CN106581109A - 一种用于治疗脑血栓的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗脑血栓疾病的药物组合物，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸24‑60，三七总皂苷48‑90，灯盏花素10‑38。这三种活性成分以特定的比例组合使用，在治疗脑血栓疾病方面，相比单独一种或两种具有意想不到的治疗效果，并且无任何毒副作用。此外，当将所述药剂制备成滴丸，其效果最佳；特别是当采用本申请优选配方，即滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10∶3的混合基质辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶时，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。

Description

一种用于治疗脑血栓的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，具体来说涉及一种用于治疗脑血栓疾病的药物组合物。

技术背景

脑血栓形成是缺血性脑血管病的一种，是由于脑血管壁本身的病变引起的。脑血栓形成一般起病较缓慢，常在睡眠中或安静休息时发生。脑血栓常见的病因是动脉硬化，由于脑动脉硬化，管腔内膜粗糙、管腔变窄，在某些条件下，如血压降低、血流缓慢或血液粘稠度增高、血小板聚集性增强等因素的作用下，凝血因子在管腔内凝集成块，形成血栓，使血管闭塞，血流中断，从而使血管供血区的脑组织缺血、缺氧、软化、坏死而发病。脑血栓患者大多年老体弱，诸多慢性病缠身，在治疗上有许多谨慎用药的情况，而西医以溶栓治疗为主，治疗时段多以患者病发时期抢救为主。对于恢复期防止复发的长期用药，容易造成患者对治疗药物的抗药性，且副作用影响较大。

目前，治疗脑血栓的西药很多，但大多数药物治疗效果不佳，并且还有治疗成本高、副作用大等缺点，严重时甚至影响患者健康。

申请人多年来对神经酸制药用途方面有着深入的研究，经系统检索，目前报道神经酸在治疗脑血栓方面的应用，仅仅在专利申请201210121901.7中有所提及，然而，该专利中保护的是元宝枫保健酒，其中除元宝枫叶或元宝枫种子外，还有枸杞、陈皮等其它中药，仅仅是在其中提及元宝枫油富含神经酸，但本专利并未考虑神经酸本身的应用，实际上，本专利涉及的是保健酒，并非药物组合物，即仅仅需要利用各中药的“粗提物”即可；此外，中国专利201410397758.3涉及采用灯盏花与当归、川穹等制成治疗脑血栓的重要制剂；而关于三七在脑血栓方面的应用，中国专利201210188474.4公开了三七和天麻、菊花、半夏等数十种中药组合在一起制备成治疗脑血栓的中药组合物。然而本申请申请人发现，这些现有技术在脑血栓疾病的治疗效果并不显著，并且技术发展近10年来，也未在临床上取得显著的疗效。

进一步地，申请人在具体的研究中出人意外地发现，当将神经酸与三七中提取出来的三七总皂苷和灯盏花素以适宜的比例组合后，在治疗脑血栓方面比常规的中药制剂具有更为优良的技术效果，同时相比各单剂、或二元配方，也具有预料不到的技术效果。

发明内容

本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种用于治疗脑血栓的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸24-60，三七总皂苷48-90，灯盏花素10-38。

优选地，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸32-55，三七总皂苷56-70，灯盏花素15-30。

更优选地，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸40，三七总皂苷65，灯盏花素20。

进一步地，本发明还涉及一种用于治疗脑血栓的药物组合物制剂，该制剂由上述药物组合物和一种或多种药剂学上可接受的辅料制成。

该制剂可以制备成滴丸、胶囊、软胶囊、颗粒或片剂。

优选地，所述制剂为滴丸；进一步地，所述滴丸的成分是由1-5重量份的有效成分、1-20重量份的基质辅料和1-10的增塑剂辅料组合而成：

所述的基质辅料选自聚乙二醇、单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素或聚环氧乙烷衍生物中的一种或多种；

所述增塑剂辅料选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂或乳糖中的一种或多种。

优选地，所述滴丸的成分由1重量份的有效成分、8重量份的基质辅料和2重量份的增塑剂辅料组合。

优选地，所述滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10∶3的混合基质辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶。

