CN108271352A - 多硫化物的臭味的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多硫化物的臭味的抑制剂。该多硫化物的臭味的抑制剂以选自2‑甲基丁酸丁酯、α‑萜品烯、二戊烯、顺式‑4‑庚烯醛、1,4‑桉树脑、三甲基己醛和(+)‑柠檬烯氧化物中的至少1种为有效成分，该多硫化物由下述式(I)表示。R1‑[S]n‑R2(I)(式中，R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基或烯基，n表示2～5的整数)。

Description

多硫化物的臭味的抑制剂
技术领域
本发明涉及一种多硫化物的臭味的抑制剂。
背景技术
由排水口或生活垃圾等废弃物产生的挥发性硫化合物是即使低浓度也对人们产生不快感的恶臭成分。这些挥发性硫化合物通过污水或废弃物等所含的半胱氨酸或甲硫氨酸之类的含硫氨基酸或者含有其的蛋白质利用细菌所含有的甲硫氨酸裂解酶或半胱氨酸裂解酶等代谢酶的作用被分解而产生。例如在作为令人不愉快的气味的原因的挥发性硫化合物中，甲硫醇利用甲硫氨酸裂解酶的作用由甲硫氨酸生成，硫化氢利用半胱氨酸裂解酶的作用由半胱氨酸生成。进而，利用酶或者氧化作用由甲硫醇或硫化氢生成二甲基二硫醚(Dimethyl disulfide)、二甲基三硫醚(Dimethyl trisulfide)等多硫化物，这些也成为恶臭的原因。
在专利文献1中公开了向用于排水口等的清洗、杀菌、防污、消臭的组合物中添加香料成分作为消臭剂或芳香剂。在专利文献2中公开了利用特定的香料成分，阻碍由甲硫氨酸生成甲硫醇的酶或由半胱氨酸生成硫化氢的酶的作用，抑制由废弃物或排水口等产生的挥发性硫化合物的恶臭。
在专利文献3中记载了，为了防止有机硫化物的氧化物(DMSO等)的臭气，向有机硫化物的氧化物中添加含有选自单酯、二酯和/或三酯、醇、醛、酮以及萜烯中的至少1种化合物的臭气遮蔽剂。
在人等的哺乳动物中，通过气味分子与存在于鼻腔上部的嗅觉上皮的嗅神经细胞上的嗅觉受体结合并将与之相对应的受体的应答传递给中枢神经系统而识别气味。有报告称人存在有约400个嗅觉受体，对其进行编码的基因占人的全部基因的约2％。一般而言，嗅觉受体与气味分子以多对多的组合相对应。即，各个嗅觉受体以不同的亲合性接受结构类似的多个气味分子，另一方面，各个气味分子被多个嗅觉受体接受。另外，也有使某种嗅觉受体活化的气味分子作为阻碍其它嗅觉受体的活化的拮抗剂而发挥作用的报告。这些多个嗅觉受体的应答的组合承担了各种气味的识别。
因此，即使在存在相同的气味分子的情况下，同时存在其它的气味分子时，有时受体应答也会被该其它的气味分子阻碍，最终识别的气味变得完全不同。将这种状况称为嗅觉受体的拮抗作用。利用该受体拮抗作用的气味的抑制与附加香水或芳香剂等其它的气味所产生的消臭不同，具有能够特异性地消除特定的恶臭的识别以及不会产生因芳香剂的气味而导致的不快感这样的优点。
迄今为止，已公开了一些基于嗅觉受体拮抗作用的考虑方式，以嗅觉受体的活性作为指标，对恶臭抑制物质进行鉴定的方法。例如，在专利文献4～5中公开了，针对抑制己酸或粪臭素等的恶臭的物质，以对这些恶臭物质作出特异性应答的嗅觉受体的活性作为指标进行探索。在专利文献6中公开了，以对特定的羧酸作出应答的嗅觉受体的活性作为指标，探索抑制汗臭的物质。在专利文献7中公开了，通过在异戊酸或其等价物的存在下对编码嗅觉受体的多肽的活性进行测定，对调节该多肽的功能的药剂进行鉴定的方法。在专利文献8中公开了，通过对与编码嗅觉受体的多肽特异结合的化合物进行鉴定，针对与嗅觉的感觉相关联的化合物筛选化学物质的文库的方法。
然而，关于基于嗅觉受体拮抗作用抑制由上述废弃物或排水口等产生的挥发性硫化合物的恶臭的技术，迄今为止尚未见报导。
(专利文献1)日本特开2006-206882号公报
(专利文献2)日本特开2010-004971号公报
(专利文献3)日本专利第5575241号公报
(专利文献4)日本特开2012-050411号公报
(专利文献5)日本特开2012-249614号公报
