CN102475764A - 肾康注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射液的制备方法，它由下述配比的原料药制成的注射液：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。其制备方法是：将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，过滤，备用；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，过滤，备用；最后合并以上二组药液，经超滤、精滤→分装→灭菌而成；或者将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，除热原，灭菌；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，除热原，灭菌；最后合并以上二组药液，经超滤、精滤→分装→灭菌而成。
Description
技术领域
本发明属于中药注射液，特别是关于一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射液的制备方法。具体地说属于医药领域。
背景技术
原专利96117626.1公开了一种肾康注射液及其制备方法，它的组方保护的是中药使用范围，没有具体的配比关系，虽然在专利文件实施例中也公开了处方的案例，但黄芪投入量较大，由于黄芪和大黄有沉淀反应，与丹参也有反应，且黄芪在组方的配伍中量少又会影响药效，对于静脉注射液来说，含量的精确和小的副作用是至关重要的。本发明减小了组方中黄芪的投入量，优化了制备方法，一定程度上节约了成本，提高了生产效率。
发明内容
本发明的目的之一是：提供一种肾康注射液制备方法，它能进一步提高产品质量和生产效率。
本发明的技术方案是：提供一种肾康注射液的制备方法，其原料药为：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。
肾康注射液的制备方法是：将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉，取上清液过滤后，备用；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉，取上清液过滤后备用；合并以上二组过滤液，精滤→分装→灭菌→质检→包装而成。
所述的肾康注射液的制备方法方法1是：将原料药大黄、丹参、黄芪、红花挑选后，称取配料量的大黄1500g、丹参1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸30min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL，相对密度在60℃时为1.20～1.23，放至室温，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加4％的明胶液适量，充分搅拌溶液至不成鞣质正反应，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，过滤至澄明，缓缓加入95％乙醇使含醇量达80％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明。经含量测定，符合规定，备用；称取配料量的黄芪4500g、红花1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量。第一次浸泡30min，每次煮沸45min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL相对密度在60℃时1.20～1.23，放至室温，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，过滤至澄明，缓缓加入95％乙醇使含醇量达80％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明；经含量测定，符合规定，备用；将上述滤液合并，加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min，放冷，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明，加注射用水稀释至约30％浓度，用30％的NaOH调节至pH7.5，加注射用水至30000mL，再依次通过0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，分装于20mL安瓿中，于100℃流通蒸汽灭菌1h，灯检合格后，包装即得。
所述的肾康注射液制备方法2是：将大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g药材挑选后，清洗、浸润、切制、烘干；称取配料量的大黄1500g、丹参1500g药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5～7.8，置密封桶灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5～7.8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至6.5～7.8，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。
所述的肾康注射液制备方法2是：将大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g药材挑选后，清洗、浸润、切制、烘干；称取配料量的大黄1500g、丹参1500g药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置48-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至7.5～7.6，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。
所述的肾康注射液制备方法是：所述加水煎煮三次，每次加水量分别是，第一次加水量为药材的7-12倍、第二次加水量为药材的7-10倍、第三次加水量为药材的7-10倍，滤过、合并浓缩后，醇沉、水沉静置时间均为24-60h。
