CN105072928A - 含有具有抗炎性质的肽组分的营养组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及包含蛋白等价物源的营养组合物，其中20%至80%的蛋白等价物源包含含有以下的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63，和20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。本公开内容进一步涉及通过将所述营养组合物提供给目标受试者而减少炎性反应和/或促炎细胞因子即白介素-17的产生的方法。

Description

含有具有抗炎性质的肽组分的营养组合物及其用途
技术背景
本公开内容涉及包含肽组分的营养组合物，其中所述肽组分包含所选肽的组合。在某些实施方案中，所述营养组合物当给予受试者时减少炎性反应。更具体地讲，本文公开的营养组合物可以减少促炎细胞因子例如白介素-17(以下称“IL-17”)的产生。本文所述的营养组合物可以为成人和儿童受试者配制。
背景技术
细胞因子是由各种细胞类型分泌的细胞信号转导、免疫调节蛋白并广泛用于细胞间通讯。几乎所有有核细胞，尤其是内皮细胞和上皮细胞及其驻留的吞噬细胞，都是细胞因子的强有力的产生者。促炎细胞因子包括白介素-12(“IL-12”)、白介素-11(“IL-11”)、白介素-17(“IL-17)、白介素-18(“IL-18)、白介素-5“(IL-5”)、白介素-4(“IL-4”)、干扰素-γ(“IFN-γ”)、白介素-8(“IL-8”)、肿瘤坏死因子α(“TNF-α”)、肿瘤坏死因子β(“TNF-β”)、白介素6(“IL-6”)、白介素-1(“IL-1”)、白介素-20(“IL-20”)、白介素-33(“IL-33”)、白细胞抑制因子(“LIF”)、制癌蛋白M(“OSM”)、睫状神经营养因子(“CNTF”)、转化生长因子-β(“TGF-β”)、粒细胞-巨噬细胞集落(“GM-CSF”)。具体地讲，IL-17是通过在不同组织中增加趋化因子的产生以将单核细胞和嗜中性粒细胞募集到炎症部位而充当延迟型反应的介质的细胞因子。IL-17由T-辅助细胞产生并由IL-23诱导，其导致延迟型反应中的破坏性组织损害。IL-17充当响应胞外病原体对免疫系统的侵入并诱导病原体的细胞基质的破坏的促炎细胞因子。
对于细胞因子的IL-17家族，已经报告了免疫调节功能，也许是因为以下事实：IL-17细胞因子诱导许多免疫信号转导分子。IL-17参与诱导和介导促炎反应。另外，IL-17与过敏反应相关联，因为它诱导许多其它细胞因子的产生，所述其它细胞因子括但不限于IL-6、B-CSF、GM-CSF、IL-1β、TGF-β、TNF-α、趋化因子(包括IL-8、GRO-α和MCP-1)和前列腺素(例如PGE2)。IL-17在各种细胞类型中诱导这些促炎化合物的产生，所述细胞类型包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质细胞和巨噬细胞。
因其诱导炎性反应的能力，IL-17已经与许多免疫和自身免疫相关疾病相关联。由IL-17介导的炎性病症包括哮喘、过敏、皮肤病症(例如皮炎、银屑病和湿疹)、炎性肠病和关节炎。用于治疗自身免疫性疾病的传统药物试图制止参与自身免疫攻击的炎症。然而，许多这样的药物也抑制免疫系统对抗感染的能力并且潜在地具有许多严重副作用。此外，炎性反应在某些新生儿和儿童疾病的发作中具有重要作用。
因此，需要在受试者中减少炎性反应的安全而有效的营养组合物。更具体地讲，需要这样的婴儿配方食品：当被消费时，所述配方食品在婴儿中减少炎性反应，从而有助于减少某些新生儿和儿童疾病的发生，而基本上不改变免疫系统对抗感染的能力，而且不产生不良副作用。
发明内容
简而言之，在一个实施方案中，本公开内容涉及营养组合物，其包含碳水化合物源、蛋白等价物源和脂肪源，其中所述蛋白等价物源包含含有下文公开的表1的所选肽的肽组分。在某些实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包括含有以下的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63；和20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。
在另一个实施方案中，所述营养组合物包含碳水化合物源、蛋白等价物源和脂肪源，其中所述蛋白等价物源包含选自以下的至少3种肽：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63，和选自表1的至少5种另外的肽；和其中20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。
在某些实施方案中，所述营养组合物是儿童营养组合物例如婴儿配方食品或成长乳、成人营养组合物或营养补充剂。
在某些实施方案中，本文公开的营养组合物在受试者中能够减少促炎反应。例如，当给予受试者时，所述营养组合物减少例如以下的促炎细胞因子的产生：白介素12(“IL-12”、IL17、白介素5“(IL-5”)、白介素4(“IL-4”)、干扰素-γ(“IFN-γ”)、白介素8(“IL-8”)、肿瘤坏死因子α(“TNF-α”)、白介素6(“IL-6”)和白介素(“IL-1”)。因此，在一些实施方案中，本公开内容涉及在受试者中减少促炎反应的方法，包括给予受试者本文所述的营养组合物。
应当知道，上述一般性描述和以下详述给出本公开内容的实施方案和意图提供理解要求保护的本公开内容的性质和特点的概述或框架。所述描述用于解释要求保护的主题的原理和操作。本领域技术人员通过阅读以下公开内容，对于本公开内容的其它和进一步的性质和优势将是显而易见的。
附图简述
图1说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的原代人树突细胞的IL12p70的促炎细胞因子分泌。
图2说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的活化的原代人树突细胞的IL12p70的促炎细胞因子分泌。
图3说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的干扰素-γ的促炎细胞因子分泌。
图4说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的活化的原代人树突细胞的干扰素-γ的促炎细胞因子分泌。
图5说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的白介素-8的促炎细胞因子分泌。
图6说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的活化的原代人树突细胞的白介素-8的促炎细胞因子分泌。
图7说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
图8说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的活化的原代人树突细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
图9说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
图10说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的活化的原代人树突细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
图11说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的白介素-1β的促炎细胞因子分泌。
图12说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的活化的人树突细胞的白介素-1β的促炎细胞因子分泌。
图13显示了当暴露给广泛水解的酪蛋白时活化的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的分泌。
图14说明了当暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分时活化的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的分泌。
图15说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的回肠中，白介素-1(IL1)的分泌。
图16说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的回肠中，白介素-18(IL18)的分泌。
图17说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的回肠中，白介素-6(IL6)的分泌。
图18说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的回肠中，白介素-17(IL17)的分泌。
图19说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的肠引流淋巴结T细胞的IFN-γ的分泌。
