CN108129614A - 一种磁性微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种磁性微球及其制备方法，所述磁性微球包括聚合物内核、带有磁性材料的刷状聚合物中间层和功能化聚合物外层，所述刷状聚合物带有功能基团。本发明提供的磁性微球为“三明治”型夹心结构的磁性微球，本发明提供的磁性微球中间层的刷状聚合物带有功能基团，功能基团作为金属氧化物的结合位点，能有效提高磁性材料的沉积量，解决了以往磁性微球中磁性材料含量小的问题。本发明提供的制备方法简单易行。

Description

一种磁性微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于聚合物合成技术领域，涉及一种磁性微球及其制备方法和应用。
背景技术
磁性微球通常指磁性材料与其他非磁性无机或聚合物基质复合而成的，是具有亚微米至微米尺寸的球形颗粒。磁性微球在许多领域特别是生物检测与体外诊断试剂中具有广泛的应用。用于诊断试剂的磁性微球要求其粒径均一、磁响应快、悬浮性好并且对蛋白、核酸等生物大分子具有较低的非特异性吸附。磁性微球的常见制备方式有三种：第一种是先制备实心磁性材料内核，再包被功能化外层得到核-壳结构磁性微球；第二种是以非磁性的多孔或者无孔微球为模板沉积磁性材料，再包被功能化外层得到非磁性-磁性-非磁性的“三明治”型夹心结构；第三种是在制备聚合物微球过程中加入小粒径磁性纳米粒子，得到磁性纳米粒子均匀分布在整个微球内部的结构。
EP0106973B1公开了一种以种子乳液聚合制备多孔聚合物微球模板，然后在孔道内沉积磁性氧化铁材料制备磁性微球的方法。此法所用的多孔聚合物微球比表面积在100-200m2/g，沉积磁性材料后的微球仍然具有孔道结构，这些孔道在后续的生物检测实验中容易对蛋白等生物大分子产生非特异性吸附，造成较高的背景噪声。
JP2004-205481公开了一种在乳液聚合过程中加入小粒径磁性纳米粒子来制备磁性微球的方法。此方法可直接得到无孔的磁性微球，避免由孔道结构导致的非特异性吸附，但在聚合过程中加入磁性纳米粒子容易影响聚合物的成核过程，难以制得尺寸均一的单分散磁性微球。
磁性微球本身的结构决定了其在生物检测应用中的性能。合成尺寸均一、磁性材料含量高且不具有孔道结构的磁性微球是开发批次稳定好、背景噪声低、灵敏度高的诊断试剂盒的基础。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种磁性微球及其制备方法和应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种磁性微球，所述磁性微球包括聚合物内核、带有磁性材料的刷状聚合物中间层和功能化聚合物外层，所述刷状聚合物带有功能基团。
本发明提供的磁性微球为“三明治”型夹心结构的磁性微球，本发明提供的磁性微球中间层的刷状聚合物带有功能基团，功能基团作为金属氧化物的结合位点，能有效提高磁性材料的沉积量，解决了以往磁性微球中磁性材料含量小的问题。
在本发明中，所述聚合物内核的直径为0.01μm-1000μm，例如0.01μm、1μm、10μm、50μm、100μm、500μm、1000μm等。
优选地，所述聚合物内核由带有不饱和键的单体通过聚合得到。
在本发明中，所述聚合物内核由含有不饱和键的芳香族单体通过聚合得到。
优选地，所述聚合物内核为聚苯乙烯微球。
优选地，所述聚合物内核由含有不饱和键的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯类单体通过聚合得到。
在本发明中，所述刷状聚合物由含有不饱和键的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯类单体通过聚合得到。
优选地，所述刷状聚合物为聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚甲基丙烯酸叔丁酯或聚2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述刷状聚合物是通过表面引发聚合反应在聚合物内核表面形成高密度聚合物链，由于聚合物链之间的距离小于聚合物链的自由回转半径，聚合物链的构型受限，与内核微球的表面几乎垂直，形成刷状结构。
