CN108159074A - 一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，属于医疗消毒技术领域。为了克服现有技术中护创液体的治疗效果不佳的技术不足，本发明提供一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，该护创液的有效活性成分由壳聚糖和次氯酸组成，其中缓冲液体系的渗透压和pH显著影响着护创液的创面修复和止痛效果，当缓冲液中氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为6.5：0.65：0.35，护创液的效果最佳。本发明的护创液制备方法简单，效果确切，适合在创面修复中推广应用。

Description

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法，属于医疗消毒技术领域。

背景技术

创伤愈合是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕组织形成的复杂组合，表现出各种过程的协同作用。伤口的创伤愈合的基本过程：急性炎症期→细胞增生期→瘢痕形成期→表皮及其它组织再生。根据损伤程度及有无感染，创伤愈合可分为一期愈合、二期愈合、三期愈合这三种类型。影响再生修复的因素包括：

1.年龄青少年的组织再生能力强，愈合快。老年人则相反，组织再生能力差，愈合慢，与老年人血管硬化、血液供应减少有很大的关系。

2.营养严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸(如甲硫氨酸、胱氨酸)缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。维生素中以维生素C对愈合最重要。这是由于α－多肽链中的两个主要氨基酸—脯氨酸及赖氨酸，必须经羟化酶羟化，才能形成前胶原分子，而维生素C具有催化羟化酶的作用，因此维生素C缺乏时前胶原分子难以形成，从而影响了胶原纤维的形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，手术后伤口愈合迟缓的病人，皮肤中锌的含量大多比愈合良好的病人低。此外已证明，手术刺激、外伤及烧伤患者尿中锌的排出量增加，补给锌能促进愈合。锌的作用机制不很清楚，可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。

3.感染与异物感染对再生修复的妨碍甚大。许多化脓菌产生一些毒素和酶，能引起组织坏死，基质或胶原纤维溶解。这不仅加重局部组织损伤，也妨碍愈合。伤口感染时，渗出物很多，可增加局部伤口的张力，常使正在愈合的伤口或已缝合的伤口裂开，或者导致感染扩散加重损伤。因此，对于感染的伤口，不能缝合，应及早引流，只有感染被控制后，修复才能进行。此外，坏死组织及其它异物，也妨碍愈合并有利于感染。因此，伤口如有感染，或有较多的坏死组织及异物，必然是二期愈合。临床上对于创面较大、已被细菌污染但尚未发生明显感染的伤口，施行清创术以清除坏死组织，以缩小创面。这样，可以使本来应是二期愈合的伤口，愈合的时间缩短，甚至可能达到一期愈合。

4.局部血液循坏局部血液循环一方面保证组织再生所需的氧和营养，另一方面对坏死物质的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血流供应良好时，则再生修复好，相反，如下肢血管有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变，使局部血液循环不良时，则该处伤口愈合迟缓。临床用某些药物湿敷、热敷以及帖敷中药和服用活血化瘀中药等，都有改善局部血液循环的作用。

201610613050.6公开了一种壳聚糖创口修复胶体液的制备方法，先将松香甘油酯、山梨醇、烟酰胺份加至明胶溶液中，升温至45～55℃保温2～4h，再降温至5～10℃，得到混合液A；再将壳聚糖、卡波姆加至去离子水中，搅拌，再加入硝酸钾、甘露醇、微晶纤维素、硅油，超声，得到混合液B；最后将混合液 B pH调节至6.0～7.0，加入有机酸和混合液A，分散，静置12～24h，即可。

2016106100464提供了一种Ⅱ度烧伤用护创液的制备方法，先取紫草，加醇溶液浸泡，渗漉提取，渗漉液浓缩，得到紫草提取物；再将黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚异丁烯橡胶、改性松香、硫代二丙酸二月桂酯加至去离子水中，搅拌，得到混合液；然后将紫草提取物加至混合液中，在搅拌条件下加入角鲨烷、过氧化苯甲酰、对苯甲磺酸和磷酸三钙，分散，4～10℃静置1～3h，即得。本发明的护创液可有效缩短创面愈合时间，降低患者换药疼痛程度、创面感染率，为患者节省治疗费用，对Ⅱ度烧伤治疗的综合效果比传统疗法更为明显。

02136096.0公开了一种可控分子量水溶性壳聚糖的制备方法,将各种脱乙酰度的壳聚糖充分溶解于盐酸中,缓慢加入次氯酸-过氧化氢的氧化剂,室温下反应,1,4-β-D-糖苷键断裂,生成低分子量水溶性壳聚糖。

201610046626.5公开一种高效环保废水处理剂及其制备方法，由以下原料制成：大豆蛋白、过硫酸铵、亚硝酸钾、二氯化乙烯、双氧水、氢氧化钾、六偏硫酸钠、双丁二酰亚胺、火山石、羧甲基壳聚糖、硫化钡、硝酸铁、海藻土、次氯酸和硫酸二甲酯。

