CN1080176A - 薏苡仁中性油脂乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗恶性肿瘤的药剂——薏苡仁 中性油脂乳剂(又称康莱特静脉乳)可用于动、静脉注 射或口服。

薏苡仁中性油脂乳剂每100ml的组分为：薏苡 仁中性油脂5～20g；乳化剂0.75～2.5g；等渗剂2.5 ～5.0g；余为注射用水。用二步乳匀分散法进行乳化 制得乳剂。

本发明乳化剂安全可靠，配方合理。在临床中具 有增强机体免疫功能，提供高能量营养、治疗心血管 系统疾病、抑制恶性肿瘤的作用。对人体结肠癌、肝 癌、肺癌等均有一定治疗效果，是又一种有效的抗癌 新药。

Description

本发明涉及一种抗恶性肿瘤药剂，它是一种以薏苡仁（又称米仁）中性油脂为主要成分的乳剂，可以用于动、静脉注射或口服。

日本等国在六十年代前后已开始对意苡仁进行抗癌有效成分（意苡仁酯）提取及药理筛选的基础研究，但未见到有关抗肿瘤制剂的文献及专利报道。国内曾有以石油醚提取薏苡仁油制备静脉乳的报道（《浙江药学》;第3卷第6期，1986年12月）该乳剂是以薏苡仁油为配方主药，用化学合成乳化剂司盘、吐温乳化制成，其配方为：

薏苡仁油        10g

司盘-80        1g

吐温-80        1.5g

注射用水加至        100ml

该静脉乳主要用于制剂研究及体内分布试验，而要达到对人临床使用尚有如下不足：

1、主药采用的薏苡仁油纯度不高，其酸价控制在36以下，这必然影响到乳剂质量和用药安全，达不到中国药典的要求。

2、吐温有溶血作用，能自由通过细胞膜，用它作乳化剂，需加适当等渗调整剂调整后才能阻止溶血的发生。目前英、德、美、法、日等国商品化的静脉乳均未采用吐温类合成乳化剂，国内也无采用的报道。

3、配方中没有静脉乳必须辅加的等渗剂，配方不够合理。

本发明的目的是为了克服已有技术的不足，而提供一种主药纯度高、乳化剂安全可靠、配方合理的以薏苡仁中性油脂为主药的乳剂。

薏苡仁中性油脂提取方法已在中国专利申请92110839.7中公开;

薏苡仁粉用丙酮浸渍法或渗漉法提取，提取的粗品为红棕色油状物（据日本文献报道：认为采用石油醚直接提取，证明无明显抑瘤效果，我们的药理试验也予以证实）。由于粗品中含有大量无益有害的杂质和几乎一倍以上的酸性物（如游离脂肪酸、色素等），所以先行将粗品进行吸附脱色处理。经处理后的提取物为黄色油。本发明不采用硅胶柱层析工艺，因而分离成本大大下降。黄色油含有大量酸性脂，故要采用碱炼皂化处理以中和酸性成分，分离得乳状物。利用丙酮分子的二极特性，加入足量丙酮破乳溶解，乳状物开始变成澄明物，此刻再加入适量的石油醚进行萃取，酸性成分（包括原乳状物中的水分）转入丙酮层;弃去丙酮层，中性物则留在石油醚层中。如果用常规的物理方法是难以除尽酸性成分与多余碱的，且代价昂贵，工序繁琐。回收石油醚后，倒入真空蒸馏沸水中充分煮沸，则可洗尽有机溶剂和碱的残留物，弃去水层，再真空加热100℃使油中水分挥发尽。由此得到纯度较高的薏苡仁中性油脂。最后经再次吸附分离即得到本发明所述的薏苡仁中性油脂。

实施例：取100kg薏苡仁粉，用丙酮提取，回收丙酮后得到丙酮提取粗品5kg，进行吸附、脱色。加入152g        NaOH（或KOH）配成浓度为2%的热碱液进行充分碱炼皂化，加入碱量是依据粗品酸价而定，而加热则是为了加快皂化速度和使皂化充分，静置至充分分层，分离得乳状物。以2-3次热蒸馏水洗至乳状物呈中性（PH6-7左右）后，加1∶1丙酮破乳溶解澄明，再补充适量的石油醚进行萃取，使溶液充分分层后弃去丙酮层，中性物则留在石油醚层。加入吸附剂吸附色素及致热原等残余物质。过滤后溶液回收石油醚得中性油。把中性油移至真空蒸馏沸水中沸滚半小时，静置至充分分层，取中性油真空加热100℃使油中水分挥发尽，得到的中性油液再次加入吸附剂吸附分离，得淡黄色中性油脂约2kg，最后分装经160℃干热灭菌2小时，即为本发明所述精制的薏苡仁中性油脂，它可供制备动、静脉乳和口服乳。

所述的吸附剂可以是1%活性炭、3%白陶土、10%氧化铝或其他吸附剂。

薏苡仁中性油脂其主要成分为甘油三酯（91.48±3.43%），甘油二酯（1.47±0.63%），甘油单酯（5.75±3.19%），脂肪酰烃酯（1.00±0.78%）。酯解后的脂肪酸残基为十六烷酸、十八烷酸、十八烯酸、十八双烯酸。薏苡仁中性油脂是一种淡黄色透明油状液体，按脂肪油检测，其理化常数为：酸价＜0.20，比重0.915～0.918（20℃）;碘价：95.00～107.00;皂化价：185.00～195.00;折光率1.470～1.475（20℃）。