(专利文献6)美国专利公开第2013/0336910号
(专利文献7)国际公开公报第2006/094704号
(专利文献8)日本特表2004-504010号公报
发明内容
在一个方式中，本发明提供一种多硫化物的臭味的抑制剂，其以选自2-甲基丁酸丁酯、α-萜品烯、二戊烯、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、三甲基己醛和(+)-柠檬烯氧化物中的至少1种为有效成分，该多硫化物由下述式(I)表示：
R1-[S]n-R2 (I)
(式中，R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基或烯基，n表示2～5的整数)。
附图说明
图1：嗅觉受体对硫化物的应答。横轴表示各个嗅觉受体，纵轴表示应答强度。数据表示由3次独立的实验测得的平均值。A：对二甲基二硫醚的应答，B：对二甲基三硫醚的应答。
图2：嗅觉受体OR4S2对各种浓度的硫化物的应答。A：对二甲基二硫醚(DMDS)的应答，B：对二甲基三硫醚(DMTS)的应答。各自的n＝3，误差线(error bar)＝±SE。
图3：OR4S2对甲硫醇的应答。+：有试验物质(3mM)，-：没有试验物质。n＝3，误差线＝±SD。
图4：各种试验物质的嗅觉受体OR4S2的二甲基二硫醚(DMDS)应答抑制效果。横轴表示试验物质的浓度，纵轴表示OR4S2对DMDS的应答(应答％(Response％))。n＝3，误差线＝±SE。
图5：各种试验物质的嗅觉受体OR4S2的二甲基三硫醚(DMTS)应答抑制效果。纵轴表示在试验物质存在下OR4S2对DMTS的应答(成倍增加(fold Increase))。-：没有试验物质。n＝3，误差线＝±SE。
图6：试验物质的DMDS臭味抑制效果的感官评价结果。DMDS＝仅DMDS，Vehicle＝仅矿物油。n＝10，误差线＝SE。
图7：试验物质的DMTS臭味抑制效果的感官评价结果。DMTS＝仅DMTS，Vehicle＝仅矿物油。n＝11，误差线＝SE。
具体实施方式
随着细菌的腐败，由排水口和生活垃圾等废弃物产生各种各样的挥发性硫化合物，成为恶臭的原因。该恶臭的主要的原因物质的1种是二甲基二硫醚、二甲基三硫醚等多硫化物。因此，要求控制这些多硫化物的臭味。
本发明人发现，抑制对多硫化物作出特异性应答的嗅觉受体OR4S2的应答的物质能够利用嗅觉受体拮抗作用抑制该多硫化物的臭味。
根据本发明，利用嗅觉受体拮抗作用，能够选择性地消除二甲基二硫醚、二甲基三硫醚等多硫化物的臭味。
在本说明书中，所谓“利用嗅觉受体拮抗作用的臭味的抑制”，是一起适用目标臭味分子和其它的分子，由此利用该其它的分子阻碍对目标臭味分子的受体应答，结果抑制个体所识别的臭味的方法。利用嗅觉受体拮抗作用的臭味的抑制即使是同样使用其它的分子的方法，也如利用芳香剂的消臭那样，与利用香料的香气掩盖目标臭味的方法有区别。利用嗅觉受体拮抗作用的臭味的抑制的一个例子是使用拮抗剂(antagonist)等的阻碍嗅觉受体的应答的物质的情况。对产生特定的臭味的臭味分子的受体适用阻害其应答的物质时，由于该受体对该臭味分子的应答被抑制，因此，最终能够抑制个体所感知到的臭味。
在本说明书中，所谓“嗅觉受体多肽”，是指嗅觉受体或具有与其同等的功能的多肽，所谓具有与嗅觉受体同等的功能的多肽，是指与嗅觉受体同样能够在细胞膜上表达，通过结合气味分子而活化，并且活化时，会与细胞内的Gαs共轭而使腺苷酸环化酶活化，从而具有增加细胞内cAMP量的功能的多肽(Nat.Neurosci.,2004,5：263-278)。
在本说明书中，核苷酸序列和氨基酸序列的同一性利用利普曼-皮尔森法(Lipman-Pearson法；Science,1985,227：1435-41)计算。具体而言，通过使用遗传信息处理软件Genetyx-Win(Ver.5.1.1；软件开发)的同源性分析(Search homology)程序，并将Unitsize to compare(ktup)设为2进行分析而算出。