上述文献显示，现有技术中并没有以壳聚糖和次氯酸为活性成分的护创液，而添加中药组分的壳聚糖创伤修复产品则存在成分不明确，疗效不确切的技术不足，基于此特提出本发明。

发明内容

为了克服现有技术中护创液体的治疗效果不佳的技术不足，本发明提供一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，该护创液的有效活性成分由壳聚糖和次氯酸组成，其中缓冲液体系的渗透压和pH显著影响着护创液的创面修复和止痛效果，当缓冲液中氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为6.5：0.65：0.35，护创液的效果最佳。本发明的护创液制备方法简单，效果确切，适合在创面修复中推广应用。

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖0.1～5份，氯化钠5～8份，磷酸氢二钠0.3～1份，磷酸二氢钠0.2～0.5 份，次氯酸0.001～0.003份，纯化水800～1200份。

优选地，所述用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液中，壳聚糖的脱乙酰度为 90-100％，壳聚糖的分子量范围在2万～30万。

本发明通过实验发现，当次氯酸和壳聚糖联合使用后，二者不仅在促进创面愈合方面具有显著的协同作用，而且联合使用后在镇痛方面也具有显著的协同作用，且所制得的产品兼具消毒作用，有利于创面的修复。当壳聚糖与次氯酸的重量比为2.5：0.002时，二者的协同效果最佳。

氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠主要是为护创液提供合适的渗透压和pH，壳聚糖和次氯酸发挥镇痛和创面愈合时的效果显著依赖于缓冲液的渗透压和 pH，申请人发现，由于次氯酸存在不稳定的特性，当氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为(6-7)：(0.5-0.8)：(0.3-0.4)时，二者联合使用后发挥的镇痛和创面愈合效果更佳。更优选地，氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为6.5：0.65：0.35。

因此进一步优选地，所述用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖2.5份，氯化钠6.5份，磷酸氢二钠0.65份，磷酸二氢钠0.35份，次氯酸0.002份，纯化水1000份。

一种制备用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液的方法，其具体包括如下步骤：取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在3～6℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到4.5～6后密封避光保存。

本发明与现有技术相比技术优势在于：

1)本发明所述的护创液中次氯酸和壳聚糖联合使用后，二者不仅在促进创面愈合方面具有显著的协同作用，而且联合使用后在镇痛方面也具有显著的协同作用，且所制得的产品兼具消毒作用，有利于创面的修复。

2)缓冲液体系对于护创液中活性成分的效果具有重要的作用，当氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为(6-7)：(0.5-0.8)：(0.3-0.4)时，二者联合使用后发挥的镇痛和创面愈合效果更佳。

3)本发明的护创液制备方法简单，效果确切，适合在创面修复中推广应用。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明专利保护范围。

实施例1本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖0.1份，氯化钠5份，磷酸氢二钠0.3份，磷酸二氢钠0.2份，次氯酸0.001份，纯化水800份。其中壳聚糖的脱乙酰度为90％，壳聚糖的分子量范围为2万。

取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在3℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到4.5后密封避光保存。

实施例2本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖5份，氯化钠8份，磷酸氢二钠1份，磷酸二氢钠0.5份，次氯酸0.003份，纯化水1200份。其中壳聚糖的脱乙酰度为100％，壳聚糖的分子量范围在30万。

取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在6℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到6后密封避光保存。

实施例3本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖2.5份，氯化钠6.5份，磷酸氢二钠0.65份，磷酸二氢钠0.35 份，次氯酸0.002份，纯化水1000份。其中壳聚糖的脱乙酰度为95％，壳聚糖的分子量范围在15万。

取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在4.5℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到5.3后密封避光保存。

实施例4本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖0.1份，氯化钠8份，磷酸氢二钠0.3份，磷酸二氢钠0.5份，次氯酸0.001份，纯化水1200份。其中壳聚糖的脱乙酰度为90％，壳聚糖的分子量范围在30万。

取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在3℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到6后密封避光保存。

实施例5本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖5份，氯化钠5份，磷酸氢二钠1份，磷酸二氢钠0.2份，次氯酸0.003份，纯化水800份。其中壳聚糖的脱乙酰度为100％，壳聚糖的分子量范围在2万。

取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在6℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到4.5后密封避光保存。

实施例6本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液及其制备方法

一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖0.1份，氯化钠5份，磷酸氢二钠1份，磷酸二氢钠0.5份，次氯酸0.003份，纯化水800份。其中壳聚糖的脱乙酰度为95％，壳聚糖的分子量范围在20万。

取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在5℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到5.5后密封避光保存。

对比实施例1制备方法同实施例3，区别在于未加入次氯酸。

对比实施例2制备方法同实施例3，区别在于未加入壳聚糖。

对比实施例3制备方法同实施例3，区别在于未加入氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。

对比实施例4按照201610613050.6实施例1制备得到创口修复胶体液。

实施例7本发明用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液对烧伤大鼠伤口的愈合作用

1、动物模型的复制：清洁级SD雄性大鼠，体重220～250g(由浙江省实验动物专委会养殖场提供)。随机分成空白组和造模组。造模组采用年华等电烧伤动物模型的方法，实验前1d，剪去大鼠背部毛，用8％硫化钠脱毛。实验当天动物在2.5％戊巴比妥钠(35mg/kg，腹腔注射)麻醉下，用特制电烫在动物背部同侧在90℃烫10秒的条件下造成面积2.5×2.5cm大小的深二度电烧伤(烧伤深度由病理组织切片证实)。醒后随机分为模型组和治疗组，各治疗组分别涂抹给予实施例1-6以及对比实施例1-4所制备的药物，单笼饲养。