所述的肾康注射液制备方法是：所述大黄、丹参组和红花、黄芪组合并加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min，放冷或者趁热过滤，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明、稀释、分装，或者滤至澄明、灭菌、稀释、分装；或者分别加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min后，放冷或者趁热过滤，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明、合并、稀释、分装，或者滤至澄明、灭菌、合并、稀释、分装。
所述的肾康注射液制备方法是：所述的灭菌温度在100℃-110℃，时间1h；或者是115℃，时间35-45min；或者是121℃，时间8-30min。
本发明的优点在于：
一、它的组方配比是在原有专利96117626.1、03141399.4、ZL03108156.8、ZL200410039420.7、ZL200410004359.2、ZL200410039418基础上所做的改进，因为原专利中黄芪投入量高，由于黄芪和大黄有沉淀反应，黄芪和丹参也可发生反应，如果黄芪在制剂的配伍中投入量少，又会影响药效，特别是静脉注射液含量的精确和小的副作用是至关重要的。本发明直接通过静脉注射给药，作用迅速，生物利用度高，疗程短，疗效好，具有益气固本，化瘀泄浊之功效，适用于慢性肾功能衰竭，尤其对肾功能中度以上损害有较好效果。ZL200410039420.7、ZL200410039418.X实施例的配比是1.0∶1.0∶7.0∶1.0及1.5∶1.5∶5.5∶1.5，ZL03108156.8，03141399.4在实施例中的组方配比是1.5∶1.0∶1.0∶1.5，几项专利中药味配比关系完全不一样。本发明经过大量的实验对比，证明本发明配比效果较好，其实验数据对比如下：
肾康注射液五种组方如下：
组方一：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。(本发明组方)
组方二：大黄1500g、丹参1500g、黄芪5500g、红花1500g。
组方三：大黄1667g、丹参1667g、黄芪5000g、红花1666g。
组方四：大黄1500g、丹参1000g、黄芪1500g、红花1000g。
组方五：大黄1000g、丹参1000g、黄芪7000g、红花1000g。
动物实验研究表明：五种组方均可降低慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠的血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平，减轻进行性加重的氮质血症，升高血红蛋白(Hb)，改善贫血，对腺嘌呤CRF大鼠尚可提高白蛋白(ALB)水平，使肾脏肥大减轻，肾系数明显减小。而组方一效果更为明显，优于其他各组组方。实验结果详见下表1-5。
表1五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血清尿素氮的影响比较(mmol/L，X±SD)
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表2五种组方对腺嘌岭所致CRF大鼠血清肌酐的影响比较(μmol/L，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：大鼠灌服腺嘌呤两周后，血BUN、Cr已经升高，显著高于正常大鼠(p＜0.01)，表明CRF已形成，分组进行治疗。治疗期间继续给大鼠灌服腺嘌呤，其血BUN、Cr继续上升，至治疗5周后，模型组大鼠BUN、Cr分别上升至正常大鼠的6.5倍与4.3倍，表明该模型呈现进行性加重的氮质血症，分别用五种组方制成的注射液尾静脉注射治疗大鼠，其血BUN、Cr随着模型组大鼠的血BUN、Cr的升高亦逐渐升高，治疗组大鼠的血BUN、Cr上升速度与幅度要低于模型组，治疗3周与5周后，治疗组的血BUN、Cr水平明显低于模型组(p＜0.05或p＜0.01)，而组方一治疗组大鼠的血BUN、Cr上升速度与幅度仍低于其余各组方组治疗组，表明肾康注射液组方一降低腺嘌呤CRF大鼠的血BUN、Cr，改善氮质血症的作用，优于组方二及组方三、组方四、组方五。
表3五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血红蛋白的影响比较(g/L，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：大鼠灌服腺嘌呤两周后，Hb水平已有所下降，随着给予腺嘌呤日数的增加，Hb亦随之降低，于治疗5周后，模型组大鼠Hb水平显著低于正常大鼠(P＜0.01)。注射液治疗组大鼠Hb虽然也在逐渐降低，但下降速度较慢，在治疗5周时，其Hb水平显著高于同期模型组(P＜0.05)，而组方一的效果明显好于其余各组方组。表明组方一可以减轻腺嘌呤CRF大鼠的贫血症状，效果优于组方二及组方三、组方四、组方五。
表4五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血清白蛋白的影响比较(g/L，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：模型组大鼠在治疗5周后，血清白蛋白明显降低(与正常大鼠比较P＜0.05)，治疗组可以改善大鼠CRF时的低白蛋白血症，治疗5周时血清白蛋白水平显著高于模型组(p＜0.05)。组方一作用明显好于其余四组。
表5四种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠肾系数的影响比较(mg/100g体重，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：口服腺嘌呤的大鼠存留右肾肥大，重量明显增加，模型组的肾系数平均为正常的4.4倍。注射液治疗组大鼠的肾系数均要小于模型组，肾系数有显著差异(p＜0.01与p＜0.05)，而组方一肾系数要小于其余四组。
二、所述的肾康注射液的制备方法与96117626.1制备方法对比如下
1、专利96117626.1制备方法中，药材提取用水量是药材量的7倍，而现工艺用水量为7-12倍；原工艺7倍用水量，当药材浸泡30min后，大部分提取用水已被药材吸收，提取效率降低，导致部分药材有效物质未被充分提取，而增加到10倍后，大部分有效物质能完全提取出来，但超过14倍，杂质提取量也增加，药物有效成分含量反有下降现象，且大大增加了能耗。第一次加水量10倍，第二次8倍，第三次7倍效果较好。