所述滴丸的制备采用本领域制备滴丸的常规方法来制得。

进一步地，本发明还涉及上述药物组合物在制备治疗脑血栓药物中的应用。

进一步地，本发明还涉及上述药物组合物制剂在制备治疗脑血栓药物中的应用。

关于上述活性成分神经酸、三七总皂苷和灯盏花素的来源：

神经酸可以是从植物中提取，例如从元宝枫、蒜头果等植物中提取获得，也可以通过其它方法，例如通过化学合成、生物合成等方法获得；也可以是市售产品。

优选地，所述神经酸从蒜头果油中提取制备，具体包括如下步骤：

(1)粗提取：向蒜头果油中加入2-5倍量70-100％的乙醇，搅拌成均匀溶液，向所述溶液中加入蒜头果油质量1-3倍量的20-40％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热搅拌至皂化反应完全，滤过，滤液酸化至pH3-4，静置，收集上层凝固皂化物，水洗至中性，滴尽水分，得神经酸粗品；

(2)结晶：取所述神经酸粗品，进行如下结晶操作：

向所述神经酸粗品中加入3.8～4.2倍量的无水乙醇与丙酮的体积比为1∶1的混合溶液，60～70℃加热回流使溶解，滤过，收集滤液并于-5～-10℃静置，离心，收集结晶；所述结晶操作得到神经酸初结晶；

(3)重结晶：重复进行步骤(2)中的结晶操作2-7次，至所得结晶中神经酸单体的含量不低于85％，即得。

三七总皂苷为本领域公知的术语，可采用任何常规方法制备，只要质量符合2010版中国药典一部收载的“三七总皂苷”质量标准即可，也可以是市售产品。

优选的，所述三七总皂苷的制备方法为：

将三七药材粉碎成粗粉，用12-20倍量50-90％乙醇回流提取2-4次，每次1-3小时，提取液滤过后合并，减压回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七药材质量0.5-2倍量的水，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，水洗至流出液基本无色，然后用50-80％乙醇洗脱，所得洗脱液过层析用中性氧化铝柱脱色除杂，减压回收乙醇，真空干燥，得三七总皂苷，检验符合2010年版中国药典三七总皂苷质量标准后，即得。

更优选地，所述三七总皂苷的制备方法为：将三七药材粉碎成粗粉，用16倍量70％乙醇回流提取3次，每次2小时，提取液滤过后合并，减压回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七药材质量1倍量的水，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，水洗至流出液基本无色，然后用75％乙醇洗脱，所得洗脱液过层析用中性氧化铝柱脱色除杂，减压回收乙醇，真空干燥，得三七总皂苷，检验符合2010年版中国药典三七总皂苷质量标准后，即得。

灯盏花素也为本领域公知的术语，可采用任何常规方法制备，只要质量符合2010版中国药典一部收载的“灯盏花素”质量标准即可，也可以是市售产品。

优选的，所述灯盏花素的制备方法为：

(1)向加热至沸腾的经过处理的水中加入灯盏花，加热至沸腾并保持沸腾一段时间，得灯盏花素浸出液；

(2)将灯盏花素浸出液过滤后放入沉淀池中并对该溶液保持加热；在沉淀池热溶液中加入盐酸，调节pH值至1.5-2.5，静置至沉淀完全，以获得沉淀物；

(3)将所述沉淀物干燥，得灯盏花素产品；

其中，所述经过处理的水是经过如下步骤处理的：将500kg水加热至沸腾；向沸腾的水中加入还原剂50g，鸡蛋清200g，食盐500g，蔗糖500g进行第一次处理，所述还原剂为抗坏血酸；向经过第一次处理的水中加入氢氧化钠(NaOH)溶液，调节pH至8.5-9.5，进行第二次处理；将经过第二次处理的水加热至沸腾。

目前国内外对于治疗脑血栓疾病的药物进行了大量研究，也报道了许多可能有效的药物，但这些药物的实际治疗效果并不令人满意。出人意外地，申请人发现，神经酸、三七总皂苷和灯盏花素三者以特定的比例组合使用，在治疗脑血栓疾病方面，相比单独一种或两种具有意想不到的治疗效果，并且无任何毒副作用。

本发明的优点在于，所使用的中药符合中华人民共和国药典规定，药物安全可靠。能通经活络和活血化瘀，扩张脑血管、降低血管阻力，改善脑循环，增加心脑血流量，提高病人免疫功能的特点

此外，申请人出人意外地还发现，当将所述药剂制备成滴丸，其效果最佳；特别是当采用本申请优选配方，即滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10∶3的混合基质辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶时，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。

