微生物群产生丁酸的益生元和本文公开的某些膳食丁酸化合物(即丁酸的甘油酯)掺入到儿科和婴儿营养组合物中将提供丁酸，同时仍提供令人愉快的感觉经历。

在一些实施方案中，营养组合物包含蛋白质等价物来源，其中蛋白质等价物来源包含肽组分，其含有SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO60和SEQ ID NO 63。在一些实施方案中，肽组分可以包含表1公开的另外的肽。例如，组合物可以包含表1中公开的至少10个另外的肽。在一些实施方案中，20％至80％的蛋白质等价物来源包含肽组分，并且20％至80％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白及其组合。在一些实施方案中，术语另外的意思是选择不同于所列举的那些的肽。

在另一个实施方案中，1％至约99％的蛋白质等价物来源包含肽组分，其包含至少3个选自SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ IDNO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQID NO 63的肽，以及至少5个选自表1的另外的肽；并且其中1％至99％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白或其组合。在一些实施方案中，20％至80％的蛋白质等价物来源包含肽组分，其包含至少3个选自SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ IDNO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ IDNO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63的肽，以及至少5个选自表1的另外的肽；并且其中20％至80％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白或其组合。

下表1鉴定了可以包含在本发明营养组合物的肽组分中的肽的氨基酸序列。

下表2进一步鉴定了可以包含在本文公开的肽组分中的来自表1的氨基酸序列的子集。

在一些实施方案中，肽组分可以以约0.2 g/100 Kcal至约5.6 g/100 Kcal的量存在于营养组合物中。在其他实施方案中，肽组分可以以约1 g/100 Kcal至约4 g/100 Kcal的量存在于营养组合物中。在又其他实施方案中，肽组分可以以约2 g/100 Kcal至约3 g/100 Kcal的量存在于营养组合物中。

本文公开的肽组分可与营养组合物中的其他成分一起配制以为目标个体提供适当的营养水平。在一些实施方案中，肽组分被包含在适合支持正常生长的营养完全配方中。

肽组分可以作为蛋白质等价物来源的元素提供。在一些实施方案中，表1和2中鉴定的肽可以由从牛乳蛋白获得的蛋白质等价物来源提供，其包括但不限于牛酪蛋白和牛乳清。在一些实施方案中，蛋白质等价物来源包含水解的牛酪蛋白或水解的牛乳清。因此，在一些实施方案中，表1和表2中鉴定的肽可以由酪蛋白水解物提供。这样的肽可以通过水解获得或者可以通过技术人员已知的方法在体外合成。

本文公开了水解方法的非限制性实例。在一些实施方案中，该方法可用于获得本公开的蛋白质水解物和肽。使用蛋白水解酶蛋白酶N水解蛋白质。蛋白酶N“Amano”可从Amano Enzyme U.S.A. Co., Ltd., Elgin, Ill商购获得。蛋白酶N是蛋白水解酶制剂，其衍生自细菌物种枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。蛋白酶粉末被规定为“不小于150,000单位/g”，这意味着一个单位的蛋白酶N是在7.0的pH下60分钟产生与100微克酪氨酸相当的氨基酸的酶的量。为了生产本公开的婴儿配方，蛋白酶N可以以约0.5％至约1.0％的水平使用，以被水解的总蛋白质的重量计。

通过蛋白酶N水解蛋白质典型地在约50℃至约60℃的温度下进行。水解发生一段时间以获得约4％至10％的水解度。在特定的实施方案中，水解发生一段时间以获得约6％至9％的水解度。在另一个实施方案中，水解发生一段时间以获得约7.5％的水解度。这种水解水平可能花费约半小时至约3小时。

在水解过程中应保持恒定的pH。在本公开的方法中，将pH调节至并保持在约6.5至8。在特定实施方案中，pH保持在约7.0。

为了保持乳清蛋白、酪蛋白、水和蛋白酶N的溶液的最佳pH，可以使用氢氧化钠和/或氢氧化钾的苛性碱溶液来调节水解期间的pH。如果使用氢氧化钠来调节pH，则加入到溶液中的氢氧化钠的量应该被控制到它占成品蛋白质水解物中总固体的小于约0.3％的水平。为了保持最佳pH，也可以在加入酶之前或在水解过程中使用10％氢氧化钾溶液将溶液的pH调节至所需值。

在蛋白质水解过程中加入到溶液中的苛性碱溶液的量可以通过pH-stat或通过连续地和按比例地加入苛性碱溶液来控制。水解物可以通过标准分批法或连续法制造。

为了更好地确保蛋白质部分水解物的一致品质，将水解物进行酶失活以终止水解过程。酶失活步骤可以包括在约82℃的温度下热处理约10分钟。或者，可通过将溶液加热至约92℃的温度约5秒来使酶失活。酶失活完成后，水解物可以在低于10℃的温度下以液态存储。

在一些实施方案中，蛋白质等价物来源包含水解蛋白，其包括部分水解蛋白和深度水解蛋白，例如酪蛋白。在一些实施方案中，蛋白质等价物来源包含水解蛋白，其包含摩尔质量分布为500道尔顿以上的肽。在一些实施方案中，水解蛋白包含摩尔质量分布范围为约500道尔顿至约1,500道尔顿的肽。仍然，在一些实施方案中，水解蛋白可以包含摩尔质量分布范围为约500道尔顿至约2,000道尔顿的肽。