在本说明书中，关于核苷酸序列和氨基酸序列的“至少80％的同一性”，是指80％以上、优选85％以上、更优选90％以上、进一步优选95％以上、更进一步优选98％以上、还优选99％以上的同一性。
作为利用本发明抑制其臭味的对象的“多硫化物”为下述式(I)所示的化合物。在以下的本说明书中，有时将该对象的“多硫化物”称为“式(I)的多硫化物”，或仅称为“式(I)化合物”。
R1-[S]n-R2 (I)
在上述式(I)中，R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基或烯基。作为该碳原子数1～6的直链或支链的烷基的例子，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基和己基。作为该碳原子数1～6的直链或支链的烯基的例子，可以列举乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和甲基丁烯基。优选该R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基，作为该碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基的例子，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基和丁烯基。更优选该R1和R2相同或不同，为甲基、乙基、丙基或异丙基，还优选R1和R2为甲基。
上述式(I)中，n表示2～5的整数，优选表示2或3。
优选式(I)的多硫化物为具有式(I)所示的结构的挥发性物质。作为更优选的式(I)的多硫化物的例子，可以列举二甲基二硫醚(DMDS)、二甲基三硫醚(DMTS)等。
本发明所抑制的“多硫化物的臭味”，是上述的式(I)的多硫化物所产生的臭味，优选是DMDS或DMTS所产生的臭味。代表性而言，本发明所抑制的“多硫化物的臭味”，可以是由已腐败的生活垃圾、污水或排水口产生的恶臭。
如后述的实施例所示，明确的是式(I)的多硫化物在嗅觉受体中主要被OR4S2(GI：116517324：序列号1)识别。因此考虑到，抑制嗅觉受体OR4S2的应答的物质能够基于嗅觉受体拮抗作用选择性地抑制式(I)的多硫化物的臭味。本发明的发明人基于该考虑，探索了抑制OR4S2对式(I)化合物的应答的拮抗物质。作为其结果，发现所探索到的物质实质上具有抑制式(I)的多硫化物的臭味的作用，可以为了抑制该式(I)的多硫化物的臭味而使用。
因此，为了抑制式(I)的多硫化物的臭味，可以使用抑制嗅觉受体OR4S2的应答的OR4S2拮抗剂(antagonist)。OR4S拮抗剂通过利用嗅觉受体拮抗作用抑制OR4S2对式(I)的多硫化物的应答，使个体对该式(I)化合物的臭味的识别发生变化，作为结果，能够抑制该式(I)化合物的臭味。
作为OR4S2拮抗剂的例子，可以列举下述表A所记载的化合物。
[表A]
2-甲基丁酸丁酯(2-Methyl butyl n-butyrate或Butyl2-methylbutanoate)
α-萜品烯(alpha-Terpinene或p-Mentha-1,3-diene)
二戊烯(Dipentene)
顺式-4-庚烯醛(Cis-4-Heptenal或(Z)-Hept-4-enal)
1,4-桉树脑(1,4-Cineole)
三甲基己醛(Trimethylhexyl aldehyde或3,5,5-Trimethylhexanal)
(+)-柠檬烯氧化物((+)-Limonene oxide)
更详细而言，上述表A所记载的化合物是与OR4S2或具有与其同等的功能的嗅觉受体多肽相对应的拮抗剂。在本说明书中，所谓“具有与OR4S2同等的功能的嗅觉受体多肽”，是指由具有与序列号1所示的氨基酸序列至少80％的同一性的氨基酸序列构成并且具有对式(I)的多硫化物、优选DMDS和DMTS的应答性的嗅觉受体多肽。
迄今为止，表A所记载的化合物作为香料原材料而被已知，但具有作为OR4S2拮抗剂的功能或选择性地抑制式(I)化合物的臭味的功能尚未已知。