具体实施方式

一、制备实施例

制备实施例1

按如下配方称取，可制得本发明所述的防治脑血栓疾病的1000粒中药滴丸。

有效成分为神经酸40g、三七总皂苷65g，灯盏花素20g；

基质包括木糖醇和乳糖以10∶3的混合基质辅料1000g；

增塑剂辅料：阿拉伯胶250g。

按照上述比例分别称取有效成分和辅料，并进行充分混合，混合方式为超声混合法；采用电加热方式，将混合物料加至熔融状态，搅拌均匀；将所述熔融混合物置入滴丸机漏斗中，进行保温，温度控制在75℃；选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，熔融混合物滴入冷凝剂中，冷凝剂为植物油，温度为-5℃；待熔融混合物在冷凝剂收缩成型，取出，除去表面冷凝剂，干燥即可制成本发明所述的药物组合物滴丸。

制备实施例2

除有效成分神经酸、三七总皂苷、灯盏花素均采用本发明的方法制得外，其余同制备实施例1：

神经酸的制备：

(1)粗提取：向蒜头果油中加入3倍量80％的乙醇，搅拌成均匀溶液，向所述溶液中加入蒜头果油质量2倍量的30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热搅拌至皂化反应完全，滤过，滤液酸化至pH3-4，静置，收集上层凝固皂化物，水洗至中性，滴尽水分，得神经酸粗品；

(2)结晶：取所述神经酸粗品，进行如下结晶操作：

向所述神经酸粗品中加入4倍量的无水乙醇与丙酮的体积比为1∶1的混合溶液，60～70℃加热回流使溶解，滤过，收集滤液并于-5～-10℃静置，离心，收集结晶；所述结晶操作得到神经酸初结晶；

(3)重结晶：重复进行步骤(2)中的结晶操作2-7次，至所得结晶中神经酸单体的含量不低于85％，即得；

三七总皂苷的制备：

将三七药材粉碎成粗粉，用16倍量70％乙醇回流提取3次，每次2小时，提取液滤过后合并，减压回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七药材质量1倍量的水，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，水洗至流出液基本无色，然后用75％乙醇洗脱，所得洗脱液过层析用中性氧化铝柱脱色除杂，减压回收乙醇，真空干燥，得三七总皂苷，检验符合2010年版中国药典三七总皂苷质量标准后，即得；

灯盏花素的制备：

(1)向加热至沸腾的经过处理的水中加入灯盏花，加热至沸腾并保持沸腾一段时间，得灯盏花素浸出液；

(2)将灯盏花素浸出液过滤后放入沉淀池中并对该溶液保持加热；在沉淀池热溶液中加入盐酸，调节pH值至1.5-2.5，静置至沉淀完全，以获得沉淀物；

(3)将所述沉淀物干燥，得灯盏花素产品。

制备实施例3

除神经酸为24g，三七总皂苷48g，灯盏花素10g外，其余同制备实施例1。

制备实施例4

除神经酸为60g，三七总皂苷90g，灯盏花素38g外，其余同制备实施例1。

制备实施例5

除基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为5∶5外，其余同制备实施例1。

制备实施例6

除基质辅料为木糖醇外，其余同制备实施例1。

制备实施例7

除基质辅料为乳糖外，其余同制备实施例1。

制备实施例8:

除滴丸中的基质辅料为聚乙二醇6000外，其余同制备实施例1。

对比实施例1

除有效成分为神经酸125g外，其余同制备实施例1；

对比实施例2

除有效成分为三七总皂苷125g外，其余同制备实施例1；

对比实施例3

除有效成分为灯盏花素125g外，其余同制备实施例1；

对比实施例4

除有效成分为神经酸55g、三七总皂苷70g外，其余同制备实施例1；

对比实施例5

除有效成分为三七总皂苷80g，灯盏花素45g外，其余同制备实施例1；

对比实施例6

除有效成分为神经酸80g、灯盏花素45g外，其余同制备实施例1；

对比实施例7

除有效成分为神经酸20g，三七总皂苷43g，灯盏花素5g外，其余同制备实施例1；

对比实施例8

除有效成分为神经酸70g，三七总皂苷95g，灯盏花素45g外，其余同制备实施例1。

二、效果实施例

1、毒理学试验

10只SD大鼠，每组10只，雌雄各半，将上述大鼠均口服实施例1制备的药物组合物给药进行急性毒性试验，给药量均为2g生药/kg，结果未出现任何毒性反应，给药后观察7天，结果所有老鼠健存，其活动、饮食、毛发、排泄物未发现异常，未见毒性反应。对其处死后解剖，其主要脏器观察无明显异常。

取SD大鼠10只，雌雄各半，8个月长期给药，进行长期毒性试验，结果表明所有大鼠一般状况、生长发育、血常规、肝、肾功能等指标均未见异常改变，病理组织学及肉眼尸检亦未见病理变化。