优选地，所述刷状聚合物带有的功能基团为羟基、氨基、羧基、巯基或环氧基中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述磁性材料为Fe3O4、γ-Fe2O3或MFe2O4中的任意一种或至少两种的组合，M为除Fe以外的金属。
优选地，所述MFe2O4中的M为Co、Mg、Ni、Mn或Zn中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述功能化聚合物外层包括至少一层功能化聚合物，可以是一层功能化聚合物，也可以是两层、三层等。
优选地，所述功能化聚合物由含有不饱和键的单体通过聚合得到。
优选地，所述含有不饱和键的单体为苯乙烯、甲基丙烯酸、2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述功能化聚合物的功能基团为羟基、氨基、羧基、巯基、醛基、环氧基或对甲苯磺酰基中的任意一种或至少两种的组合。
本发明提供的磁性微球采用无孔聚合物微球而非多孔聚合物微球作为磁性微球的模板(内核)，避免了微球中的孔道在后续生物检测实验中可能造成对蛋白等生物大分子的非特异性吸附并导致背景噪声偏高。
第二方面，本发明提供了如上所述的磁性微球的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在聚合物内核的表面进行聚合反应，得到具有刷状聚合物中间层的微球；
(2)对步骤(1)得到的微球的刷状聚合物进行化学修饰，引入功能基团，得到带有功能基团的微球；
(3)在步骤(2)得到的带有功能基团的微球表面沉积磁性材料，得到带有磁性材料的微球；
(4)将步骤(3)得到的带有磁性材料的微球的表面进行聚合形成功能化聚合物外层，得到所述磁性微球。
在本发明中，通过对刷状聚合物进行功能化，可以引入高密度的功能基团，并以此为模板沉积磁性材料，制备磁性材料含量高的磁性微球。磁性材料可以通过共沉淀法制备：在表面带有功能基团的刷状聚合物模板的微球存在下，向微球分散液中加入可溶性金属盐，金属阳离子结合在刷状聚合物的功能基团上；然后，向分散液中加入碱液调节pH，金属阳离子从溶液中沉淀出来生成纳米尺寸的金属氧化物小颗粒。
本发明提供的制备方法简单易行，利用本发明提供的制备方法制备得到的磁性微球尺寸均一且不具有孔道结构。尺寸均一，不具备孔道结构的磁性微球是开发稳定性好、背景噪声低、灵敏度高的诊断试剂盒的基础。
在本发明中，所述制备方法还包括通过聚合反应制备所述聚合物内核。
优选地，所述聚合反应为乳液聚合、微乳液聚合、细乳液聚合、无皂乳液聚合、分散聚合、悬浮聚合或种子聚合中的任意一种或至少两种的组合。
本发明的技术方案先合成聚合物内核微球再引入磁性材料，避免了在合成聚合物微球同时加入磁性材料导致微球尺寸不均一的问题，可以制得尺寸高度均一的磁性微球，在后续的生物检测应用中具有更好的批次稳定性。
本发明提供的磁性微球的刷状聚合物中间层提供大量的功能基团作为金属氧化物的结合位点，能有效提高磁性材料的沉积量，弥补了以无孔聚合物微球作为模板的磁性微球中磁性材料含量通常少于以多孔聚合物微球作为模板的磁性微球中磁性材料含量的缺点。
在本发明中，作为优选技术方案，聚合物内核可以是聚苯乙烯微球，制备方法如下：
I、将苯乙烯和交联剂加入溶剂中，搅拌溶解；
II、将引发剂加入步骤I得到的溶剂中，搅拌溶解，加入乳化剂，混合；
III、将聚苯乙烯种子加入步骤II得到的乳液中，反应，得到聚苯乙烯微球。
优选地，步骤I所述交联剂为二乙烯苯。
优选地，步骤I所述溶剂为环己醇。
优选地，步骤I所述苯乙烯、交联剂和溶剂的质量比为(25-35):(50-60):(100-120)，例如25:50:100、30:55:110、35:60:120、30:60:100等。
优选地，步骤II所述引发剂为偶氮二异丁腈，所述引发剂的用量为苯乙烯的3-5wt％，例如3wt％、4wt％、5wt％等。
优选地，步骤II所述乳化剂为十八烷基磺酸钠。
优选地，步骤III所述聚苯乙烯种子为粒径为0.005-1000μm的聚苯乙烯微球，所述0.005-1000μm可以是0.005μm、0.01μm、0.1μm、1μm、10μm、100μm、1000μm等。