表A所记载的化合物都可以购买到市售品。例如，可以从Sigma-Aldrich公司、东京化成工业公司等获得。
在一个实施方式中，本发明提供一种以OR4S2拮抗剂为有效成分的式(I)的多硫化物的臭味的抑制剂。换言之，本发明的多硫化物的臭味的抑制剂是能够作为OR4S2的拮抗剂而发挥功能的物质。
在一个实施方式中，OR4S2拮抗剂作为用于抑制式(I)的多硫化物的臭味的有效成分，可以对希望抑制该式(I)化合物的臭味的所有物质适用，或者可以在希望抑制该式(I)化合物的臭味的所有环境下使用。
在一个实施方式中，OR4S2拮抗剂作为用于抑制式(I)的多硫化物的臭味的有效成分，可以添加于含有该式(I)化合物的或可能含有的物质中。
在其它的实施方式中，OR4S2拮抗剂能够用于制造式(I)的多硫化物的臭味的抑制剂。在一个实施方式中，该式(I)化合物的臭味的抑制剂是组合物，该组合物含有该OR4S2拮抗剂作为用于抑制该式(I)化合物的臭味的有效成分。或者，该式(I)化合物的臭味的抑制剂本质上也可以由该OR4S2拮抗剂构成。
在优选的实施方式中，本发明所使用的OR4S2拮抗剂为选自表A所记载的化合物中的至少1种。例如，本发明所使用的OR4S2拮抗剂是表A所记载的化合物中的任意单独或者任意2种以上的组合。
本发明所提供的式(I)的多硫化物的臭味的抑制剂根据其目的，可以与上述OR4S2拮抗剂一起还适当含有其它的消臭成分、防臭成分或芳香成分或者通常添加于消臭剂或防臭剂中的任意的成分。作为这样的其它的成分，例如可以列举专利文献1所记载的用于排水口等的清洗、杀菌、防污、消臭的组合物所可以含有的香料成分或专利文献2所记载的废弃物用或排水口用的恶臭产生抑制剂所可以含有的香料等，但并不限定于此。
在更进一步的实施方式中，本发明提供一种式(I)的多硫化物的臭味的抑制方法，其包括使式(I)的多硫化物与OR4S2拮抗剂共存的工序。
在一个实施方式中，上述本发明的方法中的上述共存的工序包括在式(I)的多硫化物的存在下，对需要抑制该式(I)化合物的臭味的个体、优选需要利用嗅觉受体拮抗作用抑制式(I)化合物的臭味的个体适用上述OR4S2拮抗剂。所适用的该拮抗剂作用于该个体的OR4S2，抑制该OR4S2对该式(I)化合物的应答。作为结果，利用嗅觉受体拮抗作用，能够抑制该式(I)的化合物的臭味。
在其它的实施方式中，上述本发明的方法中的上述共存的工序包括对需要抑制式(I)的多硫化物的臭味的个体、优选需要利用嗅觉受体拮抗作用抑制式(I)化合物的臭味的个体适用上述OR4S2拮抗剂以及将适用该OR4S2拮抗剂的个体暴露于该式(I)化合物中。预先适用的该拮抗剂作用于该个体的OR4S2，抑制该OR4S2对随后暴露的该式(I)化合物的应答。作为结果，利用嗅觉受体拮抗作用，能够抑制该式(I)化合物的臭味。
在上述本发明的方法的更详细的一个实施方式中，上述OR4S2拮抗剂被需要抑制式(I)的多硫化物的臭味的个体携带。由此，对该个体适用该OR4S2拮抗剂。适用了该OR4S2拮抗剂的个体即使被暴露于该式(I)化合物中，OR4S2对该多硫化物也显示低的应答，作为结果，能够抑制该式(I)化合物的臭味。
在其它的详细的一个实施方式中，上述OR4S2拮抗剂被配置于存在式(I)的多硫化物或可能存在的环境中。由此，对需要抑制存在于该环境中的式(I)的多硫化物的臭味的个体适用该OR4S2拮抗剂。适用了该OR4S2拮抗剂的个体即使被暴露于该式(I)化合物中，OR4S2对该多硫化物也显示低的应答，作为结果，能够抑制该式(I)化合物的臭味。
在另外其它的详细的一个实施方式中，上述OR4S2拮抗剂被添加于含有式(I)的多硫化物或可能含有的物质中。优选制备含有式(I)的多硫化物或可能含有的物质和该OR4S2拮抗剂的组合物，将该组合物适用于需要抑制该式(I)化合物的臭味的个体。即使在该组合物产生该式(I)化合物的臭味的情况下，由于该OR4S2拮抗剂抑制OR4S2的应答，作为结果，能够抑制该式(I)化合物的臭味。
在优选的实施方式中，上述本发明的方法所适用的OR4S2拮抗剂为选自表A所记载的化合物中的至少1种。在其它优选的实施方式中，上述的含有选自表A所记载的化合物中的至少1种作为有效成分的组合物适用为该OR4S2拮抗剂。