2、创面处理和给药用药前用无菌生理盐水(NS)擦拭创面，去腐皮及局部坏死组织。清创后，对创面进行用药，模型组滴加NS(0.2ml)、各给药组的每日用药量为0.2g/cm²，最后以无菌纱布包扎。连续用药7天，每天1次。

3、治疗效果评价：每天观察创面的干湿度和上皮皮肤出现的情况，同时观察创面愈合情况。病理活检组织取下后计算各个烧伤面积的大小进行统计学处理。将病理活检组织置10％甲醛中保存，采用石蜡包埋切片，行常规HE染色病理学观察，观察皮肤组织形态学变化。

4、实验结果

表1本发明护创液对烧伤大鼠伤口的愈合作用

由表1可以看出，在相同给药量的情况下，本发明给药各组的真皮内皮脂腺，汗腺及毛囊数数目显著高于对比实施例1组和对比实施例2组，烧伤面积显著低于对比实施例1组和对比实施例2组，肌层炎细胞数目显著降低，上述指标与对比实施例1组和对比实施例2组均具有极显著性的差异。结果表明壳聚糖和次氯酸在修复皮肤创面方面具有显著的协同作用。本发明各给药组与对比实施例3 组相比也具有显著的差异，这表明本发明护创液中的缓冲液体系对于皮肤创面修复具有重要的作用，当改变缓冲液的组成比例时，其皮肤创面修复效果显著下降。同时，本发明所述的护创液与常规的壳聚糖修复胶体液的也具有显著性差异，其皮肤创面修复效果更佳。

实施例8本发明护创液对小鼠热板镇痛的影响

1小鼠热板疼痛模型制作

将体重20g左右雌性小鼠放在热板测痛仪上，筛选合格♀性小鼠90只(舔后足时间<5s或>30s弃置，为防止足部烫伤，也应设截止时间，一般为60s)，以小鼠舔后足反应的潜伏期为痛阈指标，取100只雌性动物，分为10组，10只 /组，各组均涂抹给药，测定给药后60min、120min发生舔足反应的时间。

2本发明护创液对小鼠热板镇痛实验中舔足反应潜伏期的影响

小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，本发明护创液给药后1h和 2h后，各给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，说明该本发明护创液能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。而单独使用壳聚糖或者单独使用镇痛效果较差，这表明二者联合使用在镇痛方面具有显著的协同作用。同样实验条件下，本发明护创液的镇痛效果也显著优于对比实施例3 和对比实施例4，这表明改变缓冲液的组成会对二者的协同镇痛效果产生较大影响，本发明护创液的镇痛效果优于现有的壳聚糖创口修复产品。结果见表2。

表2小鼠舔足反应潜伏期时间表

组别	1h(s)	2h(s)
			模型组	22.3±2.9	22.5±3.7
实施例1	24.8±3.1*	24.4±3.2*
			实施例2	26.5±1.9*	27.1±1.8*
实施例3	31.6±2.1**	31.4±2.4**
			实施例4	25.5±2.4**	25.5±1.8**
实施例5	25.8±2.5*	25.5±3.4*
			实施例6	26.8±2.2**	26.1±2.7**
对比实施例1	23.1±1.9	22.8±1.8
			对比实施例2	22.6±1.1	22.4±1.7
对比实施例3	22.5±2.2	22.5±1.5
			对比实施例4	23.8±3.2	23.5±3.3

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

Claims (7)

1.一种用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖0.1～5份，氯化钠5～8份，磷酸氢二钠0.3～1份，磷酸二氢钠0.2～0.5份，次氯酸0.001～0.003份，纯化水800～1200份。

2.根据权利要求1所述的用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其特征在于，壳聚糖的脱乙酰度为90-100％，壳聚糖的分子量范围在2万～30万。

3.根据权利要求1所述的用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其特征在于，壳聚糖与次氯酸的重量比为2.5：0.002。

4.根据权利要求1所述的用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其特征在于，氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为(6-7)：(0.5-0.8)：(0.3-0.4)。

5.根据权利要求4所述的用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其特征在于，氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量比为6.5：0.65：0.35。

6.根据权利要求1所述的用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液，其特征在于，所述用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液由如下重量份数配比的原料制备得到：壳聚糖2.5份，氯化钠6.5份，磷酸氢二钠0.65份，磷酸二氢钠0.35份，次氯酸0.002份，纯化水1000份。

7.一种制备权利要求1-6任一所述用于创面愈合的次氯酸壳聚糖护创液的方法，其具体包括如下步骤：取壳聚糖、氯化钠、磷酸氢二钠溶于纯化水中，得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液在3～6℃下与次氯酸溶液缓慢搅拌混合，使用纯化水定容后加入磷酸二氢钠调整溶液pH值到4.5～6后密封避光保存。