优选地，步骤III所述反应为在室温下反应24h后升温到80-100℃反应，所述80-100℃可以是80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等。
优选地，步骤III得到的聚苯乙烯微球的粒径为0.01μm–1000μm，例如0.01μm、0.1μm、1μm、10μm、100μm、1000μm等。
在本发明中，作为优选技术方案，磁性微球的制备方法如下：
(1)将刷状聚合物单体加入溶剂中溶解得到溶液，加入催化剂并搅拌，得到反应溶液A；
(2)将聚合物内核加入溶剂中，超声，得到反应溶液B；
(3)将反应溶液A和反应溶液B混合，反应，得到带有刷状聚合物中间层的微球；
(4)将步骤(3)得到的微球分散在溶剂中，加入功能单体，反应，得到带有功能基团的微球；
(5)将步骤(4)得到的带有功能基团的微球分散在溶剂中，表面沉积磁性材料，得到带有磁性材料的微球；
(6)将步骤(5)得到的微球分散在溶剂中，加入聚合物单体和引发剂，进行聚合反应，形成功能化聚合物外层，得到磁性微球。
优选地，步骤(1)所述刷状聚合物单体为甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸叔丁酯或2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述溶剂为异丙醇,所述刷状聚合物单体的添加量为1mol/L(溶液)。
优选地，步骤(1)所述催化剂包括氯化亚铜、氯化铜和三(2-二甲氨基乙基)胺，所述氯化亚铜、氯化铜和三(2-二甲氨基乙基)胺添加的质量比为(5-10):(1-2):(10-20)，例如5:1:10、8:2:15、10:2:20、7:1:20等。
优选地，步骤(1)为在氮气氛围下加入催化剂并搅拌。
优选地，步骤(1)还包括在加入催化剂前，溶液通入氮气脱氧1-2小时，例如1小时、1.5小时、2小时等。
优选地，步骤(2)所述溶剂为异丙醇。
优选地，步骤(2)所述聚合物内核的添加量为50-60g/L(溶剂)，例如50g/L(溶剂)、52g/L(溶剂)、55g/L(溶剂)、57g/L(溶剂)、60g/L(溶剂)等。
优选地，步骤(2)还包括在超声之后通入氮气脱氧1-2小时，例如1小时、1.5小时、2小时等。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为24-30h，例如24h、26h、28h、30h等。
优选地，步骤(3)还包括通入空气停止反应。
优选地，步骤(3)还包括反应结束后，对反应溶液进行过滤、洗涤和干燥。
优选地，步骤(4)所述微球的添加量为50-60g/L(溶剂)，例如50g/L(溶剂)、52g/L(溶剂)、55g/L(溶剂)、57g/L(溶剂)、60g/L(溶剂)等。
优选地，步骤(4)所述功能单体为乙二胺和/或盐酸。
优选地，步骤(4)所述溶剂为无水乙醇和/或去离子水。
优选地，步骤(4)所述反应为在室温下反应6-24h，例如6h、10h、15h、20h、24h等。
优选地，步骤(4)还包括反应结束后对反应溶液进行过滤、洗涤和干燥。
优选地，步骤(5)所述溶剂为去离子水。
优选地，步骤(5)所述带有功能基团的微球的添加量为15-25g/L(溶剂)，例如15g/L(溶剂)、17g/L(溶剂)、20g/L(溶剂)、22g/L(溶剂)、25g/L(溶剂)等。
优选地，步骤(5)所述沉积磁性材料的方法为在0-5℃下，将六水合氯化铁和/或四水合氯化亚铁加入微球溶液中，在氮气保护下搅拌，然后滴加氨水，滴加完成后，在室温下搅拌过夜，所述0-5℃可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃等。
优选地，步骤(5)所述磁性材料的添加量为步骤(5)所述微球添加量的2-4倍，例如2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍等。
优选地，步骤(5)还包括表面沉积磁性材料结束后移去溶剂、洗涤，洗涤后重新分散在去离子水中。
优选地，步骤(6)所述溶剂为去离子水和Brij-35(30％)水溶液的混合液。