图20说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的肠引流淋巴结T细胞的白介素-4的分泌。
图21说明了在NOD小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的NOD小鼠的肠引流淋巴结T细胞的白介素-17的分泌。
图22说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-12p40的促炎细胞因子分泌。
图23说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-1β的促炎细胞因子分泌。
图24说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
图25说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的小鼠巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
图26说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛水解的酪蛋白的大于500Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-12p40、白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
实施本发明的最佳方式
现在详细给出本公开内容的实施方案，其一个或多个实例在下文中给出。每个实例都以说明本公开内容的营养组合物的方式给出，而不是限制。实际上，本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本公开内容的范围的情况下，可以对本公开内容的教导作出各种修改和变动。例如，作为一个实施方案的部分而说明或描述的特征可用于另一实施方案，以得到再一个的实施方案。
因此，预期本公开内容涵盖这些修改和变动，以致其在所附权利要求书及其等同内容的范围内。本公开内容的其它目标、特征和方面在以下详述中公开，或者根据以下详述是显而易见的。本领域普通技术人员可以理解，本讨论仅仅是示例性实施方案的描述，不得视为对本公开内容的更宽方面进行限制。
“营养组合物”是指满足受试者的至少部分营养需求的物质或制剂。术语“营养物”、“营养配方食品”、“肠内营养物”和“营养补充剂”在本公开内容的全文中用作营养组合物的非限制性实例。此外，“营养组合物”可以指的是液体、粉末、凝胶、糊剂、固体、浓缩物、悬浮液或即用形式的肠内配方食品、口服配方食品、用于婴儿的配方食品、用于儿童受试者的配方食品、用于儿童的配方食品、成长乳和/或用于成人的配方食品。
术语“肠内的”意为通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道中递送。“肠内给予”包括口服喂食、胃内喂食、经幽门给予或任何其它给予进入消化道。“给予”比“肠内给予”更广泛并且包括胃肠外给予或将物质摄入到受试者体内的任何其它给予途径。
术语“医疗食品”是指被配制或意图用于疾病或病症的饮食管理的肠内组合物。医疗食品可以是用于口服摄取或管喂食(鼻胃管)的食物，可以被贴上标签用于具有特定营养需求的特定医学病症、疾病或病况的饮食管理，并且可以意图在医疗监视之下使用。
本文使用的术语“肽”描述了氨基酸的线状分子链，包括单链分子或其片段。本文所述的肽包括总共不超过50个氨基酸。肽还可进一步形成由至少两个相同或不同分子组成的寡聚体或多聚体。此外，其中氨基酸和/或肽键被功能性类似物置换的这类肽的肽模拟物也包括在术语“肽”之中。这样的功能性类似物可以包括但不限于并非20个基因编码的氨基酸的所有已知氨基酸，例如硒代半胱氨酸。
术语“肽”也可指天然修饰的肽，其中通过例如糖基化、乙酰化、磷酸化和本领域众所周知的类似修饰而实现修饰。在某些实施方案中，所述肽组分有别于本文也公开的蛋白源。此外，可以按照本领域已知的方法，通过例如重组、半合成、合成方式而产生肽，或得自天然来源，例如在蛋白(包括但不限于酪蛋白)水解后获得肽。
术语“水解度”是指通过水解方法破坏肽键的程度。例如，在一些实施方案中，本公开内容的蛋白等价物源可包含水解度不大于40%的蛋白。
术语“部分水解的”是指水解度大于0%但小于50%。
术语“广泛水解的”是指水解度大于或等于50%。
术语“摩尔质量分布”当用于指水解蛋白或蛋白水解物时，是指蛋白水解物中存在的各种肽的摩尔质量。例如，摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物是指蛋白水解物中包含的各种肽的摩尔质量为至少500道尔顿。因此，在某些实施方案中，表1和表2中公开的肽来源于摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物。为了制备摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物，蛋白水解物可以经过用于去除摩尔质量小于500道尔顿的肽、氨基酸和/或其它蛋白质材料的某些过滤程序或本领域已知的任何其它程序。为本公开内容的目的，本领域已知的任何方法都可用于产生摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物。
术语“蛋白等价物”或“蛋白等价物源”包括任何蛋白源，例如大豆、蛋、乳清或酪蛋白，以及非蛋白源，例如肽或氨基酸。此外，蛋白等价物源可以是用于本领域的任一种，例如脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、肽、氨基酸等。用于实践本公开内容的牛乳蛋白源包括但不限于乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如，酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙)、大豆蛋白及其任何组合。在一些实施方案中，蛋白等价物源包含水解蛋白，包括部分水解蛋白和广泛水解蛋白。在某些实施方案中，蛋白等价物源可包括完整蛋白。更具体地讲，蛋白源可包括：a)大约20%至大约80%的本文所述的肽组分，和b)大约20%至大约80%完整蛋白、水解蛋白或其组合。
术语“蛋白等价物源”也包括游离氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸可包括但不限于组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸及其混合物。在某些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在一些其它实施方案中，可包括小氨基酸肽作为营养组合物的蛋白组分。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。
“儿童受试者”是指小于13岁的人。在某些实施方案中，儿童受试者指的是出生至8岁之间的人类受试者。在其它实施方案中，儿童受试者指的是年龄在1至6岁之间的人类受试者。在还进一步的实施方案中，儿童受试者指的是年龄在6至12岁之间的人类受试者。因此，儿童受试者包括婴儿(早产和足月)和/或儿童，如以下所述。
“婴儿”是指从出生至不大于1岁的人类受试者，并且包括从0至约12个月的校正年龄的婴儿。术语“校正年龄”是指婴儿的实足年龄减去婴儿早产的时间。因此，如果怀孕至足月，则校正年龄是婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重的婴儿、非常低出生体重的婴儿和早产婴儿。“早产”意为在妊娠第37周结束之前出生的婴儿，而“足月”意为在妊娠第37周结束之后出生的婴儿。
“儿童”意为年龄为12个月至约13岁范围内的受试者。在一些实施方案中，儿童是1岁和12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”指的是在1岁和约6岁之间或在约7岁和约12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”指的是年龄在12个月和约13岁之间的任何范围的受试者。
“儿童营养产品”指的是满足儿童的至少部分营养需求的组合物。成长乳是儿童的营养产品的实例。
“婴儿配方食品”意为满足婴儿的至少部分营养需求的组合物。在美国，婴儿配方食品的内容物由联邦法规规定，在21C.F.R.第100、106和107部分阐述。这些法规规定了试图模仿人母乳的营养和其它性能的常量营养物、维生素、矿物质和其它成分水平。
术语“成长乳”指的是意在为了支持年龄在约1岁和约6岁之间的儿童的正常成长和发育，用作多样化饮食的一部分的广义类型的营养组合物。
“营养完整的”意为组合物可以作为营养的唯一来源使用，其会提供基本全部的每日所需量的维生素、矿物质和/或微量元素，连同蛋白质、碳水化合物和脂质。事实上，“营养完整的”描述了这样的营养组合物，其提供对支持受试者正常成长和发育所需的足够量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