在一些实施方案中，蛋白质等价物来源可包含肽组分、完整蛋白质、包括部分水解蛋白和/或深度水解蛋白的水解蛋白，及其组合。在一些实施方案中，20％至80％的蛋白质等价物来源包含本文公开的肽组分。在一些实施方案中，30％至60％的蛋白质等价物来源包含本文公开的肽组分。在又其他实施方案中，40％至50％的蛋白质等价物来源包含肽组分。

在一些实施方案中，20％至80％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白、深度水解蛋白或其组合。在一些实施方案中，40％至70％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白、深度水解蛋白或其组合。在更进一步的实施方案中，50％至60％的蛋白质等价物来源可包含完整蛋白质、部分水解蛋白、深度水解蛋白或其组合。

在一些实施方案中，蛋白质等价物来源包含水解度小于40％的部分水解蛋白。在又其他实施方案中，蛋白质等价物来源可以包含水解度小于25％或小于15％的部分水解蛋白。

在一些实施方案中，营养组合物包含约1g至约7g蛋白质等价物来源/100 Kcal。在其他实施方案中，营养组合物包含约3.5g至约4.5g蛋白质等价物来源/100 Kcal。

不受任何具体理论的束缚，如本文所公开的营养组合物的施用可以减少过敏反应并且可以改善某些个体对牛乳过敏的耐受性。在一些实施方案中，益生元例如LGG、膳食丁酸和蛋白质等价物来源的组合提供协同的健康益处。

本公开的营养组合物还可以包含碳水化合物来源。碳水化合物来源可以是本领域中使用的任何碳水化合物来源，例如乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉、大米糖浆固体等。营养组合物中碳水化合物的量通常可以在约5g至约25 g/100 Kcal之间变化。在一些实施方案中，碳水化合物的量为约6 g至约22 g/ 100 Kcal。在其他实施方案中，碳水化合物的量为约12 g至约14 g/100 Kcal。在一些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。而且，水解、部分水解和/或深度水解的碳水化合物由于其易于消化而可能期望被包含在营养组合物中。具体而言，水解碳水化合物不太可能含有过敏原表位。

适用于本文使用的碳水化合物材料的非限制性实例包括水解或完整的、天然或化学改性的源自玉米、木薯、大米或土豆的蜡质或非蜡质形式的淀粉。合适的碳水化合物的非限制性实例包括以水解玉米淀粉、麦芽糖糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖和各种其他葡萄糖聚合物及其组合为特征的各种水解淀粉。其他合适的碳水化合物的非限制性实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、非消化性低聚糖如低聚果糖及其组合的那些。

本公开的营养组合物还可以包含蛋白质来源。蛋白质来源可以是本领域中使用的任何蛋白质来源，例如脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。可用于实施本公开的牛乳蛋白来源包括但不限于乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂乳粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙)及其任意组合。

在一个实施方案中，营养组合物的蛋白质作为完整蛋白质提供。在其他实施方案中，蛋白质作为完整蛋白质和部分水解蛋白二者的组合提供，水解度为约4％至10％。在某些其他实施方案中，蛋白质更完全水解。在又其他实施方案中，蛋白质来源包含氨基酸。在又一个实施方案中，蛋白质来源可以补充有含谷氨酰胺的肽。

在营养组合物的具体实施方案中，蛋白质来源的乳清：酪蛋白比例类似于在人母乳中发现的比例。在一个实施方案中，蛋白质来源包含约40％至约80％乳清蛋白和约20％至约60％酪蛋白。

在一些实施方案中，营养组合物包含约1 g至约7 g的蛋白质来源/100 Kcal。在其他实施方案中，营养组合物包含约3.5 g至约4.5 g的蛋白质/100 Kcal。

在一些实施方案中，本文所述的营养组合物包含脂肪来源。本文所述的富集脂质级分可以是唯一的脂肪来源或者可以与本领域已知的用于营养组合物的任何其他合适的脂肪或脂质来源组合使用。在某些实施方案中，合适的脂肪来源包括但不限于动物来源，例如乳脂(milk fat)、黄油、乳脂(butter fat)、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海洋油、单细胞油；蔬菜和植物油，例如玉米油、菜籽油、葵花油、大豆油、棕榈油精油、椰子油、高油酸葵花油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻仁(亚麻籽)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和脂肪酸的乳液和酯；及其任何组合。

在一些实施方案中，营养组合物包含约1 g/100 Kcal至约10 g/100 Kcal的脂肪或脂质来源。在一些实施方案中，营养组合物包含约2 g/100 Kcal至约7 g/100 Kcal的脂肪来源。在其他实施方案中，脂肪来源可以以约2.5 g/100 Kcal至约6 g/100 Kcal的量存在。在又其他实施方案中，脂肪来源可以以约3 g/100 Kcal至约4 g/100 Kcal的量存在于营养组合物中。

在一些实施方案中，脂肪或脂质来源包含约10％至约35％的棕榈油，根据脂肪或脂质总量。在一些实施方案中，脂肪或脂质来源包含约15％至约30％的棕榈油，根据脂肪或脂质总量。在又其他实施方案中，脂肪或脂质来源可以包含约18％至约25％的棕榈油，根据脂肪或脂质总量。