2、本发明加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h；此时间醇沉效果比专利96117626.1的12h好，有效成分充分析出，检测含量高，沉淀完全彻底，但时间过长生产成本较高。
3、专利96117626.1制备方法中回收乙醇至无醇味，没有具体控制指标，生产过程不好控制，本发明此时用浓缩至60℃相对密度1.18～1.25作为检测，方便控制生产过程质量。
4、专利96117626.1制备方法中在搅拌下向浓缩膏中缓缓加入4％明胶溶液，而本发明加入5％明胶溶液除鞣；加入95％乙醇，专利96117626.1是加入250mL计算含醇量为约60％，难以除去鞣质，而本发明加至含醇量75％其除鞣效果较好，生产质量容易控制。
如将不同浓度的明胶对大黄、丹参提取后药液的除鞣效果进行比较，以明胶5％最好，4％的明胶由于浓度较稀，在除鞣过程中明胶液使用量过大，增加了药液的体积，降低了药液的浓度，不仅除鞣效果较差，同时还加大了工时，提高了能耗，6％的明胶溶液，由于明胶液浓度过大，有效成分易被包裹而损失，导致有效成分含量降低，故经过多次试验，5％明胶液除鞣效果较好且药液提取成分含量较高；除鞣后醇沉浓度经过试验证实，当醇沉浓度为60％时，药液中的明胶很难除尽，而75％的醇沉浓度即可以完全去除除鞣后的多余明胶，又与一、二、三次醇沉形成梯度，有利于有效成分的提取和无效成分的去除，且乙醇含量高用量相对少，既可降低能耗又可减少工时。
5、专利96117626.1制备方法中二次醇沉提取液用蒸馏水稀释14至84mL，范围过大生产过程质量难以控制；所以本发明采用4倍量加入注射用水以便于生产过程中控制质量。
6、本发明工艺中增加了将药液均匀分装于专用不锈钢储料桶中，密闭，在105℃流通蒸汽灭菌60min，灭菌后药液按中间体质量标准检验合格后方可进入到下一工序；本发明在工艺中增加了中间体的灭菌工序，降低了药物中间体的含菌量，保证产品的无菌要求。
7、活性炭应用的目的是脱色和除去药液中的热原，加入量直接影响到药液的含量指标及除热原效果，加入量大，含量损失大，导致成品含量不合格；加入量少，难以保证药液热原合格，已知技术中活性炭加入量一般为0.1-2.0％，范围较大，操作困难，本发明加入量为0.5％，比发明专利的0.63％，有效成分有较大的提高，而热原检测也能保证合格。
8、本发明生产工艺中采用分组脱炭，它与合并滤液后脱炭比，合并脱炭对提取液中大黄酚、大黄素、总蒽醌成分影响较大，上述成分明显降低，且含量过低，两组物料均将作废，增加了生产成本和风险，分组脱炭可有效控制其含量，降低了生产成本和风险。
9、本发明制备方法中采用超滤滤过后，既能保证脱色效果，又可去除药物中的大分子物质和过敏原，提高产品质量，保证安全用药。
10、本发明药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器，过滤后灌封，可有效保证药液的无菌水平，而专利96117626.1药液经过1个装有0.45μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经挑战性试验证实达不到过滤除菌效果。
11、灭菌条件温度比较：
从上表可以看出，灭菌条件100℃，1h；110℃，1h；115，35min；121℃，8min均能保证药品的无菌水平，且产品检测无明显差异，故灭菌温度可定为100-110℃，时间1h，温度115℃，35～45min，温度121℃，8～30min亦能保证产品的无菌要求。
三、所述的肾康注射液的制备方法与专利03141399.4对比如下
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。专利03141399.4的组方是一个范围，本发明不在其范围内，其实施例中的配比是大黄1500g、丹参1000g、黄芪1500g、红花1000g。
2.专利03141399.4制备方法中，100mL×50mL，没有明确说明是什么，也不知道表述的内容是什么，根本不具备操作性。而本发明明确了提取的水量，加水煎煮三次，具有可操作性。
3.专利03141399.4制备方法中，没有水浸泡的过程，药液提取不完全；本发明明确浸泡时间30min，提取时间30min，对有效成分的提取更完全。对比如下。
4.专利03141399.4制备方法中，大黄、丹参提取液浓缩至1∶1.5(mL∶g)；红花、黄芪提取液浓缩至1∶2.2(mL∶g)，操作性不强，过程很难控制；本发明浓缩至60℃相对密度1.20～1.23，可操作性强，可以控制浓缩过程。
5.专利03141399.4制备方法中，回收乙醇至无醇味，没有具体检测指标，生产过程不好控制；本发明浓缩至60℃相对密度1.20～1.22作为检测指标，可有效控制药品生产过程中的产品质量。
四、所述的肾康注射液的制备方法与ZL03108156.8对比如下
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。
ZL03108156.8的组方是大黄∶丹参∶红花∶黄芪1.5∶1∶1∶1.5，此比例不包含本发明组方。
2.ZL03108156.8制备方法中药物是按比例组方，没有具体配方，也没有具体提取操作方式，不具备可操作性。
3.ZL03108156.8制备方法中，没有水浸泡的过程，药液提取不完全，本发明明确浸泡时间30min，提取时间30min，对有效成分的提取更完全。对比如下
4.ZL03108156.8制备方法中，醇沉时间，醇沉温度均未明确，不具备可操作性。
5.ZL03108156.8制备方法中，滤液浓缩至5克干物质/mL滤液，80％醇沉后，又加入水稀释至5克干物质/mL溶液，无法进行操作。
五、所述的肾康注射液的制备方法与ZL200410039420.7对比如下
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g；ZL200410039420.7中是比例，没有具体配方，而实施例中的配比为大黄∶丹参∶黄芪∶红花为15∶15∶55∶15，与本发明的配方比例不一样。
2.ZL200410039420.7制备方法中煎煮时间是1-2h，时间过长，能耗过大，提取的杂质量也相对增加；本发明的煎煮时间是30min，能耗合适，在较好的提取有效成分的同时，提取的杂质量也相对较少。
3.ZL200410039420.7制备方法中醇沉后，回收乙醇至无醇味，比较模糊，本发明浓缩至规定相对密度，可操作性强。
4.ZL200410039420.7制备方法中合并两组滤液，经活性炭吸附过滤后，加注射用水稀释至50％浓度；本发明分组加入活性炭能更好的去除色素和热原，提高产品质量和安全性。
六、所述的肾康注射液的制备方法与ZL200410004359.2对比如下：
1、ZL200410004359.2制备方法中没有药材浸泡过程，且煎煮时间1-2h，时间较长，提取效率较低；而本发明浸泡30min，煎煮30min比较合理。