因此，通过定义，对于早产婴儿“营养完整的”的营养组合物将提供对早产婴儿成长所需的定性地和定量地足够量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
通过定义，对于足月婴儿“营养完整的”的营养组合物将提供对足月婴儿成长所需的定性地和定量地足够量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
通过定义，对于儿童“营养完整的”的营养组合物将提供对儿童成长所需的定性地和定量地足够量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
如对营养物应用的，术语“必需的”指的是不能以足够用于正常成长和维持健康的量通过人体合成的任何营养物，并且其因此，必须通过膳食提供。应用于营养物的术语“条件必需的”意为在当足够量的前体化合物不能通过身体内源合成出现时的条件下，营养物必须通过膳食提供。
“益生元”意为不消化的食品成分，其通过选择性刺激可以改善宿主健康的消化道的一种或有限种有益细菌的生长和/或活性有益地影响宿主。
“益生菌”意为具有低致病性或无致病性的微生物，其在宿主的健康上发挥了有益的效果。
术语“灭活的益生菌”是指所涉及的益生菌生物的代谢活性或繁殖能力已降低或被破坏的益生菌。然而，“灭活的益生菌”在细胞水平上仍然保留至少部分的生物糖-蛋白和DNA/RNA结构。本文使用的术语“灭活的”是“无活力”的同义词。更具体地讲，灭活的益生菌的非限制性实例是灭活的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)GG(“LGG”)或“灭活的LGG”。
在本文中使用的全部百分比、份数和比例是按总制剂的重量计，除非另有说明。
本公开的营养组合物可以基本不包含本文描述的任何任选或选择成分，只要剩余营养组合物仍然含有本文所述的所有所需成分和性质。在上下文中，除非另有说明，否则术语“基本不包含”意指所选组合物可以含有小于功能量的任选成分，通常小于0.1%重量，也包括0%重量的该任选或选择成分。
本公开内容针对单个特征或限制的所有提及可以包括相应的多个特征或限制，反之亦然，除非另有说明或在做出提及的上下文中明显暗示与此相反。
本文使用的方法或过程步骤的所有组合可按任何顺序执行，除非另有说明或在提及该组合的上下文中明显暗示与此相反。
本公开内容的方法和组合物，包括其组分，可以包括以下，或由以下组成或基本上由以下组成：本文描述的实施方案的基本要素和限制、以及本文描述的或另外用于营养组合物的任何额外或任选成分、组分或限制。
如本文所使用的，术语“约”应解释为指任何范围的端点指定的两个数字。对范围的任何提及应认为提供对该范围内的任何子集的支持。
促炎反应或炎症，是由某种刺激例如病原体、受损的细胞或刺激物所诱导。炎性反应可导致影响许多组织类型的各种病症，所述组织类型包括上皮、结缔、神经和肠道组织。例如炎性反应可导致或恶化以下疾病的症状：皮肤病症(例如银屑病、湿疹和其它皮疹)、炎性肠病、囊性纤维化、多发性硬化、关节炎(例如类风湿性关节炎)、过敏和甚至癌症。炎性疾病变得越来越广泛，许多不能治愈。因此，提供可在受试者中调节促炎反应的营养组合物将是有利的。
因此，本公开内容一般而言涉及包含蛋白等价物源的营养组合物，其中所述蛋白等价物源包含含有以下的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63。在某些实施方案中，所述肽组分可包含表1中公开的另外的肽。例如，所述组合物可包括表1中公开的至少10种另外的肽。在某些实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包含肽组分，和20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白和其组合。在某些实施方案中，术语另外的是指选择不同于所枚举的那些的肽。
在另一实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包含含有选自以下的至少3种肽的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63，和选自表1的至少5种另外的肽；和其中20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。
下表1鉴定了可包括在本发明的营养组合物的肽组分中的肽的氨基酸序列。
表1
下表2进一步鉴定了可包括在本文公开的肽组分中的来自表1的氨基酸序列的亚组。
表2
在某些实施方案中，所述肽组分在营养组合物中的量可以是大约0.2g/100kcal至大约5.6g/100kcal。在其它实施方案中，所述肽组分在营养组合物中的量可以是大约1g/100kcal至大约4g/100kcal。在再其它实施方案中，所述肽组分在营养组合物中的量可以是大约2g/100kcal至大约3g/100kcal。
本文公开的肽组分可以与其它成分配制在营养组合物中，以便为目标受试者提供合适的营养水平。在某些实施方案中，所述肽组分包括在适于支持正常生长的营养完整的配方食品中。
在其它实施方案中，所述肽组分可包含营养补充剂或添加剂，其可添加到其它营养制剂中，包括但不限于食品和/或饮料。对于本公开内容的目的，“营养补充剂”包括浓缩的营养源，例如本文鉴定的肽或具有营养或生理有效性的其它物质，其目的是用于补充正常饮食。
所述肽组分可以作为蛋白等价物源的要素来提供。在某些实施方案中，得自牛乳蛋白的蛋白等价物源可提供表1和2中鉴定的肽，所述牛乳蛋白包括但不限于牛酪蛋白和牛乳清。在某些实施方案中，所述蛋白等价物源包含水解的牛酪蛋白或水解的牛乳清。因此，在某些实施方案中，酪蛋白水解物可提供表1和表2中鉴定的肽。这样的肽可以通过水解而得到或可通过技术人员已知的方法经体外合成。
水解方法的非限制性实例公开于本文。在某些实施方案中，该方法可以用于获得本公开内容的蛋白水解物和肽。用蛋白水解酶蛋白酶N水解蛋白质。蛋白酶N“Amano”可购自AmanoEnzymeU.S.A.Co.,Ltd.,Elgin,Ill。蛋白酶N是蛋白水解酶制剂，其衍生自细菌种类枯草芽孢杆菌。蛋白酶粉被指定为“不小于150,000单位/g”，是指一个单位的蛋白酶N是在pH7.0时在60分钟内产生相当于100微克酪氨酸的氨基酸的酶的量。为了产生本发明的婴儿配方食品，使用蛋白酶N的水平可为所水解总蛋白的大约0.5%至大约1.0%重量。
蛋白酶N所致的蛋白水解通常在大约50℃至大约60℃的温度下进行。水解发生一段时间，使得达到的水解度为大约4%至10%。在一个具体的实施方案中，水解发生一段时间，使得达到的水解度为大约6%至9%。在另一个实施方案中，水解发生一段时间，使得达到的水解度为大约7.5%。这样的水解水平可耗费约0.5小时至大约3小时。
水解期间应维持恒定pH。在本发明的方法中，将pH调节和维持在大约6.5-8之间。在一个具体的实施方案中，将pH维持在大约7.0。
为了维持乳清蛋白、酪蛋白、水和蛋白酶N溶液的最佳pH，在水解期间可使用氢氧化钠和/或氢氧化钾的苛性碱溶液来调节pH。如果氢氧化钠用于调节pH，加入溶液中的氢氧化钠的量应当控制在最终蛋白水解物中包含小于大约0.3%总固体的水平。在加酶之前或在水解过程期间，10%氢氧化钾溶液也可用于调节溶液pH至所需值，以维持最佳pH。
在蛋白水解期间加入溶液中的苛性碱溶液的量可通过pH-固定计或通过连续按比例添加苛性碱溶液而控制。可通过标准分批过程或通过连续过程制备水解物。
为了更好地确保蛋白部分水解物的稳定的质量，水解物经过酶灭活以结束水解过程。酶灭活步骤可以包括在大约82℃的温度热处理大约10分钟。或者，可通过将溶液加热至大约92℃的温度大约5秒钟来灭活酶。酶灭活完成后，可将水解物以液体状态贮存于低于10℃的温度下。
在某些实施方案中，蛋白等价物源包含水解蛋白，其包括部分水解蛋白和广泛水解蛋白，例如酪蛋白。在某些实施方案中，蛋白等价物源包含含有摩尔质量分布大于500道尔顿的肽的水解蛋白。在某些实施方案中，所述水解蛋白包含摩尔质量分布范围大约500道尔顿至大约1,500道尔顿的肽。而且，在一些实施方案中，所述水解蛋白可包含摩尔质量分布范围大约500道尔顿至大约2,000道尔顿的肽。
在某些实施方案中，蛋白等价物源可包含肽组分、完整蛋白、水解蛋白(包括部分水解蛋白)和其组合。在某些实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包含本文公开的肽组分。在某些实施方案中，30%至60%的蛋白等价物源包含本文公开的肽组分。在再一些实施方案中，40%至50%的蛋白等价物源包含肽组分。
在某些实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。在某些实施方案中，40%至70%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。在再一些实施方案中，50%至60%的蛋白等价物源可包含完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。
在一些实施方案中，蛋白等价物源包含水解度小于40%的部分水解蛋白。在再其它实施方案中，蛋白等价物源可包含水解度小于25%或小于15%的部分水解蛋白。
在某些实施方案中，所述营养组合物包含大约1g至大约7g蛋白等价物源/100kcal。在其它实施方案中，所述营养组合物包含大约3.5g至大约4.5g蛋白等价物源/100kcal。