毒性试验证明，该药未有毒性作用和不良反应，临床应用安全可靠。

2、本发明药物组合物治疗脑血栓的临床观察资料

收治门诊患者280例患者，均符合1986年中华医学会全国第二次脑血管学术会议修订的脑血管疾病诊断标准，均经头部CT扫描证实。随机分组，每组15人，共18组，将本发明8个制备实施例制得的药物组合物和8对比实施例的药物组合物让患者服用，，每组口服本发明制备实施例1-8、对比实施例1-8制备的中药滴丸，每次3粒，每日3次；此外，常规药物的对照组采用低分子右旋糖酐针500ml加维脑路通针500ml静滴，每日1次；同时还设空白对照；均2～3周为1个疗程，连用1～2个疗程，治疗期间停用其它抗血小板凝集药和血管扩张药。

疗效评定标准

按中风患者临床神经缺损程度评分标准评分。

治愈：神经系统症状和体征基本消失，生活完全自理，评分恢复达76％以上；

显效：神经症状和体征大部分消失，可独立步行，生活部分自理，评分恢复达25％～51％；

好转：症状和体征部分消失，扶持可站立，生活不能自理，评分恢复达11％～50％；

无效或恶化：治疗后病情无明显改善,评分恢复为1％～10％；或治疗后症状和体征加重，或死亡。

总有效率包括治愈和显效占总人数的比率(％)。

结果见下表1。

组别	治愈	显效	好转	无效	总有效率
						制备实施例1	11	2	1	1	86.7
制备实施例2	11	2	2	0	86.7
						制备实施例3	8	4	1	2	80.0
制备实施例4	9	4	0	2	86.7
						制备实施例5	9	3	1	2	80.0
制备实施例6	8	3	1	3	73.3
						制备实施例7	7	4	2	2	73.3
制备实施例8	6	4	2	3	66.7
						对比实施例1	3	2	5	5	33.3
对比实施例2	4	2	3	6	40.0
						对比实施例3	3	3	3	6	40.0
对比实施例4	4	4	4	3	53.3
						对比实施例5	3	5	3	4	53.3
对比实施例6	3	4	5	3	46.7
						对比实施例7	5	3	5	2	53.3
对比实施例8	5	4	4	2	60.0
						常规药物	3	5	4	3	53.3
空白对照	0	0	2	13	0

如上表可知，本发明范围内的三组分的组合(参见实施例1-4)效果最优，特别是实施例1和2，其中又以实施例2采用本发明方法制备的原料效果尤佳；

当混合基质辅料中两组份比例为10:3的实施例1相比5:5的实施例5效果更好；同时相比实施例6和7选用单一的木糖醇和乳糖效果均更好；相比其它的基质辅料如聚乙二醇的实施例8效果也更好；

相比三组分采用单剂、二元组合以及在本发明范围之外的数值范围的对比实施例1-8，本发明的实施例1-8均具有更优的效果。

此外，还测定了本发明制备实施例1、对比实施例1-6，以及常规药物的血液流变学变化，同时还设空白对照，见下表2：

从上表2可以看出，从上述各项血液流变学指标来看，本发明制备实施例1的组合相比单剂、二元以及现有的常规药物均有显著性差异，并且各项指标表面，其血液流变效果更优。

本发明的一种用于治疗脑血栓的药物组合物已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (10)

1.一种用于治疗脑血栓的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸24-60，三七总皂苷48-90，灯盏花素10-38。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸32-55，三七总皂苷56-70，灯盏花素15-30。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸40，三七总皂苷65，灯盏花素20。

4.一种用于治疗脑血栓的药物组合物制剂，该制剂由权利要求1至3任一所述的药物组合物和一种或多种药剂学上可接受的辅料制成。

5.根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于，该制剂为滴丸、胶囊、软胶囊、颗粒、片剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物制剂，其特征在于，该制剂为滴丸，所述滴丸的成分是由1-5重量份的有效成分、1-20重量份的基质辅料和1-10的增塑剂辅料组合而成：

所述的基质辅料选自聚乙二醇、单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素或聚环氧乙烷衍生物中的一种或多种；

所述增塑剂辅料选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂或乳糖中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的药物组合物制剂，其特征在于，所述滴丸的成分由1重量份的有效成分、8重量份的基质辅料和2重量份的增塑剂辅料组合。

8.根据权利要求6所述的药物组合物制剂，其特征在于，所述滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10∶3的混合基质辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶。

9.根据权利要求1至3任一所述的药物组合物在制备治疗脑血栓药物中的应用。

10.根据权利要求5至8任一所述的药物组合物制剂在制备治疗脑血栓药物中的应用。