在某些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约2％至约16％的大豆油。在一些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约4％至约12％的大豆油。在一些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约6％至约10％的大豆油。

在某些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约2％至约16％的椰子油。在一些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约4％至约12％的椰子油。在一些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约6％至约10％的椰子油。

在某些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约2％至约16％的葵花油。在一些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约4％至约12％的葵花油。在一些实施方案中，基于脂肪或脂质的总量，可将脂肪或脂质来源配制成包含约6％至约10％的葵花油。

在一些实施方案中，油，即葵花油、大豆油、葵花油、棕榈油等意欲涵盖本领域已知的这种油的强化形式。例如，在某些实施方案中，葵花油的使用可以包括高油酸葵花油。在其他实例中，如本领域已知的，这种油的使用可以用某些脂肪酸强化，并且可以用于本文公开的脂肪或脂质来源中。

在一些实施方案中，营养组合物还可以包含LCPUFA来源。在一个实施方案中，营养组合物中LCPUFA的量有利地为至少约5 mg/100 Kcal，并且可以从约5 mg/100 Kcal至约100 mg/100 Kcal，更优选地从约10 mg/100 Kcal至约50 mg/100 Kcal变化。LCPUFA的非限制性实例包括但不限于DHA、ARA、亚油酸(18:2 n-6)、γ-亚麻酸(18:3 n-6)、n-6途径中的双高-γ-亚麻酸(20:3 n-6)、α-亚麻酸(18:3 n-3)、亚麻油酸(18:4 n-3)、二十碳四烯酸(20:4 n-3)、二十碳五烯酸(20:5 n-3)和二十二碳五烯酸(22:6 n-3)。

在一些实施方案中，包含在营养组合物中的LCPUFA可以包含DHA。在一个实施方案中，营养组合物中DHA的量有利地为至少约17 mg/100 Kcal，并且可以从约5 mg/100 Kcal至约75 mg/100 Kcal，更优选地从约10 mg/100 Kcal至约50 mg/100 Kcal变化。

在另一个实施方案中，特别是如果营养组合物是婴儿配方，营养组合物补充有DHA和ARA二者。在该实施方案中，ARA:DHA的重量比可以为约1:3至约9:1。在具体的实施方案中，ARA:DHA的比例为约1:2至约4:1。

DHA和ARA可以是天然形式，条件是LCPUFA来源的其余部分不会对婴儿产生任何实质性的有害作用。或者，DHA和ARA可以以精制的形式使用。

本文所述的公开的营养组合物在一些实施方案中还可以包含β-葡聚糖来源。葡聚糖是多糖，特别是葡萄糖的聚合物，其是天然存在的并且可以在细菌、酵母、真菌和植物的细胞壁中发现。β葡聚糖(β-葡聚糖)本身是葡萄糖聚合物的不同子集，其由通过β型糖苷键连接在一起以形成复杂碳水化合物的葡萄糖单体链组成。

β-1,3-葡聚糖是从例如酵母、蘑菇、细菌、藻类或谷类中纯化的碳水化合物聚合物(Stone BA, Clarke AE. Chemistry and Biology of (1-3)-Beta-Glucans. London:Portland Press Ltd; 1993)。β-1,3-葡聚糖的化学结构取决于β-1,3-葡聚糖的来源。此外，各种生理化学参数，如溶解度、一级结构、分子量和分支在β-1,3-葡聚糖的生物活性中发挥作用(Yadomae T., Structure and biological activities of fungal beta-1,3- glucans. Yakugaku Zasshi. 2000;120:413-431)。

β-1,3-葡聚糖是天然存在的多糖，具有或不具有在各种植物、酵母、真菌和细菌的细胞壁中发现的β-1,6-葡萄糖侧链。β-1,3;1,6-葡聚糖是含有具有(1,3)连接的葡萄糖单元的那些，其具有在(1,6)位连接的侧链。β-1,3;1,6葡聚糖是共享结构共性的异质葡萄糖聚合物组，包括通过β-1,3键连接的直链葡萄糖单元的骨架，具有伸出该骨架的β-1,6-连接的葡萄糖分支。虽然这是目前描述的一类β-葡聚糖的基本结构，但可能存在一些变化。例如，某些酵母β-葡聚糖具有伸出β(1,6)分支的额外的β(1,3)支化区域，这进一步增加了它们各自结构的复杂性。

衍生自面包酵母酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的β-葡聚糖由在1和3位连接的D-葡萄糖分子链组成，其具有在1和6位连接的葡萄糖侧链。酵母来源的β-葡聚糖是不溶性纤维状的复杂糖，其具有带有β-1,3骨架的葡萄糖单元直链的一般结构，其中点缀有β-1,6侧链，长度通常为6-8 个葡萄糖单元。更具体而言，源自面包酵母的β-葡聚糖是聚-(1,6)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1,3)-β-D-吡喃葡萄糖。

此外，β-葡聚糖耐受良好，并且不会在儿科个体中产生或引起过量的气体、腹胀、肿胀或腹泻。将β-葡聚糖添加至用于儿科个体的营养组合物例如婴儿配方、成长乳或其他儿童营养产品中将通过增加对侵入病原体的抗性而改善个体的免疫应答并因此维持或改善整体健康。