另外，可通过本领域众所周知的任何方法将包含肽组分的蛋白等价物源添加或掺入到营养组合物中。在某些实施方案中，可将所述肽组分添加到营养组合物中，以补充营养组合物。例如，在一个实施方案中，可将所述肽组分添加到市售的婴儿配方食品中。例如，可向Enfalac、Enfamil?、Enfamil?早产儿配方食品、含铁Enfamil?、Enfamil?LIPIL?、Lactofree?、Nutramigen?、Pregestimil?和ProSobee?(可得自MeadJohnson&Company,Evansville,IN,U.S.A.)中补充合适水平的肽组分，并用于本公开内容的实践。
可每日一次或多次地给予本公开内容的包含肽组分的营养组合物。任何口服可接受的剂型都涵盖在本公开内容中。这类剂型的实例包括但不限于丸剂、片剂、胶囊剂、软质凝胶剂、液体、液体浓缩物、粉剂、酏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、锭剂、珠、扁囊剂和其组合。
在某些实施方案中，可将所述肽组分加入到更完整的营养产物中。在本实施方案中，所述营养组合物可含有蛋白、脂肪和碳水化合物组分并可用于补充饮食或可用作营养的唯一来源。
在某些实施方案中，所述营养组合物包含至少一个碳水化合物源。碳水化合物源可以是用于本领域的任一种，例如，乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精、蔗糖、淀粉、大米糖浆固体等。营养组合物中的糖组分的量典型地可以在大约5g/100kcal至大约25g/100kcal之间变动。在某些实施方案中，碳水化合物的量为大约6g/100kcal至大约22g/100kcal之间。在其它实施方案中，碳水化合物的量为大约12g/100kcal至大约14g/100kcal之间。在某些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。此外，水解的、部分水解的和/或广泛水解的碳水化合物可以适合于包含在营养组合物中，因为它们容易消化。具体地讲，水解的碳水化合物较少可能含有变应原表位。
适用于本文的碳水化合物材料的非限制性实例包括源自以下的水解的或完整的、天然的或化学改性的淀粉：玉米、木薯、大米或马铃薯，以蜡质或非蜡质形式。合适的碳水化合物的非限制性实例包括多种水解的淀粉，其表征为水解的玉米淀粉、麦芽糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖和各种其它葡萄糖聚合物和其组合。其它合适的碳水化合物的非限制性实例包括经常称为以下的那些：蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、难消化的寡糖(例如果寡糖)和其组合。
在一些实施方案中，营养组合物可以是无蛋白的，并包含游离氨基酸作为蛋白等价物源的要素。在某些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在一些其它实施方案中，可包括小氨基酸肽作为营养组合物的蛋白组分。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。营养组合物中的游离氨基酸的量可以在大约1g/100kcal至大约5g/100kcal变动。
营养组合物也可包含脂肪源。本公开内容的营养组合物的合适的脂肪或脂质源可以是本领域已知的或使用的任一种，包括但不限于：动物来源，例如，乳脂肪、奶油、乳脂、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜和植物油，例如玉米油、菜籽油、葵花油、大豆油、棕榈液油、椰子油、高油酸葵花油、月见草油、油菜籽油、橄榄油、亚麻仁(亚麻籽)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂、棕榈仁油、麦胚油；中链甘油三酯油和乳剂和脂肪酸的酯；和其任何组合。
在一些实施方案中，营养组合物包含大约1.3g/100kcal至大约7.2g/100kcal脂肪源。在其它实施方案中，脂肪源的量可以是大约2.5g/100kcal至大约6.0g/100kcal。在再其它实施方案中，脂肪源在营养组合物中的量可以是大约3.0g/100kcal至大约4.0g/100kcal。
本公开内容的营养组合物也可含有长链多不饱和脂肪酸(“LCPUFA”)源。合适的LCPUFA包括但不限于DHA、二十碳五烯酸(“EPA”)、ARA、亚油酸(18:2n-6)、γ-亚麻酸(18:3n-6)、n-6途径中的二同型-γ-亚麻酸(20:3n-6)、α-亚麻酸(18:3n-3)、十八碳四烯酸(18:4n-3)、二十碳四烯酸(20:4n-3)、二十碳五烯酸(20:5n-3)和二十二碳五烯酸(22:6n-3)。
LCPUFA在营养组合物中的量为至少大约5mg/100kcal，并且可以在大约5mg/100kcal至大约100mg/100kcal之间变动，更优选在大约10mg/100kcal至大约50mg/100kcal之间变动。
LCPUFA源包括乳制品例如蛋和乳脂；海产油，例如鳕鱼、鲱鱼、沙丁鱼、金枪鱼和许多其它鱼；某些动物脂肪、猪油、牛油和微生物油例如真菌和藻类油，或来自任何其它强化或未强化的来源，其中可获得LCPUFA并用于营养组合物。LCPUFA可以是通过本领域已知分离技术获得的复杂混合物的一部分，所述技术旨在在这类混合物中富集LCPUFA和LCPUFA的衍生物或前体。
可在营养组合物中提供以下形式的LCPUFA：游离脂肪酸的酯；甘油一酯、二酯和三酯；磷酸甘油酯，包括卵磷脂；和/或其混合物。另外，可在营养组合物中提供磷脂、尤其是磷脂酰胆碱形式的LCPUFA。
在一个实施方案中，尤其是当营养组合物是婴儿配方食品时，在营养组合物中同时补充DHA和ARA。在该实施方案中，ARA:DHA的重量比可以在大约1:3至大约9:1之间。在一个具体的实施方案中，ARA:DHA的重量比为大约1:2至大约4:1之间。
在某些实施方案中，有利地是，DHA以至少大约17mg/100kcal存在于营养组合物中，并且可在大约5mg/100kcal至大约75mg/100kcal之间变动。在某些实施方案中，DHA以大约10mg/100kcal至大约50mg/100kcal存在。
使用本领域已知的标准技术，可在营养组合物中补充含有DHA和/或ARA的油。例如，可将DHA和ARA添加到组合物中，即通过替换组合物中正常存在的等量的油，例如高油酸葵花油。作为另一实例，可将含有DHA和ARA的油添加到组合物中，即通过替换无DHA和ARA的组合物中正常存在的等量的剩余的所有脂肪混合物。
如果利用，DHA和/或ARA源可以是本领域任何已知的来源，例如海产油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在某些实施方案中，DHA和ARA源自单细胞Martek油、DHASCO?和ARASCO?或其变化。DHA和ARA可以是呈天然形式，只要LCPUFA源的剩余物对婴儿不导致任何实质性有害作用。或者，DHA和ARA可以以精制形式来使用。
在一个实施方案中，DHA和ARA源是美国专利号5,374,567；5,550,156；和5,397,591中教导的单细胞油，其公开内容通过引用全部结合到本文中。然而，本公开内容不仅限于这类油。
此外，营养组合物的一些实施方案可以模拟人母乳的某些性质。然而，为了满足某些受试者的特定营养需求，营养组合物可包含比人乳中所含的更高量的某些营养组分。例如，营养组合物可包含比人乳所含的更大量的DHA。营养组合物中DHA水平的提高可以补偿现有营养DHA的不足。
在某些实施方案中，营养组合物也可含有一种或多种益生元(也称为益生元源)。益生元可以刺激摄入的益生菌微生物的生长和/或活性，选择性地减少肠道中存在的病原体，和有利地影响肠道短链脂肪酸分布。这样的益生元可以是天然存在的、合成的、或通过生物体和/或植物的遗传操纵而开发的，无论这类新来源是现在已知的或是以后开发的。用于本公开内容的益生元可包括寡糖、多糖以及含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其它益生元。
更具体地讲，用于本公开内容的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、葡-寡糖、菊糖、果-寡糖、异麦芽-寡糖、大豆寡糖、乳蔗糖、木-寡糖、壳-寡糖、甘露-寡糖、阿拉伯-寡糖、唾液酸-寡糖、岩藻-寡糖、半乳-寡糖和龙胆-寡糖。在某些实施方案中，益生元在营养组合物中的总量可以是大约0.1g/100kcal至大约1g/100kcal。在某些实施方案中，益生元在营养组合物中的总量可以是大约0.3g/100kcal至大约0.7g/100kcal。此外，营养组合物可包含含有聚葡萄糖(“PDX”)和/或半乳-寡糖(“GOS”)的益生元组分。在某些实施方案中，益生元组分包含至少20%GOS、PDX或其混合物。
在一个实施方案中，如果PDX用于益生元组合物，PDX在营养组合物中的量的范围可在约0.1g/100kcal至大约1g/100kcal。在另一个实施方案中，聚葡萄糖的量的范围在大约0.2g/100kcal至大约0.6g/100kcal。并且在再其它实施方案中，PDX在营养组合物中的量可以是大约0.1mg/100kcal至大约0.5mg/100kcal。