本发明以薏苡仁中性油脂为主药，每100毫升乳剂中含量为5-20g;乳化剂可以用大豆（或蛋黄）卵磷脂、大豆磷脂、普鲁朗立克（Pluronic）、聚甘油棕榈酸二醇等，用量为0.75～2.5g;等渗剂（国外也有称等张剂的报导）可以用甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖等，用量为2.5g-5.0g，使制剂的渗透压接近人体生理渗透压。注射用水加至100ml，用二步乳匀分散法进行乳化，制得所述乳剂。通常，薏苡仁中性油脂取10～20g;制静脉乳剂时，用天然乳化剂如大豆（或蛋黄）卵磷脂较安全可靠，用量为0.75～1.5g;等渗剂采用甘油，用量为2.5g;注射用水加至100ml。

经动物实验证明，狗7.5ml/kg、15ml/kg、30ml/kg连续静脉给药45天以上，未出现不良反应;小鼠静脉给药的最大耐受量为90ml/kg。人临床使用结果100～200ml/50kg/次，连续给药20天以上，经80余例静脉滴注、30例肝、肺动脉插管给药无不良反应，对人体肝癌、肺癌、人体结肠癌等均有一定的治疗效果。

例一，王××，男，58岁，经检查诊断为肺癌，经二次动脉插管化疗无效，后经本药动脉灌注后一周，左中央型肺癌明显缩小，原左肺不张已完全膨胀复原，临床症状明显好转。

例二，徐××，男，39岁，经检查诊断为原发性肝癌，经每周一次共三次动脉插管后，B超检查肿块从原9.2×8.4cm缩小至4.4×4.6cm。临床症状大为改善，无不良反应。

例三，姜××，男，67岁，经检查诊断为小细胞肺癌，经静脉给药10天后接着口服15天治疗后，血色素上升接近正常，气喘胸闷症状改善，食欲增加，影块X光检查消失。

例四，俞××，女，49岁，经检查诊断为肝癌，经西、中药治疗40天无效，住院后连续静脉给药40天，肿块从11cm缩小到8cm，血色素从6克上升至11克，体重增加，自我症状改善。

本发明所述的薏苡仁中性油脂乳剂，乳化剂安全可靠、配方合理，有祛邪扶正的功效。在临床中，具有增强机体免疫功能，治疗心血管系统疾病，抑制恶性肿瘤生长，抗癌细胞转移，对正常白细胞无影响并有防止和降低化疗导致的骨髓抑制、白细胞下降、肝肾功能损害等方面的作用，使晚期癌症患者的病情有所缓解，部分病例并缩小病灶，改善了患者生存质量延长生存期，是又一种有效的抗癌新药。

同时，经大量实验结果数据证明，本乳剂配合小剂量的化疗或本乳剂制备中加入小剂量化疗药物（如环磷酰胺、氟脲嘧啶等）后有协同相加作用，可提高疗效。

实施例1，将注射用大豆卵磷脂1.5g和注射用甘油2.5g置入高速组织捣碎机，加适量注射用水，以1.2万转/分速度制备成均匀分散相;将分散相和薏苡仁中性油脂10g分别预热60～80℃，混合后制成初乳;将初乳加注射用水至100ml，置入高压乳化机反复乳化，通过3μm微孔滤膜过滤，再充氮灌装、灭菌，即制得静脉乳，亦可口服。

实施例2，将注射用卵磷脂1.2g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相;加入预热的薏苡仁中性油脂10g制成初乳，配至100ml;高压乳化，通过3μm微孔滤膜过滤，再充氮灌装、灭菌，即制得静脉乳。

实施例3，将普鲁朗立克F88        2.0g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相;加入预热的薏苡仁中性油脂15g制成初乳，配至100ml;高压乳化，再充氮灌装、灭菌，即制得口服液。

实施例4，将大豆卵磷脂2.0g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相;加入预热的薏苡仁中性油脂15g制成初乳，配至100ml，高压乳化，通过3μm微孔滤膜过滤，再充氮灌装、灭菌，即制得静脉乳。

实施例5，将注射用大豆卵磷脂120g和注射用甘油250g及注射用水制成分散相预热（80℃），与薏苡仁中性油脂（预热80℃）1000g混合通过二步高压匀浆机制备成10000ml的均匀乳化剂，通过3μm微孔滤膜过滤，再充氮灌装、灭菌即得静脉乳。

Claims (3)

1、一种用于抗恶性肿瘤的薏苡仁中性油脂乳剂，其特征是每100ml乳剂中：

薏苡仁中性油脂    5-20g；

乳化剂                                    0.75-2.5g；

等渗剂                                    2.5-5.0g；

余为注射用水。

2、如权利要求1所述的薏苡仁中性油脂乳剂，其特征是：

薏苡仁中性油脂        10-20g;

大豆（或蛋黄）卵磷脂        0.75-2.0g;

注射用甘油        2.5g;

余为注射用水

3、如权利要求2所述的薏苡仁中性油脂乳剂，其特征是：

薏苡仁中性油脂        10g;

注射用大豆卵磷脂        1.5g;

注射用甘油        2.5g;

余为注射用水。