优选地，步骤(6)所述聚合物单体为苯乙烯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油酯或2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(6)所述引发剂为过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯。
优选地，步骤(6)所述聚合反应在氮气氛围下进行。
优选地，步骤(6)所述聚合反应的反应温度为80-100℃，例如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等。
优选地，步骤(6)所述聚合反应的反应时间为8-10小时，例如8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时等。
优选地，步骤(6)还包括聚合反应结束后对反应溶液进行洗涤，洗涤后重新分散在去离子水中。
第三方面，本发明提供了如上所述的磁性微球在制备诊断试剂盒中的应用。
尺寸均一的磁性微球在后续的生物检测应用中具有更好的批次稳定性，本发明提供的磁性微球尺寸均一，磁性材料含量高且不具备孔道结构，是开发稳定性好、背景噪声低、灵敏度高的诊断试剂盒的基础。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的磁性微球为“三明治”型夹心结构的磁性微球，本发明提供的磁性微球中间层的刷状聚合物带有功能基团，功能基团作为金属氧化物的结合位点，能有效提高磁性材料的沉积量，解决了以往磁性微球中磁性材料含量小的问题。本发明提供的制备方法简单易行。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在实施例1-2中所使用的聚合物内核为5μm的聚苯乙烯微球，苏州纳微科技有限公司生产，型号为UniPS-NP5。
实施例1
本实施例提供的磁性微球包括直径为5μm的聚苯乙烯微球内核、带有磁性氧化铁的刷状甲基丙烯酸缩水甘油酯的中间层和功能化聚合物外层，刷状甲基丙烯酸缩水甘油酯带有氨基。
制备方法如下：
(1)聚合物内核表面活化，引入反应基团氯甲基
将粒径为5μm的聚苯乙烯微球10.0g与100mL无水三氯甲烷加入到250mL三口烧瓶中，用机械搅拌将微球分散在溶剂中，分散的微球在0℃搅拌1小时，加入1.7mL无水四氯化锡，搅拌5分钟后逐滴加入8.0mL氯甲醚，滴加完毕后维持在0℃搅拌30分钟，然后升温至30℃继续搅拌3小时。反应结束后用砂芯漏斗过滤除去溶液，然后依次用200mL以下溶剂：去离子水、5％盐酸、去离子水、四氢呋喃、乙醇、丙酮，对微球进行清洗。清洗后的微球于60℃干燥12个小时，得到氯甲基化的微球。
(2)制备具有刷状聚甲基丙烯酸缩水甘油酯中间层的微球
将单体甲基丙烯酸甘油酯溶解于异丙醇中，制备浓度为1mol/L的溶液。将100mL上述单体的异丙醇溶液加入250mL三口烧瓶中，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后在氮气保护下依次加入115mg氯化亚铜、15.7mg氯化铜和300mg三(2-二甲氨基乙基)胺，机械搅拌15分钟，得到反应溶液A1。
另取一干燥的250mL三口烧瓶，加入1.0g步骤(1)得到的微球与20mL异丙醇，超声分散后在25℃下通入氮气脱氧1小时，得到反应溶液B1。
在氮气保护下，将反应溶液A1加入反应溶液B1中，引发聚合。在25℃下机械搅拌24小时后，向溶液中通入空气，终止反应。用砂芯漏斗过滤除去溶液，然后依次用50mL以下溶剂：甲醇、50mM EDTA水溶液(pH 8.0)、去离子水(两次)、丙酮，对微球进行清洗。清洗后的微球于60℃干燥12个小时，得到表面接枝刷状聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚合物微球。
(3)刷状聚甲基丙烯酸缩水甘油酯引入氨基
将步骤(2)得到的微球1.0g超声分散在20mL无水乙醇中，加入5mL无水乙二胺，在室温下旋转反应6小时。用砂芯漏斗过滤除去溶液，用无水乙醇洗涤两次，每次50mL，再用去离子水洗涤两次，每次50mL，最后用50mL丙酮洗涤一次。清洗后的微球于60℃干燥12个小时，得到表面含氨基的微球。
(4)沉积磁性氧化铁