在上述本发明的方法中，上述个体(subject)只要为哺乳动物，就没有特别限定，优选为人。作为本发明的方法中的需要抑制式(I)的多硫化物的臭味的个体的更详细的例子，可以列举家庭或工作单位中处理生活垃圾的人、从事垃圾的清扫或收集作业的人、从事排水管或污水处理设施的检查、清扫或施工的人等。
作为本发明的例示的实施方式，在本说明书中还公开以下的物质、制造方法、用途或者方法。但是，本发明并不限定于这些实施方式。
〔1〕一种以嗅觉受体OR4S2拮抗剂为有效成分的多硫化物的臭味的抑制剂。
〔2〕嗅觉受体OR4S2拮抗剂在用于抑制多硫化物的臭味中的用途。
〔3〕嗅觉受体OR4S2拮抗剂在用于制造多硫化物的臭味的抑制剂中的用途。
〔4〕一种多硫化物的臭味的抑制方法，包括对需要抑制多硫化物的臭味的个体适用嗅觉受体OR4S2拮抗剂。
〔5〕在上述〔1〕～〔4〕中的任一项中，优选上述多硫化物为下述式(I)所示的化合物。
R1-[S]n-R2 (I)
(式中，R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基或烯基，n表示2～5的整数。)
〔6〕在上述〔5〕中，上述R1和R2
优选相同或不同，表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基，
更优选相同或不同，表示甲基、乙基、丙基或异丙基，
进一步优选R1和R2表示甲基。
〔7〕在上述〔5〕或〔6〕中，上述n优选表示2或3。
〔8〕在上述〔1〕～〔7〕中的任一项中，优选上述多硫化物为二甲基二硫醚或二甲基三硫醚。
〔9〕在上述〔1〕～〔8〕中的任一项中，优选上述多硫化物的臭味是由已腐败的生活垃圾、污水或排水口产生的恶臭。
〔10〕在上述〔1〕～〔9〕中的任一项中，优选上述OR4S2拮抗剂为选自2-甲基丁酸丁酯、α-萜品烯、二戊烯、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、三甲基己醛和(+)-柠檬烯氧化物中的至少1种。
〔11〕一种针对OR4S2或具有与其同等的功能的嗅觉受体多肽的拮抗剂，其以选自2-甲基丁酸丁酯、α-萜品烯、二戊烯、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、三甲基己醛和(+)-柠檬烯氧化物中的至少1种为有效成分。
〔12〕选自2-甲基丁酸丁酯、α-萜品烯、二戊烯、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、三甲基己醛和(+)-柠檬烯氧化物中的至少1种作为针对OR4S2或具有与其同等的功能的嗅觉受体多肽的拮抗剂的用途。
〔13〕在上述〔11〕或〔12〕中，
优选OR4S2为由序列号1所示的氨基酸序列构成的嗅觉受体多肽，并且
优选具有与OR4S2同等的功能的嗅觉受体多肽为由具有与序列号1所示的氨基酸序列至少80％的同一性的氨基酸序列构成并且对下述式(I)所示的多硫化物具有应答性的嗅觉受体多肽，
R1-[S]n-R2 (I)
(式中，R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基或烯基，n表示2～5的整数)。
〔14〕在上述〔13〕中，上述R1和R2
优选相同或不同，表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基，
更优选相同或不同，表示甲基、乙基、丙基或异丙基，
进一步优选R1和R2表示甲基。
〔15〕在上述〔13〕或〔14〕中，上述n优选表示2或3。
〔16〕在上述〔13〕～〔15〕中的任一项中，优选上述多硫化物为二甲基二硫醚或二甲基三硫醚。
实施例
以下，例示实施例，对本发明进行更具体地说明。
将本实施例所使用的臭味化合物和试验物质示于下述表1。
[表1]
实施例1对多硫化物作出应答的嗅觉受体的鉴定
(1)人嗅觉受体基因的克隆