在一个实施方案中，如果GOS用于益生元组合物，GOS在营养组合物中的量可以是大约0.1g/100kcal至大约1g/100kcal。在另一个实施方案中，GOS在营养组合物中的量可以是大约0.2g/100kcal至大约0.5g/100kcal。在其它实施方案中，GOS在营养组合物中的量可以是大约0.1mg/100kcal至大约1.0mg/100kcal或大约0.1mg/100kcal至大约0.5mg/100kcal。
在营养组合物的具体的实施方案中，将PDX与GOS联合给予。在该实施方案中，PDX和GOS可以以PDX:GOS之比为大约9:1-1:9来给予。在另一个实施方案中，PDX:GOS之比可以是大约5:1-1:5。在再一个实施方案中，PDX:GOS之比可以是大约1:3-3:1。在一个具体的实施方案中，PDX:GOS之比可以是大约5:5。在另一个具体的实施方案中，PDX:GOS之比可以是大约8:2。
在一个具体的实施方案中，以至少大约0.2mg/100kcal或大约0.2mg/100kcal至大约1.5mg/100kcal的总量将GOS和PDX补充到营养组合物中。在某些实施方案中，所述营养组合物可包含GOS和PDX的总量为大约0.6至大约0.8mg/100kcal。
在某些实施方案中，所述营养组合物可含有一种或多种益生菌。本领域已知的任何益生菌在该实施方案中都可被接受。在一个具体的实施方案中，所述益生菌可以选自以下任一种：乳杆菌(Lactobacillus)，鼠李糖乳杆菌GG(ATCC号53103)；双歧杆菌(Bifidobacterium)，长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)BB536(BL999,ATCC:BAA-999)、长双歧杆菌AH1206(NCIMB:41382)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)AH1205(NCIMB:41387)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)35624(NCIMB:41003)和动物双歧杆菌产乳酸亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.lactis)BB-12(DSMNo.10140)或其任何组合。
如果包含在组合物中，益生菌的量可以在大约1x104至大约1.5x1010cfu益生菌/100kcal之间变动，更优选大约1x106至大约1x109cfu益生菌/100kcal。在某些其它实施方案中，益生菌的量可以在大约1x107cfu/100kcal至大约1x108cfu/100kcal之间变动。
在一个实施方案中，益生菌可以是活性的或无活性的。如在本文中使用的，术语“活性的”指的是活的微生物。术语“无活性的”或“无活性的益生菌”意为无生命的益生菌微生物、它们的细胞组分和/或其代谢产物。这样的无活性的益生菌可以是已经被加热灭活的或被其它方法灭活的，但是它们保留了有利影响宿主健康的能力。可用于本公开内容的益生菌可以是天然存在的、合成的或通过对生物体的基因操作开发的，不论这样的来源是现在已知的或后来开发的。
在某些实施方案中，本公开内容的营养组合物可包含来自益生菌分批培养过程的指数生长期晚期的培养上清液(以下称“培养上清液”)，而不是益生菌本身；在具体的实施方案中，所述益生菌是LGG。分批培养的培养上清液(其也称为“用尽的培养基”)可具有针对病原体感染包括阪崎肠杆菌(C.sakazakii)感染的保护作用。尤其是，收获的培养上清液可以预防阪崎肠杆菌对器官例如脑的侵袭并减少阪崎肠杆菌相关死亡率。
在某些实施方案中，所述营养组合物包含来自益生菌分批培养过程的指数生长期晚期的培养上清液，用于治疗或预防病原体感染。在某些实施方案中，所述益生菌是LGG，和所述病原体是阪崎肠杆菌。
不希望受理论所限，据信培养上清液的活性可以归因于在LGG分批培养的指数(或“对数”)期晚期发现的释放到培养基中的组分的混合物(包括蛋白材料，并可能包括(exo)多糖材料)。培养上清液的化学组成据信是不同分子量的多种氨基酸、寡肽和多肽以及蛋白的混合物。培养上清液可进一步包含多糖结构和/或核苷酸。在一些实施方案中，培养上清液涉及全部、即未分级的培养上清液。此外，在一些实施方案中，培养上清液涉及全部、即未分级的培养上清液。
细菌分批培养中识别的阶段是技术人员已知的。这些是“滞后”、“log”(“对数”或“指数”)、“稳定”和“死亡”(或“对数下降”)期。在存在活细菌的所有阶段中，细菌代谢来自培养基的营养素，并分泌(施加、释放)材料到培养基中。在生长阶段的指定时间点分泌的材料的组成通常是不可预测的。
在某些实施方案中，按照公开内容和/或其实施方案的组合物可通过包括以下步骤的过程而得到：(a)采用分批过程，将益生菌例如LGG在合适的培养基中培养；(b)在培养步骤的指数生长期晚期收获培养上清液，所述期是根据介于分批培养过程的滞后期和稳定期之间的后半段时间而定义；(c)任选地从上清液中去除低分子量成分，以便保留分子量大于5千道尔顿(kDa)或甚至大于6kDa的成分；(d)从培养上清液中去除液体内容物，以便获得所述组合物。
在本公开内容及其实施方案中，在指数期晚期收获所分泌的材料。指数期晚期发生在指数期中期(其是指数期持续时间的一半时间，因此将指数期晚期称为滞后期和稳定期之间的后半段时间)之后的时间内。具体地讲，本文使用的术语“指数期晚期”是指介于分批培养过程的滞后期和稳定期之间的时间的后四分之一部分。在本公开内容的一些实施方案中，培养上清液的收获是在指数期持续时间的75%至85%的时间点，和最优选在指数期经过大约5/6的时间。
术语“培养(cultivation)”或“培养(culturing)”是指微生物(在本例中是LGG)在合适的培养基之上或之中的繁殖。这样的培养基可以是各种类型，并且尤其是液体肉汤，正如本领域的惯例。优选的肉汤例如是MRS肉汤，正如在乳杆菌培养中通常使用的。MRS肉汤通常包含聚山梨酯、乙酸盐、镁和锰(已知是充当乳杆菌的特别生长因子)、以及加富营养基础。典型组成包含(以g/升计)：来自酪蛋白的蛋白胨10.0；肉膏8.0；酵母膏4.0；D(+)-葡萄糖20.0；磷酸氢二钾2.0；Tween?801.0；柠檬酸三铵2.0；乙酸钠5.0；硫酸镁0.2；硫酸锰0.04。
在某些实施方案中，本公开内容的培养上清液可包括在为婴儿配方食品的营养组合物中。对分泌的细菌产物的收获引发一个问题就是不能容易地去除培养基中的不想要的组分。这尤其涉及到对于相对弱势受试者的营养产品，例如婴儿配方食品或临床营养品。如果先从培养上清液中分离、纯化特定成分，然后再用于营养产品，就不会引发该问题。然而，希望利用更完全的培养上清液。这将用于提供更好地反映益生菌(即LGG)的天然作用的组合物。然而，不能只使用培养上清液本身作为无活性的益生菌材料的基础，尤其是在用于婴儿配方食品等时。
在某些实施方案中，从LGG培养而收获的培养上清液不含在营养组合物例如婴儿配方食品中不想要的或通常不可接受的组分(可存在于培养基中)。对于在MRS肉汤中通常存在的聚山梨酯，用于细菌培养的培养基可包括乳化的非离子型表面活性剂，例如，在聚氧乙烯脱水山梨糖醇和油酸的基础上(通常作为Tween?聚山梨酯，例如Tween?80而得到)。尽管这些表面活性剂经常存在于食品例如冰淇淋中，并且是公认为安全的，但是并非在所有司法管辖下都认为它们是合适的或甚至可接受用于针对相对弱势受试者的营养品，例如婴儿配方食品或临床营养品。
因此，在一些实施方案中，本公开内容利用可避免上述聚山梨酯的培养基。为此，本公开内容的培养基缺乏聚山梨酯例如Tween80。在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，培养基可包含选自以下的油性成分：油酸、亚麻籽油、橄榄油、菜籽油、葵花油及其混合物。可以理解，如果基本上或完全地避免聚山梨酯表面活性剂的存在，油性成分的所有益处可达到。
在某些实施方案中，培养上清液可具有中性pH，例如pH介于pH5至pH7之间，优选pH6。
除了上述之外，应当注意，乳杆菌包括LGG的分批培养是本领域技术人员可得到的常识。因此在此对这些方法无需进一步阐述。可通过从细菌培养物中分离培养上清液的任何已知技术，收获本公开内容的培养上清液。这类技术是本领域众所周知的并且包括例如，离心、过滤、沉淀等。
可以以本领域已知的任何形式提供所公开的营养组合物，所述形式例如粉末、凝胶、悬浮液、糊剂、固体、液体、液体浓缩物、可重配的奶粉替代物或即食产品。在某些实施方案中，营养组合物可包含营养补充剂、儿童营养产品、婴儿配方食品、人乳强化剂、成长乳或者设计用于婴儿或儿童受试者的任何其它营养组合物。本公开内容的营养组合物包括例如，口服摄取的、促进健康的物质，包括例如，食品、饮料、片剂、胶囊和粉末。此外，可以将本公开内容的营养组合物标准化至特定含热量，其可以作为即食产品提供，或其可以以浓缩形式提供。在某些实施方案中，营养组合物是以粉末的形式，具有在5μm至1500μm范围内，更优选地在10μm至300μm范围内的颗粒大小。
如果营养组合物是即食产品的形式，营养组合物的渗透压可以介于大约100至大约1100mOsm/kg水之间，更通常大约200至大约700mOsm/kg水之间。