将步骤(3)得到的微球1.0g加入250mL三口烧瓶中，向烧瓶加入50mL去离子水，超声分散微球。将烧瓶浸入冰水浴中，待溶液温度降至5℃以下，在氮气保护加机械搅拌下，向烧瓶中加入2.0g六水合氯化铁(III)和0.93g四水合氯化亚铁。在氮气保护下继续搅拌1小时，然后用滴液漏斗向溶液中缓慢加入8mL氨水。加入完成后，移去冰水浴，在室温下继续搅拌过夜。反应完成后，将沉积磁性氧化铁的微球用磁铁分离，移去上清液，然后用去离子水洗涤三次，每次50mL，最后分散在25mL去离子水中，得到带有磁性氧化铁的微球。微球分散液保存于2-8℃。
(5)制备功能化聚合物外层，得到磁性微球
将步骤(4)得到的微球1.0g加入100mL三口烧瓶中，加入30mL去离子水和0.5mLBrij-35 30％水溶液，超声分散微球。向上述分散液中加入0.2g苯乙烯，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后加入0.05g引发剂过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯，在氮气保护下升温至80℃引发聚合。反应8小时后，将反应体系冷却至室温，得到表面包被一层聚合物的夹心结构磁性微球。将产物用乙醇洗涤三次，每次50mL，然后超声分散在30mL含有0.5％Brij-35的水溶液中，再向分散液中加入0.2g苯乙烯、0.01g甲基丙烯酸和0.02g甲基丙烯酸缩水甘油酯，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后加入0.02g引发剂过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯，在氮气保护下升温至80℃引发聚合。反应8小时后，将反应体系冷却至室温，得到表面包被两层聚合物的夹心结构磁性微球。将产物用乙醇洗涤两次，每次50mL，再用50mL去离子水洗涤一次，最后分散在25mL去离子水中，保存于2-8℃。
实施例2
本实施例提供的磁性微球包括直径为5μm的聚苯乙烯微球内核、带有磁性氧化铁的刷状甲基丙烯酸叔丁酯的中间层和功能化聚合物外层，刷状甲基丙烯酸叔丁酯带有羧基。
制备方法如下：
(1)聚合物内核表面活化，引入反应基团氯甲基
(2)制备具有刷状聚甲基丙烯酸叔丁酯中间层的微球
将单体甲基丙烯酸叔丁酯溶解于异丙醇中，制备浓度为1mol/L的溶液。将100mL上述单体的异丙醇溶液加入250mL三口烧瓶中，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后在氮气保护下依次加入115mg氯化亚铜、15.7mg氯化铜和300mg三(2-二甲氨基乙基)胺，机械搅拌15分钟，得到反应溶液A2。
另取一干燥的250mL三口烧瓶，加入1.0g步骤(1)得到的氯甲基化聚合物内核微球与20mL异丙醇，超声分散后在25℃下通入氮气脱氧1小时，得到反应溶液B2。
在氮气保护下，将反应溶液A2加入反应溶液B2中，引发聚合。在25℃下机械搅拌24小时后，向溶液中通入空气，终止反应。用砂芯漏斗过滤除去溶液，然后依次用50mL以下溶剂：甲醇、50mM EDTA水溶液(pH 8.0)、去离子水(两次)、丙酮，对微球进行清洗。清洗后的微球于60℃干燥12个小时，得到表面接枝刷状聚甲基丙烯酸叔丁酯的聚合物微球。
(3)刷状聚甲基丙烯酸叔丁酯引入羧基
将步骤(2)得到的微球1.0g超声分散在20mL去离子水中，用6mol/L盐酸调节pH至1。在室温下旋转反应过夜。用砂芯漏斗过滤除去溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液洗涤两次，每次50mL，再用去离子水洗涤，每次50mL，直至滤液pH为中性，最后用50mL丙酮洗涤一次。清洗后的微球于60℃干燥12个小时，得到含羧基的微球。
(4)沉积磁性氧化铁
将步骤(3)得到的微球1.0g加入250mL三口烧瓶中，向烧瓶加入50mL去离子水，超声分散微球。将烧瓶浸入冰水浴中，待溶液温度降至5℃以下，在氮气保护加机械搅拌下，向烧瓶中加入2.0g六水合氯化铁(III)和0.93g四水合氯化亚铁。在氮气保护下继续搅拌1小时，然后用滴液漏斗向溶液中缓慢加入8mL氨水。加入完成后，移去冰水浴，在室温下继续搅拌过夜。反应完成后，将沉积磁性氧化铁的微球用磁铁分离，移去上清液，然后用去离子水洗涤三次，每次50mL，最后分散在25mL去离子水中，得到带有磁性氧化铁的微球。微球分散液保存于2-8℃。