在一些实施方案中，β-葡聚糖是β-1,3;1,6-葡聚糖。在一些实施方案中，β-1,3;1,6-葡聚糖源自面包酵母。营养组合物可以包含全葡聚糖颗粒β-葡聚糖、颗粒状β-葡聚糖、PGG-葡聚糖(聚-1,6-β-D-吡喃葡萄糖基-1,3-β-D-吡喃葡萄糖)或其任何混合物。

在一些实施方案中，营养组合物中β-葡聚糖的量为约3 mg至约17 mg/100 Kcal。在另一个实施方案中，β-葡聚糖的量为约6 mg至约17 mg/100 Kcal。

本文所述的公开的营养组合物在一些实施方案中还可以包含有效量的铁。铁可以包含包封的铁形式，例如包封的富马酸亚铁或包封的硫酸亚铁或较少反应性的铁形式，如焦磷酸铁或正磷酸铁。

一种或多种维生素和/或矿物质也可以以足以供应个体每日营养需求的量加入到营养组合物中。本领域普通技术人员将理解，例如，基于儿童的年龄，维生素和矿物质的需求将会变化。例如，相比一到十三岁的儿童，婴儿可能有不同的维生素和矿物质需求。因此，实施方案并非旨在将营养组合物限制于特定年龄组，而是提供一系列可接受的维生素和矿物质组分。

在为儿童提供营养组合物的实施方案中，组合物可以任选地包括但不限于一种或多种以下维生素或其衍生物：维生素B₁ (硫胺素，焦磷酸硫胺素，TPP，三磷酸硫胺素，TTP，盐酸硫胺素，硝酸硫胺素)，维生素B₂ (核黄素，黄素单核苷酸，FMN，黄素腺嘌呤二核苷酸，FAD，乳黄素，卵黄素)，维生素B₃ (尼克酸，烟酸，烟碱，烟酰胺，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD，烟酸单核苷酸，NicMN，吡啶-3-甲酸)，维生素B₃-前体色氨酸，维生素B₆ (吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺，盐酸吡哆醇)，泛酸(泛酸盐，泛醇)，叶酸盐(叶酸(folic acid)，叶酸(folacin)，蝶酰谷氨酸)，维生素B₁₂ (钴胺素，甲基钴胺素，脱氧腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，腺苷钴胺素)，生物素，维生素C (抗坏血酸)，维生素A (视黄醇，醋酸视黄酯，棕榈酸视黄酯，与其他长链脂肪酸的视黄酯，视黄醛，视黄酸，视黄醇酯)， 维生素D (钙化醇，胆钙化醇，维生素D₃，1,25,-二羟基维生素D)，维生素E (α-生育酚，α-生育酚乙酸酯，α-生育酚琥珀酸酯，α-生育酚烟酸酯，α-生育酚)，维生素K (维生素K₁，叶绿醌，萘醌，维生素K₂，甲基萘醌-7，维生素K₃，甲基萘醌-4，甲萘醌，甲基萘醌-8，甲基萘醌-8H，甲基萘醌-9，甲基萘醌-9H，甲基萘醌-10，甲基萘醌-11，甲基萘醌-12，甲基萘醌-13)，胆碱，肌醇，β-胡萝卜素及其任何组合。

在提供儿童营养产品例如成长乳的实施方案中，组合物可以任选地包括但不限于一种或多种以下矿物质或其衍生物：硼、钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯离子、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬、铜、硫酸铜、葡萄糖酸铜、硫酸铜、氟离子、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研磨物、多糖铁、碘离子、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、乙酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。无机化合物的非限制性示例性衍生物包括任何无机化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。

矿物质可以以盐的形式例如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和亚硒酸钠添加到成长乳或其它儿童营养组合物中。如本领域已知的，可以添加额外的维生素和矿物质。

本公开的营养组合物可以任选地包含一种或多种以下调味剂，包括但不限于调味提取物、挥发油、可可或巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎屑、香草或任何商购的调味剂。有用的调味剂的实例包括但不限于纯茴香提取物、仿香蕉提取物、仿樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、仿菠萝提取物、仿朗姆酒提取物、仿草莓提取物或香草提取物；或挥发油如香脂油、月桂油、佛手柑油、雪松木油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇碎屑、奶油糖果、太妃糖及其混合物。调味剂的量可以根据所使用的调味剂而有很大的变化。如本领域已知的，可以选择调味剂的类型和量。

本公开的营养组合物可以任选地包含一种或多种可为了最终产品的稳定性而添加的乳化剂。合适的乳化剂的实例包括但不限于卵磷脂(例如来自蛋或大豆)、α-乳白蛋白和/或甘油单酯和甘油二酯及其混合物。其他乳化剂对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且选择合适的乳化剂将部分取决于制剂和最终产品。

本公开的营养组合物可以任选地包含一种或多种防腐剂，其也可以被添加以延长产品保质期。合适的防腐剂包括但不限于山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA二钠钙及其混合物。

本公开的营养组合物可以任选地包含一种或多种稳定剂。用于实践本公开的营养组合物的合适的稳定剂包括但不限于阿拉伯胶、印度树胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、琼脂、红藻胶、瓜尔豆胶、结冷胶、刺槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC (羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM (甘油一酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯)、葡聚糖、角叉菜胶及其混合物。