以注册于GenBank的序列信息为基础，利用以human genomic DNA female(人的基因组DNA女，G1521：Promega)为模板的PCR法克隆人嗅觉受体。按照手册将利用PCR法扩增的各基因导入pENTR载体(Invitrogen)，利用存在于pENTR载体上的NotI、AscI位点，向制作于pME18S载体上的Flag-Rho标签序列的下游的NotI、AscI位点进行重组。
(2)pME18S-人RTP1S载体的制作
制备对促进嗅觉受体多肽的细胞膜表达的蛋白质receptor-transportingprotein(受体转运蛋白，RTP)进行表达的载体。具体而言，将编码人RTP1S(GI：50234917)的基因导入pME18S载体的EcoRI、XhoI位点。
(3)嗅觉受体表达细胞的制作
制作对人嗅觉受体中的任1种进行表达的HEK293细胞。制备表2所示的组成的反应液，在洁净台内静置15分钟后，添加至96孔板(BD)的各孔中。接着，在各孔中接种HEK293细胞(3×105细胞/cm2)各90μL，在保持37℃、5％CO2的恒温箱内培养24小时。为了用作对照，也准备不表达嗅觉受体的条件的细胞(Mock)，同样用于实验。
[表2]
(4)荧光素酶检测
在HEK293细胞中表达的嗅觉受体通过与细胞内源性的Gαs共轭而使腺苷酸环化酶活化，使细胞内cAMP量增加。在本研究的气味应答测定中，使用将细胞内cAMP量的增加作为来自萤火虫荧光素酶基因(fluc2P-CRE-hygro)的发光值而进行监测的荧光素酶报告基因检测。另外，同时对CMV启动子下游融合了海肾荧光素酶基因的载体(hRluc-CMV)进行基因转导，作为修正基因转导效率和细胞数的误差的内部标准使用。
从上述(3)所制作的培养物中去除培养基，添加包含由DMEM(Nacalai)制备的多硫化物的溶液75μL。多硫化物为二甲基二硫醚(DMDS)或二甲基三硫醚(DMTS)100μM。在CO2恒温箱内对细胞进行3小时培养，使荧光素酶基因在细胞内充分表达。在荧光素酶的活性测定中，使用Dual-GloTMluciferase assay system(荧光素酶检测系统，Promega)，按照制品的操作手册进行测定。针对各种刺激条件，算出来自萤火虫荧光素酶的发光值除以来自海肾荧光素酶的发光值而得到的值fLuc/hRluc。算出多硫化物刺激所诱导的来自萤火虫荧光素酶的fLuc/hRluc除以未进行多硫化物刺激的细胞内的fLuc/hRluc而得到的值作为成倍增加(fold increase)，作为应答强度的指标。
(5)结果
针对428种嗅觉受体，测定对DMDS或DMTS的应答，作为结果，明确了嗅觉受体OR4S2对DMDS和DMTS两者都显示了特异的应答(图1)。OR4S2对DMDS和DMTS的应答是浓度依赖性的(图2)。另一方面，OR4S2对同样地作为挥发性硫化合物的甲硫醇3mM没有应答(图3)。因此，OR4S2是对多硫化物具有应答性的多硫化物受体。迄今为止，OR4S2对多硫化物作出应答尚未被发现，是新型的多硫化物受体。
实施例2OR4S2拮抗剂的探索
按照与实施例1(1)～(3)相同的次序，制作表达OR4S2(序列号1)的HEK293细胞。按照实施例1(4)的次序，利用荧光素酶报告基因检测，测定试验物质存在下和不存在下的嗅觉受体对DMDS的应答(fLuc/hRluc值)。求出DMDS单独刺激所诱导的fLuc/hRluc值(X)、未进行DMDS刺激的细胞的fLuc/hRluc值(Y)、DMDS和试验物质的共刺激所诱导的fLuc/hRluc值(Z)，由以下的计算式求出试验物质存在下的受体的DMDS应答强度(Response(％))。
Response(％)＝(Z-Y)/(X-Y)×100
进行3次独立的实验，求出各次实验的平均值。培养物中的DMDS的添加浓度成为1mM，试验物质的添加浓度在0～3000μM的范围内进行变更。