(5)制备功能化聚合物外层，得到磁性微球
将步骤(4)得到的微球1.0g加入100mL三口烧瓶中，加入30mL去离子水和0.5mLBrij-35 30％水溶液，超声分散微球。向上述分散液中加入0.2g苯乙烯和0.01g甲基丙烯酸，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后加入0.02g引发剂过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯，在氮气保护下升温至80℃引发聚合。反应8小时后，将反应体系冷却至室温，得到表面包被一层聚合物的磁性微球。将产物用乙醇洗涤两次，每次50mL，再用50mL去离子水洗涤一次，最后分散在25mL去离子水中，保存于2-8℃。
实施例3
本实施例提供的磁性微球包括直径为5μm的聚苯乙烯微球内核、带有磁性氧化铁的刷状2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯的中间层和功能化聚合物外层，刷状2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯带有羟基。
(1)制备直径为5μm的聚苯乙烯微球内核
取30g苯乙烯，60g二乙烯苯(80％)和100g环己醇加入到2000mL三口烧瓶中，向其中加入引发剂1.5g偶氮二异丁腈，机械搅拌使之完全溶解。在上面溶液中加入800g含0.04％十八烷基磺酸钠水溶液，超声乳化后加入25g，2.5μm聚苯乙烯种子，在室温溶胀24h后加热到80℃反应。冷却后分离出交联聚苯乙烯微球作为聚合物微球内核，粒径5μm，变异系数CV＝3.5％。
(2)聚合物内核表面活化，引入反应基团氯甲基
(3)制备具有聚2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯中间层的微球
将2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯溶解于异丙醇中，制备浓度为1mol/L的溶液。将100mL上述单体的异丙醇溶液加入250mL三口烧瓶中，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后在氮气保护下依次加入115mg氯化亚铜、15.7mg氯化铜和300mg三(2-二甲氨基乙基)胺，机械搅拌15分钟，得到反应溶液A3。
另取一干燥的250mL三口烧瓶，加入1.0g步骤(2)得到的氯甲基化聚合物内核微球与与20mL异丙醇，超声分散后在25℃下通入氮气脱氧1小时，得到反应溶液B3。在氮气保护下，将反应溶液A3加入反应溶液B3中，引发聚合。在25℃下机械搅拌24小时后，向溶液中通入空气，终止反应。用砂芯漏斗过滤除去溶液，然后依次用50mL以下溶剂：甲醇、50mM EDTA水溶液(pH8.0)、去离子水(两次)、丙酮，对微球进行清洗。清洗后的微球于60℃干燥12个小时，得到表面接枝刷状聚(2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯)的聚合物微球。
(4)沉积磁性氧化铁
将步骤(3)得到的微球1.0g加入250mL三口烧瓶中，向烧瓶加入50mL去离子水，超声分散微球。将烧瓶浸入冰水浴中，待溶液温度降至5℃以下，在氮气保护加机械搅拌下，向烧瓶中加入2.0g六水合氯化铁(III)和0.93g四水合氯化亚铁。在氮气保护下继续搅拌1小时，然后用滴液漏斗向溶液中缓慢加入8mL氨水。加入完成后，移去冰水浴，在室温下继续搅拌过夜。反应完成后，将沉积磁性氧化铁的微球用磁铁分离，移去上清液，然后用去离子水洗涤三次，每次50mL，最后分散在25mL去离子水中，得到带有磁性氧化铁的微球。微球分散液保存于2-8℃。
(5)制备功能化聚合物外层，得到磁性微球