在某些实施方案中，营养组合物是低变应原性的。在其它实施方案中，营养组合物是犹太教规食品(kosher)和/或伊斯兰教规食品(halal)。在再一些实施方案中，营养组合物含有非基因改造成分。在一个实施方案中，营养制剂是无蔗糖的。营养组合物也可以是无乳糖的。在其它实施方案中，营养组合物不含有任何中链甘油三酯油。在某些实施方案中，组合物中没有角叉菜胶。在其它实施方案中，营养组合物不含所有树胶类。
本公开内容的营养组合物不限于包含本文具体列出的营养素的组合物。为了满足受试者的营养需求和/或为了优化营养状态的目的，任何营养素都可作为组合物的组成部分来递送。
此外，在某些实施方案中，营养组合物是营养完全的，含有合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白、维生素和矿物质，作为受试者唯一营养来源。事实上，营养组合物可以任选地包括任何数量的蛋白、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或它们代谢的副产物、益生元、碳水化合物以及可为受试者提供多种营养的和生理的益处的任何其它营养或其它化合物。此外，本公开内容的营养组合物可包含调味剂、风味增强剂、甜味剂、色素、维生素、矿物质、治疗用成分、功能性食品成分、食品成分、加工成分或其组合。
可以将本公开内容的营养组合物标准化至特定含热量，其可以作为即食产品提供，或其可以以浓缩形式提供。
在某些实施方案中，本公开内容的营养组合物是成长乳。成长乳是意在为了超过1岁(通常1-3岁，4-6岁或1-6岁)的儿童的基于乳的强化饮料。它们不是医疗食品并且不打算作为解决特定营养缺乏问题的代餐或补充物。相反地，成长乳是按照作为对多样化膳食的补充剂的意图设计的，以为儿童获得全部必需维生素和矿物质、常量营养物以及额外的功能性膳食组分(诸如具有声称的健康促进性能的非必需营养物)的连续的每日摄取量提供额外的保证。
本公开内容的营养组合物的确切组成可以根据市场的不同而变化，取决于地方法规和目标群体的饮食摄入信息。在某些实施方案中，根据本公开内容的营养组合物由乳蛋白源组成，诸如全脂乳或脱脂乳，额外添加糖和甜味剂以实现期望的感官性能，并且添加维生素和矿物质。脂肪组成通常来源于乳原料。总蛋白质可以以匹配人乳、牛乳或下限值的总蛋白为目标。总碳水化合物通常地以提供尽可能少的糖(诸如蔗糖或果糖)来实现可接受的味道为目标。通常地，将维生素A、钙和维生素D以达到地区牛乳的营养基值的水平添加。另外的，在一些实施方案中，维生素和矿物质可以按每份提供约20%膳食参考摄入量(DRI)或20%每日量值(DV)的水平添加。此外，营养值可以在市场之间变化，取决于目标群体确定的营养需求、原材料基值和区域法规。
还可以将一种或多种维生素和/或矿物质以足够提供对象的每日营养需求的量添加至营养组合物中。本领域普通技术人员理解，维生素和矿物质需要将是多种多样的，例如，基于儿童的年龄。例如，婴儿可以具有与年龄在1岁和13岁之间的儿童不同的维生素和矿物质需求。因此，实施方案无意将营养组合物限制在特别的年龄组，而是提供了可接受的维生素和矿物质组分的范围。
在为儿童提供营养组合物的实施方案中，组合物可以任选地包括，但不限于，以下维生素或其衍生物的一种或多种：维生素B1(硫胺素、焦磷酸硫胺素、TPP、三磷酸硫胺素、TTP、盐酸硫胺素、一硝酸硫胺素)、维生素B2(核黄素、黄素单核苷酸、FMN、黄素腺嘌呤二核苷酸、FAD、核黄素、卵黄素)、维生素B3(尼克酸、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、烟酸单核苷酸、NicMN、吡啶-3-甲酸)、维生素B3-前体色氨酸、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡哆醇)、泛酸(泛酸盐、泛醇)、叶酸盐(叶酸、叶酸(foacin)、蝶酰谷氨酸)、维生素B12(钴胺素、甲钴胺、脱氧腺苷钴胺素、氰钴胺、羟钴胺素、腺苷钴胺素)、生物素、维生素C(抗坏血酸)、维生素A(视黄醇、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、与其它长链脂肪酸形成的视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯)、维生素D(骨化醇、胆骨化醇、维生素D3、1,25,-二羟维生素D)、维生素E(α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、γ-生育酚)、维生素K(维生素K1、叶绿醌、萘醌、维生素K2、甲基萘醌-7、维生素K3、甲基萘醌-4、甲萘醌、甲基萘醌-8、甲基萘醌-8H、甲基萘醌-9、甲基萘醌-9H、甲基萘醌-10、甲基萘醌-11、甲基萘醌-12、甲基萘醌-13)、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素及其任何组合。
在为儿童提供营养产品例如成长乳的实施方案中，组合物可以任选地包括，但不限于一种或多种以下矿物质或其衍生物：硼、钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬(chromiumpicolonate)、铜、硫酸铜、葡萄糖酸铜、硫酸铜、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研制剂(irontrituration)、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、醋酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物质化合物的非限制性示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。
可以将矿物质以盐的形式添加至成长乳或其它儿童营养组合物中，所述盐诸如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和亚硒酸钠。可以添加本领域中已知的其它维生素和矿物质。
在一个实施方案中，对于每份的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱，儿童营养组合物可以含有对于任何给定国家最大膳食推荐的约10%至约50%，或对于一组国家平均膳食推荐的约10%至约50%。在另一个实施方案中，对于每份的B-维生素，儿童营养组合物可以提供对于任何给定国家最大膳食推荐的约10-30%，或对于一组国家平均膳食推荐的约10-30%。在还另一个实施方案中，在儿童的营养产品中的维生素D、钙、镁、磷和钾的水平可以对应在乳中存在的平均水平。在其它实施方案中，儿童营养组合物中的每份其它营养物可以以对于任何给定国家最大膳食推荐的约20%，或对于一组国家的平均膳食推荐的约20%存在。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括一种或多种以下调味剂，包括但不限于：风味提取物、挥发油、可可粉或巧克力调味料、花生酱调味料、饼干碎屑、香草或任何可商购获得的调味料。可用的调味料的实例包括但不限于，纯茴芹提取物、仿制香蕉提取物、仿制樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯柑橘提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、仿制菠萝提取物、仿制朗姆酒提取物、仿制草莓提取物、葡萄和/或葡萄籽提取物、苹果提取物、越橘提取物或香草提取物；或挥发油，诸如蜜蜂花油、月桂油、香柠檬油、雪松木油、樱桃油、肉桂油、丁子香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味料、香草饼干屑、奶油糖果、太妃糖及其混合物。调味剂的量可根据所用的调味剂而大幅变化。可按本领域已知的，选择调味剂的类型和量。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括一种或多种乳化剂，其可以被添加用于最终产品的稳定性。合适的乳化剂的实例包括但不限于，卵磷脂(例如，来自蛋或大豆或任何其它植物和动物来源)、α乳白蛋白和/或甘油单酯和甘油二酯，和其混合物。其它乳化剂对技术人员是显而易见的，并且对合适乳化剂的选择部分地取决于配方和终产品。
本公开的营养组合物可以任选地包括也可以添加以延长产品保质期的一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括，但不限于，山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA钙二钠和其混合物。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括一种或多种稳定剂。对在本公开内容的营养组合物实践中使用的合适的稳定剂包括，但不限于，阿拉伯树胶、茄替胶、刺梧桐树胶、西黄蓍胶、琼脂、红藻胶、瓜尔胶、吉兰糖胶、刺槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC(羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM(甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯)、葡聚糖、角叉菜胶、CITREM及其混合物。