本公开的营养组合物可以提供最小的、部分的或全部的营养支持。该组合物可以是营养补充剂或膳食代替品。该组合物可以但不必是营养完全的。在一个实施方案中，本公开的营养组合物是营养完全的并且含有合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量通常可以从约1至约25 g/100 Kcal变化。蛋白质的量通常可以从约1至约7 g/100 Kcal变化。碳水化合物的量通常可以从约6至约22 g/100 Kcal变化。

在一个实施方案中，每份儿童营养组合物可以包含用于任何给定国家的最大饮食建议的约10％至约50％的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱，或者用于一组国家的平均饮食建议的约10％至约50％的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱。在另一个实施方案中，每份儿童营养组合物可以提供用于任何给定国家的最大饮食建议的约10-30％的B-维生素，或者用于一组国家的平均饮食建议的约10-30％的B-维生素。在又一个实施方案中，儿童营养产品中维生素D、钙、镁、磷和钾的水平可以与乳中发现的平均水平相对应。在其他实施方案中，每份儿童营养组合物中的其他营养物可以用于任何给定国家的最大饮食建议的约20％，或者用于一组国家的平均饮食建议的约20％存在。

在一些实施方案中，营养组合物是婴儿配方。婴儿配方是用于婴儿的强化营养组合物。婴儿配方的含量由联邦法规规定，该法规界定了常量营养素、维生素、矿物质和其他成分水平，以试图模拟人母乳的营养和其他性质。设计婴儿配方以支持儿科人类个体例如婴儿或儿童的整体健康和发育。

在一些实施方案中，本公开的营养组合物是成长乳。成长乳是意图用于1岁以上(通常1-3岁，4至6岁或1至6岁)的儿童的强化乳基饮料。它们不是医学食品，也不是意图作为膳食代替品或补充剂以解决特定营养缺陷。相反，成长乳的设计旨在作为多元饮食的补充，以提供额外的保险，使儿童实现持续不断地每日摄取所有必需维生素和矿物质，常量营养素和其他功能性膳食组分，例如具有宣称的促进健康特性的非必需营养物。

根据本公开的成长乳或其他营养组合物的确切组成可以因市场而异，取决于地方性法规和目标群体的饮食摄入信息。在一些实施方案中，根据本公开的营养组合物由乳蛋白来源(例如全脂或脱脂乳)加上为实现期望的感觉特性而添加的糖和甜味剂以及添加的维生素和矿物质组成。脂肪组合物包含源自乳的富集脂质级分。可以靶向总蛋白质以匹配人乳、牛乳或下限值的总蛋白质。通常靶向总碳水化合物以提供尽可能少的添加糖，如蔗糖或果糖，以获得可接受的味道。典型地，维生素A、钙和维生素D以与地区牛乳的营养贡献相匹配的水平添加。否则，在一些实施方案中，维生素和矿物质可以以每份提供膳食参考摄入量(DRI)的约20％或每日价值(DV)的20％的水平添加。此外，不同市场之间的营养价值可能会有所不同，取决于目标人群的鉴定的营养需求，原料贡献和区域法规。

所公开的营养组合物可以以本领域已知的任何形式提供，例如粉末、凝胶、悬浮液、糊剂、固体、液体、液体浓缩物、可重构的粉状乳替代品或即用型产品。在某些实施方案中，营养组合物可以包含为婴儿或儿科个体设计的营养补充剂、儿童营养产品、婴儿配方、人乳强化剂、成长乳或任何其他营养组合物。本公开的营养组合物包括例如口服可摄取增进健康的物质，包括例如食物、饮料、片剂、胶囊和粉末。此外，本公开的营养组合物可以被标准化为具体的卡路里含量，其可以作为即用型产品提供，或者其可以以浓缩形式提供。在一些实施方案中，营养组合物为粉末形式，其粒度范围为5 μm至1500 μm，更优选的范围为10 μm至300 μm。

本公开的营养组合物可以在合适的容器系统中提供。例如，合适的容器系统的非限制性实例包括塑料容器、金属容器、箔袋、塑料袋、多层袋及其组合。在某些实施方案中，营养组合物可以是包含在塑料容器内的粉末状组合物。在某些其他实施方案中，营养组合物可以包含在位于塑料容器内的塑料袋内。

在一些实施方案中，本文所述的营养组合物有利地降低过敏反应的发生率并且改善个体对牛乳过敏的耐受性。此外，在一些实施方案中，营养组合物有利地减少个体中由过敏引起的炎性反应。因此，本公开涉及改善个体对牛乳过敏的耐受性的方法。此外，本公开涉及通过施用如本文所公开的包含益生菌如LGG和膳食丁酸的营养组合物对个体的过敏疾病和/或过敏反应进行膳食管理的方法。

在一些实施方案中，该方法包括使目标个体经历牛乳并随后将包含益生菌和膳食丁酸的本文公开的营养组合物提供给目标个体的步骤。在某些实施方案中，在目标个体经历牛乳后，可向目标个体提供本文公开的包含益生菌和膳食丁酸和蛋白质等价物来源的营养组合物。在某些实施方案中，在暴露于牛乳或其他过敏原后，可以对目标个体施用包含益生菌和膳食丁酸和蛋白质等价物来源的营养组合物。在某些实施方案中，蛋白质等价物来源可以基本上不含全蛋白和/或完整蛋白质。在某些其他实施方案中，蛋白质等价物来源可以包含水解蛋白、氨基酸、本文公开的肽组分及其组合。在一些实施方案中，营养组合物包含蛋白质等价物来源，其包含氨基酸且不含水解或全蛋白/完整蛋白质。