将步骤(4)得到的微球1.0g加入100mL三口烧瓶中，加入30mL去离子水和0.5mLBrij-35 30％水溶液，超声分散微球。向上述分散液中加入0.2g苯乙烯、0.01g甲基丙烯酸和0.02g 2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯，在25℃下通入氮气脱氧1小时，然后加入0.02g引发剂过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯，在氮气保护下升温至80℃引发聚合。反应8小时后，将反应体系冷却至室温，得到表面包被一层聚合物的磁性微球。将产物用乙醇洗涤两次，每次50mL，再用50mL去离子水洗涤一次，最后分散在25mL去离子水中，保存于2-8℃。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的磁性微球及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种磁性微球，其特征在于，所述磁性微球包括聚合物内核、带有磁性材料的刷状聚合物中间层和功能化聚合物外层，所述刷状聚合物带有功能基团。
2.根据权利要求1所述的磁性微球，所述聚合物内核的直径为0.01μm-1000μm；
优选地，所述聚合物内核由带有不饱和键的单体通过聚合得到。
3.根据权利要求2所述的磁性微球，其特征在于，所述聚合物内核由含有不饱和键的芳香族单体通过聚合得到；
优选地，所述聚合物内核为聚苯乙烯微球。
4.根据权利要求2所述的磁性微球，其特征在于，所述聚合物内核由含有不饱和键的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯类单体通过聚合得到。
5.根据权利要求1所述的磁性微球，其特征在于，所述刷状聚合物由含有不饱和键的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯类单体通过聚合得到；
优选地，所述刷状聚合物为聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚甲基丙烯酸叔丁酯或聚2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述刷状聚合物带有的功能基团为羟基、氨基、羧基、巯基或环氧基中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的磁性微球，其特征在于，所述磁性材料为Fe3O4、γ-Fe2O3或MFe2O4中的任意一种或至少两种的组合，M为除Fe以外的金属；
优选地，所述MFe2O4中的M为Co、Mg、Ni、Mn或Zn中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求1所述的磁性微球，其特征在于，所述功能化聚合物外层包括至少一层功能化聚合物；
优选地，所述功能化聚合物由含有不饱和键的单体通过聚合得到；
优选地，所述含有不饱和键的单体为苯乙烯、甲基丙烯酸、2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述功能化聚合物的功能基团为羟基、氨基、羧基、巯基、醛基、环氧基或对甲苯磺酰基中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的磁性微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在聚合物内核的表面进行聚合反应，得到具有刷状聚合物中间层的微球；
(2)对步骤(1)得到的微球的刷状聚合物进行化学修饰，引入功能基团，得到带有功能基团的微球；
(3)在步骤(2)得到的带有功能基团的微球表面沉积磁性材料，得到带有磁性材料的微球；
(4)将步骤(3)得到的带有磁性材料的微球的表面进行聚合形成功能化聚合物外层，得到所述磁性微球。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括通过聚合反应制备所述聚合物内核；
优选地，所述聚合反应为乳液聚合、微乳液聚合、细乳液聚合、无皂乳液聚合、分散聚合、悬浮聚合或种子聚合中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-7中的任一项所述的磁性微球在制备诊断试剂盒中的应用。
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