关于DMTS应答，算出与DMTS单独刺激相对应的fLuc/hRluc值(X')除以未进行DMTS刺激的细胞的fLuc/hRluc值(Y)而得到的值(X'/Y)作为DMTS应答值(成倍增加(Foldincrease))。为了比较与该DMTS应答相对应的试验物质的效果，将DMTS和试验物质的共刺激所诱导的fLuc/hRluc值(Z')同样除以未进行刺激的细胞的fLuc/hRluc值(Y)，算出(Z'/Y)，作为成倍增加(Fold increase)。进行3次独立的实验，求出各次实验的平均值。培养物中的DMTS的添加浓度为300μM，试验物质的添加浓度为100μM。
将结果示于图4和图5。可以明确的是，三甲基己醛(THA)、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、(+)-柠檬烯氧化物、α-萜品烯、2-甲基丁酸丁酯和二戊烯都浓度依赖性地抑制OR4S2的DMDS应答，这7种化合物为OR4S2拮抗剂。另外，三甲基己醛(THA)、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、(+)-柠檬烯氧化物、α-萜品烯和2-甲基丁酸丁酯都抑制了OR4S2的DMTS应答。
实施例3OR4S2拮抗剂的多硫化物的臭味的抑制能力
通过感官试验确认实施例2中鉴定的作为OR4S2拮抗剂的三甲基己醛、(THA)、顺式-4-庚烯醛和1,4-桉树脑的多硫化物的臭味的抑制效果。
对于DMDS、THA、顺式-4-庚烯醛或1,4-桉树脑，制备矿物油的0.1％(v/v)溶液。对于DMTS，制备矿物油的0.01％(v/v)溶液。向20mL容积的玻璃瓶(MARUEMU、No.6)中装入2个棉球，1个棉球渗入DMDS或DMTS的溶液30μL，另1个棉球渗入上述3种OR4S2拮抗剂中的任一种溶液30μL。将装入上述棉球后的玻璃瓶盖上盖，在37℃静置1小时后，作为试验样品用于感官试验。准备仅装入含有DMDS或DMTS的溶液的棉球的玻璃瓶作为基准样品，准备仅装入含有矿物油(Vehicle)的棉球的玻璃瓶作为对象样品。
关于DMDS，利用10名评价者以单盲式进行感官试验，关于DMTS，利用11名评价者以单盲式进行感官试验。从食后经过了1个半小时以上的14时以后开始试验。为了防止气味的扩散，试验基本上在通风橱附近进行。为了排除对多硫化物的臭味的适应的影响，在试验中适当确认DMDS或DMTS臭味的感知强度，如有必要则休憩。将评价者分成两组，一个组按照THA、顺式-4-庚烯醛、接着1,4-桉树脑的顺序，另一个组按照1,4-桉树脑、顺式-4-庚烯醛、接着THA的顺序，评价DMDS或DMTS臭味的抑制效果。试验样品在3名评价者评价后交换为新的样品。
在试验样品的臭味评价中，对各评价者设定以下的5级基准“对于DMDS(或DMTS)的臭味，1：无法感知，2：可以感知，3：容易感知，4：强烈感知，5：越无法忍受感知越强烈”，以从1.0至5.0每隔0.5而得到的9个等级，评价使DMDS(或DMTS)单独的臭味强度成为3时的各试验样品的DMDS(或DMTS)臭味的强度。求出各评价者的评价结果的平均值。
将感官试验的结果示于图6和图7。作为OR4S2拮抗剂的THA、顺式-4-庚烯醛和1,4-桉树脑都抑制了DMDS和DMTS的臭味强度。从以上的结果可以明确，利用OR4S2拮抗剂，能够抑制DMDS或DMTS等多硫化物的臭味。
序列表
<110> 花王株式会社
<120> 多硫化物的臭味的抑制剂
<130> KS1439
<150> JP 2015-121917
<151> 2015-06-17
<150> JP 2016-116226
<151> 2016-06-10
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 311
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 人OR4S2
<400> 1
Met Glu Lys Ile Asn Asn Val Thr Glu Phe Ile Phe Trp Gly Leu Ser
1 5 10 15
Gln Ser Pro Glu Ile Glu Lys Val Cys Phe Val Val Phe Ser Phe Phe
20 25 30