2、ZL200410004359.2制备方法中合并煎液后浓缩至相对密度1.00-1.15，加醇量较大，且耗费工时；本发明浓缩至相对密度1.20-1.23，能较好的提高生产效率。
3、ZL200410004359.2制备方法中经0.2μm微孔滤膜滤过1次；本发明经过0.22μm微孔滤膜过滤2次，能更好的除去杂质和细菌。
七、所述的肾康注射液的制备方法与ZL200410039418.X对比如下：
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。ZL200410039418.X中是比例，没有具体配方，而实施例中的配比为大黄∶丹参∶黄芪∶红花为10∶10∶70∶10及15∶15∶55∶15、20∶20∶40∶40，与本发明的配方比例不一样。
2.ZL200410039418.X制备方法中浓缩至80℃-90℃相对密度1.20-1.23，可操作性较差；本发明浓缩至60℃相对密度为1.20～1.23，更易操作和控制质量。
3.ZL200410039418.X制备方法中没有除鞣工艺，杂质去除不完全。
4.ZL200410039418.X制备方法中大黄、丹参和黄芪、红花均只进行一次醇沉；本发明经过多次醇沉，除去杂质更彻底。
八、本发明制备方法1、2的比较
1、在上述技术方案制备方法2中在搅拌下向浓缩膏中缓缓加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，继续搅拌20min，2～10℃静置48-60h，此时间醇沉效果比上述技术方案制备方法1中24h好，但时间过长生产成本较高。
2、制备方法1中在搅拌下向浓缩膏中缓缓加入4％明胶溶液，而制备方法2加入5％明胶溶液，充分搅拌至不呈鞣质正反应。待鞣质检查合格后，在搅拌下缓缓加入95％乙醇，至含醇量为75％其除鞣效果好，节省了乙醇用量，降低了能耗。
3、制备方法1中在搅拌下向浓缩膏中缓缓加入注射用水至50mL，浓缩膏最终收膏量与药材提取过程有关，固定加入量不科学，应根据收膏量调整注射用水的加入量，所以制备方法2采用4倍量加入注射用水。
4、本发明制备方法2中将药液均匀分装于专用不锈钢储料桶中，密闭，在105℃流通蒸汽灭菌60min，灭菌后药液按中间体质量标准检验合格，本发明在工艺中增加了中间体的灭菌工序，保证药品的载菌量低，保证产品的无菌要求。
5、制备方法1是冷置后过滤，工艺2趁热过滤，所以制备方法2较制备方法1效率高，有效成分收得率高。
6、制备方法2生产工艺中采用分组脱炭，它与工艺1合并滤液后脱炭比较：合并脱炭对提取液中大黄酚、大黄素、总蒽醌成分影响较大，上述成分明显降低，且含量过低，两组物料均将作废，增加了生产成本和风险，分组脱炭可有效控制其含量，降低了生产成本和风险。
7、制备方法2制备方法中采用超滤滤过后，既能保证脱色效果，又可去除药物中的大分子物质和过敏原，提高产品质量，保证安全用药。
具体实施方式
实施例1
肾康注射液由下述配比的原料药制成：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。
肾康注射液制备方法是：将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉，取上清液过滤后，备用；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉，取上清液过滤后备用；合并以上二组过滤液，精滤→分装→灭菌→质检→包装而成。
实施例2
肾康注射液制备方法是：将原料药大黄、丹参按上述实施例1配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉，取上清液过滤后，备用；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉，取上清液过滤后备用；合并以上二组过滤液，除热原，精滤→分装→灭菌→质检→包装而成。
实施例3
肾康注射液制备方法是：将原料药大黄、丹参按上述实施例1配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，除热原，灭菌；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，除热原，灭菌；最后合并以上二组药液，稀释，经超滤、精滤→分装→灭菌→质检→包装而成。
实施例4
肾康注射液制备方法是：称取配料量的大黄1500g、丹参1500g，加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸30min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL，相对密度在60℃时为1.20～1.23，放至室温，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加4％的明胶液适量，充分搅拌溶液至不成鞣质正反应，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，过滤至澄明，缓缓加入95％乙醇使含醇量达80％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明。经含量测定，符合规定，备用；称取配料量的黄芪4500g、红花1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量。第一次浸泡30min，每次煮沸45min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL相对密度在60℃时1.20～1.23，放至室温，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，过滤至澄明，缓缓加入95％乙醇使含醇量达80％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明；经含量测定，符合规定，备用；将上述滤液合并，加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min，放冷，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明，加注射用水稀释至约30％浓度，用30％的NaOH调节至pH7.5，加注射用水至30000mL，再依次通过0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，分装于20mL安瓿中，于100℃流通蒸汽灭菌1h，灯检合格后，包装即得。