在一些实施方案中，在施用营养组合物之前目标个体不经历牛乳或过敏原。因此，在一些实施方案中，所述方法涉及通过向目标个体提供包含膳食丁酸的本文公开的营养组合物并且随后将目标个体暴露于牛乳或其他过敏原来减少目标个体中的过敏反应。

在一些实施方案中，本文所述的营养组合物有利地减少个体的炎性反应。因此，本公开涉及通过向个体施用含有本文所述的蛋白质等价物来源与益生菌和膳食丁酸的组合的营养组合物来降低个体中的促炎反应的方法。例如，本发明的方法可以减少个体中促炎细胞因子的产生。

在一些实施方案中，用于降低个体炎性反应的方法包括向个体施用包含碳水化合物来源、蛋白质等价物来源、脂肪来源、益生菌和膳食丁酸的营养组合物，其中蛋白质等价物来源包含肽组分，所述肽组分包含SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ IDNO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ IDNO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63。在一些实施方案中，肽组分可以包含表1中公开的另外的肽。例如，组合物可以包含表1中公开的至少10个另外的肽。在一些实施方案中，20％至80％的蛋白质等价物来源包含肽成分，并且20％至80％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白及其组合。

在另一个实施方案中，该方法包括向个体施用营养组合物，其中20％至80％的蛋白质等价物来源包含肽组分，其包含选自SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63的至少3个肽，和选自表1的至少5个另外的肽；并且其中20％至80％的蛋白质等价物来源包含完整蛋白质、部分水解蛋白或其组合。

在其他实施方案中，用于减少炎性反应的方法包括提供包含来自表1的肽组分的营养组合物，其中所述肽组分源自摩尔质量分布为500道尔顿以上的酪蛋白水解物。在一些实施方案中，酪蛋白水解物的摩尔质量分布在500至2000道尔顿的范围内。在其他实施方案中，用于减少炎性反应的方法包括提供包含本文所述肽组分的营养组合物，其中所述肽组分源自酪蛋白水解物，其不包含摩尔质量分布小于200道尔顿的肽。

在一些实施方案中，目标个体可以是儿科个体。此外，在一个实施方案中，提供给儿科个体的营养组合物可以是婴儿配方。本文鉴定的肽组分、益生菌和本文公开的膳食丁酸可以添加到婴儿配方中，并且进一步地，每种可以选自特定的来源，并且可以调节其浓度以使健康益处最大化。在该方法的另一个实施方案中，包含本文公开的肽组分、益生菌和膳食丁酸的营养组合物是成长乳。

在营养组合物为婴儿配方的实施方案中，所述组合物可以有利地降低婴儿中的促炎反应，从而降低炎性疾病的发生率。此外，炎性疾病的减少可能持续整个童年并持续到成年。类似地，当营养组合物是成长乳时，摄取成长乳的儿童可能在成年以及儿童时期经历炎性疾病发生率的降低。

在某些实施方案中，本公开涉及通过向目标个体提供或施用包含益生菌和膳食丁酸的本文公开的营养组合物来改善目标个体中丁酸的吸收的方法。在一些实施方案中，目标个体是儿科个体或婴儿。在一些实施方案中，营养组合物是婴儿配方或成长乳。

除非另外指明或通过其中提及组合的上下文明确暗示相反，否则如本文所用的方法或工艺步骤的所有组合可以以任何顺序执行。

本公开的方法和组合物，包括其组分，可以包含下列、由下列组成、或基本由下列组成：本文所述的实施方案的基本要素和限制，以及本文所述或另外用于营养组合物中的任何另外的或任选的成分、组分或限制。

提供制剂实施例以例示本公开的营养组合物的一些实施方案，但不应解释为对其的任何限制。考虑到本文公开的营养组合物或方法的说明书或实践，在本文权利要求范围内的其他实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。意图是说明书与实施例一起被认为仅是示例性的，本公开的范围和精神由实施例后面的权利要求指示。

制剂实施例

表3提供了包含来自表1的8个肽的肽组分的实施例实施方案。

表3. 实施例肽组分

肽组分的所选肽的实施例
	SEQ ID NO 5
SEQ ID NO 24
	SEQ ID NO 33
SEQ ID NO 56
	SEQ ID NO 64
SEQ ID NO 13
	SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 60

表4提供了包含来自表1的某些肽的肽组分的实施例实施方案。

表4. 实施例肽组分

肽组分的所选肽的实施例
	SEQ ID NO 13
SEQ ID NO 24
	SEQ ID NO 60
SEQ ID NO 5
	SEQ ID NO 11
SEQ ID NO 22
	SEQ ID NO 25
SEQ ID NO 33
	SEQ ID NO 45
SEQ ID NO 46
	SEQ ID NO 47
SEQ ID NO 48
	SEQ ID NO 52
SEQ ID NO 34
	SEQ ID NO 36
SEQ ID NO 61
	SEQ ID NO 62
SEQ ID NO 64