Tyr Ile Ile Ile Leu Leu Gly Asn Leu Leu Ile Met Leu Thr Val Cys
35 40 45
Leu Ser Asn Leu Phe Lys Ser Pro Met Tyr Phe Phe Leu Ser Phe Leu
50 55 60
Ser Phe Val Asp Ile Cys Tyr Ser Ser Val Thr Ala Pro Lys Met Ile
65 70 75 80
Val Asp Leu Leu Ala Lys Asp Lys Thr Ile Ser Tyr Val Gly Cys Met
85 90 95
Leu Gln Leu Phe Gly Val His Phe Phe Gly Cys Thr Glu Ile Phe Ile
100 105 110
Leu Thr Val Met Ala Tyr Asp Arg Tyr Val Ala Ile Cys Lys Pro Leu
115 120 125
His Tyr Met Thr Ile Met Asn Arg Glu Thr Cys Asn Lys Met Leu Leu
130 135 140
Gly Thr Trp Val Gly Gly Phe Leu His Ser Ile Ile Gln Val Ala Leu
145 150 155 160
Val Val Gln Leu Pro Phe Cys Gly Pro Asn Glu Ile Asp His Tyr Phe
165 170 175
Cys Asp Val His Pro Val Leu Lys Leu Ala Cys Thr Glu Thr Tyr Ile
180 185 190
Val Gly Val Val Val Thr Ala Asn Ser Gly Thr Ile Ala Leu Gly Ser
195 200 205
Phe Val Ile Leu Leu Ile Ser Tyr Ser Ile Ile Leu Val Ser Leu Arg
210 215 220
Lys Gln Ser Ala Glu Gly Arg Arg Lys Ala Leu Ser Thr Cys Gly Ser
225 230 235 240
His Ile Ala Met Val Val Ile Phe Phe Gly Pro Cys Thr Phe Met Tyr
245 250 255
Met Arg Pro Asp Thr Thr Phe Ser Glu Asp Lys Met Val Ala Val Phe
260 265 270
Tyr Thr Ile Ile Thr Pro Met Leu Asn Pro Leu Ile Tyr Thr Leu Arg
275 280 285
Asn Ala Glu Val Lys Asn Ala Met Lys Lys Leu Trp Gly Arg Asn Val
290 295 300
Phe Leu Glu Ala Lys Gly Lys
305 310

Claims (3)

1.一种多硫化物的臭味的抑制剂，其中，
以选自2-甲基丁酸丁酯、α-萜品烯、二戊烯、顺式-4-庚烯醛、1,4-桉树脑、三甲基己醛和(+)-柠檬烯氧化物中的至少1种为有效成分，
该多硫化物由下述式(I)表示：
R1-[S]n-R2 (I)
式中，R1和R2相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基或烯基，n表示2～5的整数。
2.如权利要求1所述的多硫化物的臭味的抑制剂，其中，
所述R1和R2相同或不同，为碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基，n为2或3。
3.如权利要求1或2所述的多硫化物的臭味的抑制剂，其中，
所述多硫化物为二甲基二硫醚或二甲基三硫醚。
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