在某些实施方案中，本文所述的营养组合物在受试者中有利地减少炎性反应。因此，本公开内容涉及通过给予受试者含有本文所述的蛋白等价物源的营养组合物，在受试者中减少促炎反应的方法。例如，本发明方法在受试者中可以减少促炎细胞因子的产生。更具体地讲，本公开内容涉及通过向目标受试者提供含有本文所述的肽组分的营养组合物减少IL-17的产生的方法。
在某些实施方案中，在受试者中减少炎性反应的方法包括给予受试者包含碳水化合物源、蛋白等价物源和脂肪源的营养组合物，其中所述蛋白等价物源包含：a)含有以下的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63，和b)完整蛋白、水解蛋白、或其组合。在某些实施方案中，所述肽组分可包含表1中公开的另外的肽。例如，所述组合物可包括表1中公开的至少10种另外的肽。在某些实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包含肽组分，和20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白和其组合。
在另一个实施方案中，所述方法包括给予受试者营养组合物，其中20%至80%的蛋白等价物源包含含有选自以下的至少3种肽：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63，和选自表1的至少5种另外的肽的肽组分；和其中20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。
在再其它实施方案中，减少炎性反应的方法包括提供包含表1的肽组分的营养组合物，其中所述肽组分衍生自摩尔质量分布大于500道尔顿的酪蛋白水解物。在某些实施方案中，酪蛋白水解物的摩尔质量分布范围为500-2000道尔顿。在其它实施方案中，减少炎性反应的方法包括提供包含本文所述的肽组分的营养组合物，其中所述肽组分衍生自不包含摩尔质量分布小于200道尔顿的肽的酪蛋白水解物。
在一些实施方案中，所述目标受试者可以是儿童受试者。此外，在一个实施方案中，提供给儿童受试者的营养组合物可以是婴儿配方食品。本文指定的并添加至婴儿配方食品中的肽组分可以选自特定来源，并且其浓度可以调节至使健康益处最大化。在该方法的另一个实施方案中，包含本文公开的肽组分的营养组合物是成长乳。
在营养组合物是婴儿配方食品的实施方案中，所述组合物在婴儿中可以有利地减少促炎反应，并因此减少炎性疾病的发病率。此外，炎性疾病的减少可以持续至整个儿童期并到达成人期。同样，当所述营养组合物是成长乳时，摄食成长乳的儿童在成人期以及在儿童期可以经历炎性疾病发病率的减少。
实施例1
实施例1进一步说明了产生蛋白部分水解物的方法。首先，将60.3kg非乳固体(奶粉)和37.4kg乳清蛋白浓缩物(60%)在装有54℃的水的罐中混合。浆液的总固体含量为20%至23%。再测定浆液的pH。将氢氧化钠和氢氧化钾加入浆液中，将浆液的pH调节至7.0。pH调节之后，将0.5kgAmanoN酶加入浆液中。在将AmanoN加入浆液后，继续用氢氧化钠和氢氧化钾将pH调节至pH7.0。加入浆液中的氢氧化钠的总量是0.3kg。加入浆液中的氢氧化钾的总量是1.5kg。
让水解进行90分钟，时间从将AmanoN酶加入浆液开始。在90分钟结束时，对浆液进行加热处理以灭活酶。加热处理包括将浆液温度升高至82℃达10分钟。在本实施例中得到的水解度是6%至9%。然后冷却浆液并将其喷雾干燥，得到粉末状水解物。
实施例2
实施例2提供测定水解物肽的分子量分布的非限制性方法。
采用大小排阻色谱(SEC)测定本文所述的水解过程产生的水解物肽的分子量分布。具体地讲，将足量的粉末状婴儿配方食品称重，以提供0.5克蛋白至50ml锥形离心管中。向管内加水至45ml体积。将混合物放入SarstedtD-5223混合器中并混合1小时。混合之后，通过将另一份5ml水加入管中，产生1%蛋白溶液。制备母液标准并同样混合1小时。
单独地，将14.91克氯化钾(KCl)加入1000ml烧杯。向烧杯加入700ml水溶解KCl。然后将250ml乙腈和1.0ml三氯乙酸加入KCl溶液(洗脱液)。用0.2MK2HPO4溶液将pH调节至3.0。
填充HPCL试剂瓶，并用洗脱液洗涤该瓶，保留大约50ml用于稀释样品和标准。HitachiL-6200A智能泵线用洗脱液净化，并用洗脱液平衡柱子1小时。
将样品混合1小时后，将各样品5.0ml移液至玻璃螺口管内。将5.0ml二氯甲烷也移液至各管中。将各管盖上盖子并翻转4次以混合。再将样品在200×g离心5分钟。
当样品在离心时，母液标准1-5用洗脱液稀释(800ul+3200ul)。将大约1ml各标准移液至两个自动进样器小管的每一个中并盖上盖子。
将经离心的样品1-10的上(水性)层用洗脱液稀释(100ul+900ul)。将小管装载到自动进样器托盘上，如下：空白、标准、样品和第二标准。将托盘放入Hitachi自动进样器中。使用自动进样器前面的按键，让待运行的小管总数键入自动进样器程序并运行样品。结果表明蛋白的分子量分布。
实施例3
实施例3涉及在原代人树突细胞测定中，广泛水解的酪蛋白及其大于500Da部分对促炎细胞因子的抑制。具体地讲，所抑制的促炎细胞因子包括白介素-12p70(“Il12p70”)、干扰素-γ(IFNy)、白介素-8(“IL8”)、肿瘤坏死因子-α(“TNFα”)、白介素-6(“IL6”)和白介素-1β(“IL1β”)。
将分离的CD14+单核细胞悬浮于RPMI培养基中并补充有10%热灭活的胎牛血清(“FBS”)、青霉素/链霉素、500IU/ml重组白介素-4(“rhIL-4”)和800IU/mlrhGM-CSF，并在37℃和5%CO2中在组织培养瓶中培养5天，允许其分化为树突细胞。
在第5天，以20,000细胞/孔，将细胞接种在96-孔U型底板中的同样的培养基中，接着加入包含广泛水解的酪蛋白及其大于500Da部分的水解物样品，终浓度为0.007、0.02、0.08和0.2%m/v。加入地塞米松(“Dex”)，终浓度为1μg/ml，作为用于抑制细胞因子产生的阳性对照。所有样品都以生物学一式两份进行测试。
在第6天，用水解物样品在无GM-CSF和IL-4的培养基(RPMI+10%FBS+青霉素/链霉素)中进行细胞更新。加入水解物后1小时，加入CD40L+增强子(Alexis)至终浓度0.5μg/ml。
然后在37℃和5%CO2中将细胞孵育24小时，随后收集上清液并贮存于-20℃，直到按照制造商说明书，用MesoScaleDiscovery促炎细胞因子多元测定法定量测定细胞因子。
如图1-2所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人树突细胞的白介素-12p70(IL12p70)的促炎细胞因子分泌。
如图3-4所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人树突细胞的干扰素-γ(IFNy)的促炎细胞因子分泌。
如图5-6所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人树突细胞的白介素-8(IL8)的促炎细胞因子分泌。
如图7-8所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人树突细胞的肿瘤坏死因子-α(TNFα)的促炎细胞因子分泌。
如图9-10所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人树突细胞的白介素-6(IL6)的促炎细胞因子分泌。
如图11-12所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人树突细胞的白介素-1β(IL1β)的促炎细胞因子分泌。
实施例4
实施例4涉及在原代人巨噬细胞测定中，广泛水解的酪蛋白水解物及其大于500Da部分对促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(“TNFα”)的抑制。
将分离的单核细胞悬浮于补充有10%热灭活的胎牛血清(“FBS”)和青霉素/链霉素的RPMI培养基中。加入重组人M-CSF，终浓度100ng/ml，并在37℃和5%CO2中将细胞孵育5天。
在第5天，将终浓度0.007、0.02、0.08和0.2%m/v的包含广泛水解的酪蛋白及其大于500Da部分的水解物样品加入含有M-CSF的RPMI培养基中。
在第6天，去除包含水解物样品的培养基并用水解物样品在无M-CSF的培养基中更新细胞。加入水解物后1小时，加入LPS(大肠杆菌(0111:84)，终浓度10ng/ml。然后在37℃和5%CO2中将细胞孵育24小时，随后收集上清液并贮存于-20℃，直到按照制造商说明书，用MesoScaleDiscoveryTNFα测定法定量测定TNFα。
如图13-14所示，广泛水解的酪蛋白和广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分抑制活化的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α(TNFα)的促炎细胞因子分泌。
实施例5
实施例5涉及在非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的回肠中，对促炎细胞因子信使RNA表达的评价。