表5

以下例示的表5提供了包含PDX/GOS和膳食丁酸的营养组合物的营养概况的实施例实施方案，并且描述了每100 Kcal份营养组合物所包含的每种成分的量。

表5. 包含膳食丁酸的实施例营养组合物的营养概况

。

本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于所有论文、出版物、专利、专利申请、演示文稿、文本、报告、手稿、小册子、书籍、网络发帖、期刊文章、期刊等以其整体特此通过引用并入本说明书。本文对参考文献的讨论仅仅是为了总结他们作者的主张，并不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留质疑所引用参考文献的准确性和针对性的权利。

尽管已经使用特定的术语、设备和方法描述了本公开的实施方案，但是这样的描述仅用于说明的目的。所用的词语是描述性词语而非限制性词语。应该理解，在不脱离下面的权利要求中列出的本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以进行改变和变化。另外，应该理解，各种实施方案的方面可以全部或部分互换。因此，所附权利要求的精神和范围不应限于其中包含的版本的描述。

序列表

<110> Mead Johnson Nutrition Company

<120> 协同营养组合物及其用途

<130> MJE00432NP

<140> 14/959,107

<160> 64

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 8

<212> PRT

<213> 牛

<400> 1

Ala Ile Asn Pro Ser Lys Glu Asn

1 5

<210> 2

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 2

Ala Pro Phe Pro Glu

1 5

<210> 3

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 3

Asp Ile Gly Ser Glu Ser

1 5

<210> 4

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 4

Asp Lys Thr Glu Ile Pro Thr

1 5

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 5

Asp Met Glu Ser Thr

1 5

<210> 6

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 6

Asp Met Pro Ile

1

<210> 7

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 7

Asp Val Pro Ser

1

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 8

Glu Thr Ala Pro Val Pro Leu

1 5

<210> 9

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 9

Phe Pro Gly Pro Ile Pro

1 5

<210> 10

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 10

Phe Pro Gly Pro Ile Pro Asn

1 5

<210> 11

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 11

Gly Pro Phe Pro

1

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 12

Gly Pro Ile Val

1

<210> 13

<211> 9

<212> PRT

<213> 牛

<400> 13

Ile Gly Ser Glu Ser Thr Glu Asp Gln

1 5

<210> 14

<211> 8

<212> PRT

<213> 牛

<400> 14

Ile Gly Ser Ser Ser Glu Glu Ser

1 5

<210> 15

<211> 9

<212> PRT

<213> 牛

<400> 15

Ile Gly Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ala

1 5

<210> 16

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 16

Ile Asn Pro Ser Lys Glu

1 5

<210> 17

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 17

Ile Pro Asn Pro Ile

1 5

<210> 18

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 18

Ile Pro Asn Pro Ile Gly

1 5

<210> 19

<211> 9

<212> PRT

<213> 牛

<400> 19

Ile Pro Pro Leu Thr Gln Thr Pro Val

1 5

<210> 20

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 20

Ile Thr Ala Pro

1

<210> 21

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 21

Ile Val Pro Asn

1

<210> 22

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 22

Lys His Gln Gly Leu Pro Gln

1 5

<210> 23

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 23

Leu Asp Val Thr Pro

1 5

<210> 24

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 24

Leu Glu Asp Ser Pro Glu

1 5

<210> 25

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 25

Leu Pro Leu Pro Leu

1 5

<210> 26

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 26

Met Glu Ser Thr Glu Val

1 5

<210> 27

<211> 11

<212> PRT

<213> 牛

<400> 27

Met His Gln Pro His Gln Pro Leu Pro Pro Thr

1 5 10

<210> 28

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 28

Asn Ala Val Pro Ile

1 5

<210> 29

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 29

Asn Glu Val Glu Ala

1 5

<210> 30

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 30

Asn Gln Glu Gln Pro Ile

1 5

<210> 31

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 31

Asn Val Pro Gly Glu

1 5

<210> 32

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 32

Pro Phe Pro Gly Pro Ile

1 5

<210> 33

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 33

Pro Gly Pro Ile Pro Asn

1 5

<210> 34

<211> 8

<212> PRT

<213> 牛

<400> 34

Pro His Gln Pro Leu Pro Pro Thr

1 5

<210> 35

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 35

Pro Ile Thr Pro Thr

1 5

<210> 36

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 36

Pro Asn Pro Ile

1

<210> 37

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 37

Pro Asn Ser Leu Pro Gln

1 5

<210> 38

<211> 8

<212> PRT

<213> 牛

<400> 38