实施例5
肾康注射液制备方法是：取配料量的大黄1500g、丹参1500g，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5-7.8，置密封桶灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5-7.8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至6.5～7.8，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。
实施例6
本发明肾康注射液制备方法是：取配料量的大黄1500g、丹参1500g，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置48-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至7.5～7.6，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。
实施例7
与上述实施例基本相似，所不同的是上述肾康注射液制备方法中所述加水煎煮三次，每次加水量分别是，第一次加水量为药材的7-12倍、第二次加水量为药材的7-10倍、第三次加水量为药材的7-10倍，滤过、合并浓缩后，醇沉、水沉静置时间均为24-60h。
实施例8
与上述实施例基本相似，所不同的是上述肾康注射液制备方法中所述大黄、丹参组和红花、黄芪组合并加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min，放冷或者趁热过滤，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明、稀释、分装，或者滤至澄明、灭菌、稀释、分装；或者分别加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min后，放冷或者趁热过滤，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明、合并、稀释、分装，或者滤至澄明、灭菌、合并、稀释、分装。
实施例9
肾康注射液制备方法与上述实施例基本相似，所不同的是上述实施例中所述的灭菌温度在100℃-110℃，时间1h，或者是115℃，时间35-45min，或者是121℃，时间8-30min。
Claims (4)
1.肾康注射液的制备方法，其特征在于包括下列步骤：原料药为大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g，取大黄、丹参，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃1.18～1.25，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5-7.8，置密封桶灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5-7.8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至6.5～7.8，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
2.肾康注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将大黄1500g、丹参1500g加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸30min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL，相对密度在60℃时为1.20～1.23，放至室温，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加4％的明胶液适量，充分搅拌溶液至不成鞣质正反应，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，过滤至澄明，缓缓加入95％乙醇使含醇量达80％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明；称取配料量的黄芪4500g、红花1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸45min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL相对密度在60℃时1.20～1.23，放至室温，缓缓加入95％乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，过滤至澄明，缓缓加入95％乙醇使含醇量达80％，搅拌，密闭静置24h，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.25，加入注射用水至1500mL，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明，备用；将上述滤液合并，加入活性炭0.5％，100℃流通蒸汽热处理30min，放冷，于2-5℃冷藏24h，滤至澄明，加注射用水稀释至约30％浓度，用30％的NaOH调节至pH7.5，加注射用水至30000mL，再依次通过0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，于100℃流通蒸汽灭菌1h，即得。
3.根据权利要求1所述的肾康注射液的制备方法，其特征在于：称取配料量的大黄1500g、丹参1500g，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃1.20～1.22，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置48-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至7.5～7.6，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
4.根据权利要求1-3任一所述的肾康注射液的制备方法，其特征在于：所述的灭菌温度在100℃-110℃，时间1h；或者是115℃，时间35-45min；或者是121℃，时间8-30min。
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