简而言之，年龄相当的雌性BALB/c小鼠用作健康对照小鼠。自断奶时期开始，如果没有其它说明的话，将BALB/c小鼠维持在常规饲料上，同时将NOD小鼠维持在常规饲料或含有广泛水解的酪蛋白(CH)的膳食制剂上。
通过RNA分离试剂盒，自回肠样品进行RNA分离。合成cDNA并通过定量实时PCR评价细胞因子表达。通过运行标准和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为装载对照，计算RNA的绝对拷贝数(分子/μg)。
如图15-18所示，相比年龄相当的健康(BALB/C)对照小鼠，在NOD小鼠回肠中的IL1、IL6、IL18和IL17的促炎细胞因子分泌升高。这些升高水平在喂食广泛水解的酪蛋白膳食的NOD小鼠中是下降的。
实施例6
实施例6涉及对分离自非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的肠引流淋巴结的T细胞的促炎细胞因子分布的评价。
简而言之，年龄相当的雌性BALB/c小鼠用作健康对照小鼠。自断奶时期开始，如果没有其它说明的话，将BALB/c小鼠维持在常规饲料上，同时将NOD小鼠维持在常规饲料或含有广泛水解的酪蛋白(CH)的膳食制剂上。
在完全培养基(DMEM，含有10%(vol./vol.)FBS、L-谷氨酰胺2mmol/l、100U/ml青霉素+链霉素)中，将各组小鼠的分离的肠系膜淋巴结细胞，用板结合的抗CD3刺激。48小时后收集上清液部分，用于按照制造商说明书用多元细胞因子珠阵列进行细胞因子分析。
如图19-21所示，相比年龄相当的健康(BALB/C)对照小鼠，NOD小鼠的肠引流淋巴结T细胞的促炎细胞因子IFNγ、IL4和IL17的分泌升高。这些升高的水平在喂食广泛水解的酪蛋白膳食的NOD小鼠中是下降的。
实施例7
实施例7涉及在鼠巨噬细胞细胞系中的细胞因子分泌分析。
将J774A.1鼠巨噬细胞细胞系维持在RPMI-1640上，其中补充有10%(v/v)胎牛血清、50IU/ml青霉素和0.5mg/ml链霉素。将细胞在37℃在5%CO2中孵育。
将包含广泛水解的酪蛋白及其大于500Da部分的酪蛋白水解物样品加入到无菌水中，浓度为100mg/ml，然后通过0.2μm尼龙滤器除菌过滤。作为额外对照，也测试未经除菌过滤的广泛水解的酪蛋白。一式三份地，将细胞以1x106细胞/ml接种平板并用终浓度1mg/ml水解物孵育1小时。然后将细胞用100ng/mlLPS处理或未经处理24小时，然后通过离心收集上清液并贮存于-20℃。
按照制造商说明书，使用对于IL-1β、IL-6、IL12p40和TNF-α的各自的ELISA测定法，对于评价上清液的各细胞因子浓度。一式三份地测试样品并在graphpadprism6软件上使用常规单侧ANOVA分析计算显著性差异。p<0.05被认为是显著的。
如图22-25所示，在细胞孵育前有或无除菌过滤的广泛水解的酪蛋白导致用LPS刺激的小鼠巨噬细胞的IL-12p40和IL-1β的促炎细胞因子分泌下降(*p<0.05)。广泛水解的酪蛋白导致促炎细胞因子IL6的分泌显著下降(*p<0.05)。广泛酪蛋白水解物的大于500Da部分导致促炎细胞因子TNFα的分泌的显著下降(*p<0.05)。结果也以表格形式示于图26。
制剂实施例
表3提供包含表中的8种肽的肽组分的实施例实施方案。
表3.实施例肽组分
肽组分的所选肽的实例
SEQ ID NO 5
SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 33
SEQ ID NO 56
SEQ ID NO 64
SEQ ID NO 13
SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 60
表4提供包含表1的某些肽的肽组分的实施例实施方案。
表4.实施例肽组分
肽组分的所选肽的实施例
SEQ ID NO 13
SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 60
SEQ ID NO 5
SEQ ID NO 11
SEQ ID NO 22
SEQ ID NO 25
SEQ ID NO 33
SEQ ID NO 45
SEQ ID NO 46
SEQ ID NO 47
SEQ ID NO 48
SEQ ID NO 52
SEQ ID NO 34
SEQ ID NO 36
SEQ ID NO 61
SEQ ID NO 62
SEQ ID NO 64
表5提供本公开内容的营养组合物的实施例实施方案，并描述了每100kcal份中包括的各成分的量。
表5.实施例营养组合物的营养分布
本说明书引用的所有参考文献，包括而不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、简报、教科书、报告、底稿、小册子、书籍、互联网文章、杂志文章、期刊等，通过引用以其整体结合到本说明书中。本文的参考文献的阐述仅仅意在概括其作者所做出的断言，并非承认任何参考文献构成先有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确性和相关性提出异议的权利。
虽然使用特定术语、装置和方法已描述了本公开内容的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。要了解，在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开内容的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应了解，不同实施方案的方面可全部或部分互换。例如，在举例说明依据那些方法制备的市售无菌液体营养补充剂的生产方法的同时，考虑了其它的用途。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含形式的描述。

Claims (20)

1.营养组合物，其包含：
(i)碳水化合物源；
(ii)脂肪源；和
(iii)蛋白等价物源；
其中
20%至80%的蛋白等价物源包含含有以下的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63；和
20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。
2.权利要求1的营养组合物，其中所述肽组分的量为约0.2g/100kcal至约5.6g/100kcal。
3.权利要求1的营养组合物，其中所述肽组分进一步包含选自表1的至少10种另外的肽。
4.权利要求1的营养组合物，其中所述蛋白等价物源包含水解度小于40%的部分水解蛋白。
5.权利要求1的营养组合物，进一步包含至少一种长链多不饱和脂肪酸。
6.权利要求5的营养组合物，其中所述至少一种长链多不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
7.权利要求1的营养组合物，进一步包含来自益生菌分批培养过程的指数生长期晚期的培养上清液，用于治疗或预防病原体感染。
8.权利要求1的营养组合物，进一步包含益生菌。
9.权利要求1的营养组合物，进一步包含益生元。
10.权利要求1的营养组合物，其中当给予受试者时，所述营养组合物减少选自以下的促炎细胞因子的产生：IL-12、IL17、IL-5、IL-4、IFN-γ、IL-8、TNF-α、IL-6和IL-1。
11.营养组合物，包含：
(i)碳水化合物源；
(ii)脂肪源；和
(iii)蛋白等价物源；
其中
20%至80%的蛋白等价物源包含含有选自表1的至少5种肽和选自表2的至少3种另外的肽的肽组分；和
20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。
12.权利要求11的营养组合物，包含选自表1的至少10种另外的肽。
13.权利要求11的营养组合物，其中所述蛋白等价物源包含摩尔质量分布大于500道尔顿的酪蛋白水解物。
14.权利要求11的营养组合物，其中所述蛋白等价物源包含水解度小于40%的部分水解蛋白。
15.权利要求11的营养组合物，进一步包含益生元。
16.权利要求11的营养组合物，进一步包含来自益生菌分批培养过程的指数生长期晚期的培养上清液，用于治疗或预防病原体感染。
17.在受试者中减少炎性反应的方法，包括给所述受试者提供包含以下的营养组合物：
碳水化合物源，
脂肪源，和
蛋白等价物源，
其中20%至80%的蛋白等价物源包含含有以下的肽组分：SEQIDNO4、SEQIDNO13、SEQIDNO17、SEQIDNO21、SEQIDNO24、SEQIDNO30、SEQIDNO31、SEQIDNO32、SEQIDNO51、SEQIDNO57、SEQIDNO60和SEQIDNO63，和其中20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。
18.权利要求17的方法，其中所述肽组分进一步包含选自表1的至少10种另外的肽。
19.权利要求17的方法，其中所述蛋白等价物源包含水解度小于40%的部分水解蛋白。
20.权利要求17的方法，其中所述营养组合物减少选自以下的促炎细胞因子的产生：IL-12、IL17、IL-5、IL-4、IFN-γ、IL-8、TNF-α、IL-6和IL-1。
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