Pro Gln Leu Glu Ile Val Pro Asn

1 5

<210> 39

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 39

Pro Gln Asn Ile Pro Pro Leu

1 5

<210> 40

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 40

Pro Val Leu Gly Pro Val

1 5

<210> 41

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 41

Pro Val Pro Gln

1

<210> 42

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 42

Pro Val Val Val Pro

1 5

<210> 43

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 43

Pro Val Val Val Pro Pro

1 5

<210> 44

<211> 11

<212> PRT

<213> 牛

<400> 44

Ser Ile Gly Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ala Glu

1 5 10

<210> 45

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 45

Ser Ile Ser Ser Ser Glu Glu

1 5

<210> 46

<211> 11

<212> PRT

<213> 牛

<400> 46

Ser Ile Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro Asn

1 5 10

<210> 47

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 47

Ser Lys Asp Ile Gly Ser Glu

1 5

<210> 48

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 48

Ser Pro Pro Glu Ile Asn

1 5

<210> 49

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 49

Ser Pro Pro Glu Ile Asn Thr

1 5

<210> 50

<211> 7

<212> PRT

<213> 牛

<400> 50

Thr Asp Ala Pro Ser Phe Ser

1 5

<210> 51

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 51

Thr Glu Asp Glu Leu

1 5

<210> 52

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 52

Val Ala Thr Glu Glu Val

1 5

<210> 53

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 53

Val Leu Pro Val Pro

1 5

<210> 54

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 54

Val Pro Gly Glu

1

<210> 55

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 55

Val Pro Gly Glu Ile Val

1 5

<210> 56

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 56

Val Pro Ile Thr Pro Thr

1 5

<210> 57

<211> 4

<212> PRT

<213> 牛

<400> 57

Val Pro Ser Glu

1

<210> 58

<211> 9

<212> PRT

<213> 牛

<400> 58

Val Val Pro Pro Phe Leu Gln Pro Glu

1 5

<210> 59

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 59

Val Val Val Pro Pro

1 5

<210> 60

<211> 6

<212> PRT

<213> 牛

<400> 60

Tyr Pro Phe Pro Gly Pro

1 5

<210> 61

<211> 8

<212> PRT

<213> 牛

<400> 61

Tyr Pro Phe Pro Gly Pro Ile Pro

1 5

<210> 62

<211> 9

<212> PRT

<213> 牛

<400> 62

Tyr Pro Phe Pro Gly Pro Ile Pro Asn

1 5

<210> 63

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 63

Tyr Pro Ser Gly Ala

1 5

<210> 64

<211> 5

<212> PRT

<213> 牛

<400> 64

Tyr Pro Val Glu Pro

1 5

Claims (20)

1.营养组合物，其包含：

碳水化合物来源；

蛋白质等价物来源；

脂肪或脂质来源；

鼠李糖乳杆菌GG；和

下列的至少一种：

(i) 膳食丁酸；

(ii) 用于刺激内源性丁酸的组分；或者

(iii) 其组合。

2.如权利要求1所述的营养组合物，其中1%-99%的蛋白质等价物来源包含肽组分，所述肽组分包含SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63；和1%-99%的蛋白质等价物来源包含部分水解蛋白、深度水解蛋白，或其组合。

3.如权利要求1所述的营养组合物，其中所述肽组分进一步包含选自表1的至少10个另外的肽并且其中所述肽组分以约0.2 g/100 Kcal至约5.6 g/100 Kcal的量存在。

4.如权利要求1所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含用于刺激内源性丁酸产生的组分，其中所述用于刺激内源性丁酸产生的组分包含聚葡萄糖和低聚半乳糖。

5.如权利要求1所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含膳食丁酸并且进一步地其中所述膳食丁酸以约22 mg/100 Kcal至约280 mg/100 Kcal的量存在。

6.如权利要求1所述的营养组合物，其中所述膳食丁酸包含丁酸钠。

7.如权利要求1所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含由源自乳的富集脂质级分提供的膳食丁酸。

8.如权利要求7所述的营养组合物，其中所述源自乳的富集脂质级分进一步包含乳脂球膜。

9.如权利要求1所述的营养组合物，其进一步包含一种或多种长链多不饱和脂肪酸。

10.如权利要求9所述的营养组合物，其中所述一种或多种长链多不饱和脂肪酸包含二十二碳六烯酸、花生四烯酸及其组合。

11.如权利要求1所述的营养组合物，其进一步包含益生元，所述益生元包含β-葡聚糖。

12.如权利要求1所述的营养组合物，其进一步包含来自益生菌分批培养过程的指数生长期后期的培养上清。

13.如权利要求1所述的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方。

14.营养组合物，其每100 Kcal包含：

(i) 约6 g至约22 g碳水化合物来源；

(ii) 约1 g至约7 g蛋白质来源；

(iii) 约1 g至约10.3 g脂肪来源；

(iv) 约1 x 10⁴ CFU至约1.5 x 10¹² CFU鼠李糖乳杆菌GG；和

(v) 约22mg至280 mg膳食丁酸。

15.如权利要求14所述的营养组合物，其中1%-99%的蛋白质等价物来源包含肽组分，所述肽组分包含SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63；和1%-99%的蛋白质等价物来源包含部分水解蛋白、深度水解蛋白，或其组合。

16.如权利要求14所述的营养组合物，其进一步包含一种或多种长链多不饱和脂肪酸。

17.如权利要求14所述的营养组合物，其进一步包含一种或多种益生元。

18.改善儿科个体对牛乳过敏的耐受性的方法，所述方法包括下列步骤：提供营养组合物，其包含碳水化合物来源；蛋白质等价物来源；脂肪或脂质来源；包含鼠李糖乳杆菌GG的益生菌；和下列的至少一种：(i) 膳食丁酸；(ii) 用于刺激内源性丁酸的组分；或者(iii)其组合。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述营养组合物包含用于刺激内源性丁酸产生的组分，所述用于刺激内源性丁酸产生的组分包含聚葡萄糖和低聚半乳糖。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述营养组合物为婴儿配方。