CN108003062B - 一种单boc保护双氨基化合物的合成方法 - Google Patents

一种单boc保护双氨基化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及精细化工领域，具体地说涉及一种单BOC保护双氨基的合成方法。该合成方法先以酸性化合物与双氨基进行络合反应，再加入适量的BOC酸酐进行反应，得到产品，该方法反应步骤简单，产物收率高、纯度高，适宜于工业化生产。

Description

一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体地说涉及一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法。
背景技术
单BOC保护双氨基及多氨基化合物，包含一类化合物，如BOC-丙二胺、BOC-己二胺、BOC-肼、1-BOC-哌嗪等。
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近年来，单BOC保护双氨基化合物得到了广泛的应用及发展，如1-BOC-哌嗪是一种重要的化工、药品中间体，在生产达沙替尼、盐酸氟罗沙星、恩氟沙星、普卢利沙星、齐拉西酮、1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪、4-(1-哌嗪基)苯酚、5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉等药品或化工品时都会用到1-BOC-哌嗪。
目前，关于单BOC保护双氨基化合物合成方法的报道较少，现有的合成方法主要是通过0.3-0.4当量的BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)和双氨基化合物直接进行反应制得，这种合成方法在反应时不能充分利用双氨基化合物，造成双氨基化合物的利用率偏低，且会产生大量的副产物双BOC保护化合物，造成大量的原料浪费，而且后续还需要将双BOC保护化合物与单BOC保护化合物分离或者将双BOC保护化合物转化为单BOC保护化合物，后处理难度大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤简单、产物收率高、适宜于工业化生产的单BOC保护双氨基化合物的合成方法。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)由无机酸/有机酸与双氨基化合物生成中间体单铵盐；所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.4～1.5：1；
(2)中间体与BOC酸酐反应生成单BOC保护双氨基化合物；所述中间体与BOC酸酐的摩尔比为1:0.8～1.2。
优选的，所述步骤(1)中滴加无机酸/有机酸时温度控制在-5～0℃，滴加完毕继续维持-5～5℃反应0.5～5小时。
优选的，所述步骤(1)使用水作为溶剂，水添加质量为双氨基化合物质量的5～10倍。
优选的，所述步骤(2)具体操作如下：加入BOC酸酐时温度控制在0～5℃，保温反应1～5小时；反应完成后加二氯甲烷，所述二氯甲烷的加入质量为双氨基化合物质量的4～20倍；用碱调节pH至9～13，分出有机相，减压浓缩至干得到油状物；向油状物中加入非极性有机溶剂进行打浆，所得固体即为单BOC保护双氨基化合物。
优选的，所述无机酸包括磷酸、硫酸或盐酸，所述有机酸包括醋酸、柠檬酸或对甲苯磺酸。
优选的，所述双氨基化合物包括丙二胺、己二胺、环己二胺、苯二胺、反式-1,4-环己二胺、哌嗪或水合肼。
优选的，所述步骤(2)中非极性有机溶剂为正已烷或者石油醚；所述非极性有机溶剂的加入质量为双氨基化合物质量的2～10倍。
优选的，所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.45～1.2：1。具体的，当无机酸/有机酸为一元酸时，无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.9～1.2:1；当无机酸/有机酸为二元酸时，无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.45～0.6：1。
优选的，所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.5～1.2:1。
优选的，所述步骤(2)中间体与BOC酸酐的摩尔比为1：0.8～1.1。
优选的，所述步骤(2)中间体与BOC酸酐的摩尔比为1：0.9～1.1。
采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明提供单BOC保护双氨基化合物的合成方法反应步骤简单，产物收率高(≥90％)、纯度高(≥99.50％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
实施例1
向5L反应瓶中加入500ml水、50g质量浓度为80％的水合肼(0.8mol)，开启搅拌，控温-5～0℃分批加入一水对甲苯磺酸152g(0.8mol)，加毕继续-5～0℃反应0.5小时，然后加BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)174g(0.8mol)，-5～0℃搅拌1小时，加入二氯甲烷400ml，滴加液碱至pH＝11～12，得到有机相减压浓缩至干，加入石油醚200克，搅拌0.5小时，抽滤，得固体烘干即为目标产物BOC-肼；所得固体重量为95g，纯度99.9％，收率90％。
实施例2
向5L反应瓶中加入500ml水、50g质量浓度为80％的水合肼(0.8mol)，开启搅拌，控温-5～0℃分批加入质量浓度为37％盐酸95g(0.96mol)，加毕继续-5～0℃反应0.5小时，然后加BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)191.4g(0.88mol)，-5～0℃搅拌1小时，加入二氯甲烷1L，滴加液碱至pH＝11～12，得到有机相减压浓缩至干，加入石油醚500克，搅拌0.5小时，抽滤，得固体烘干即为目标产物叔丁基咔唑。所得固体重量为96.3g，纯度99.8％，收率91.2％。
实施例3
向2L反应瓶中加入250ml水、50g的哌嗪(0.58mol)，开启搅拌，控温-5～0℃分批加入20％硫酸溶液125ml(密度约为1.14g/ml，0.29mol)，加毕继续0～5℃反应0.5小时，然后加BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)110g(0.5mol)，0～5℃搅拌1小时，加入二氯甲烷200ml，滴加液碱至pH＝11～12，得到有机相减压浓缩至干，加入石油醚100克，搅拌0.5小时，抽滤，得固体烘干即为目标产物1-BOC-哌嗪；所得固体重量为84.5g，纯度99.5％，收率90％。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

Claims (8)

1.一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)由无机酸/有机酸与双氨基化合物生成中间体单铵盐；所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.4～1.5:1；所述无机酸选自磷酸、硫酸或盐酸；所述有机酸选自醋酸、柠檬酸或对甲苯磺酸；所述双氨基化合物选自哌嗪或水合肼；
(2)中间体与BOC酸酐反应生成单BOC保护双氨基化合物；所述中间体与BOC酸酐的摩尔比为1:0.8～1.2。
2.根据权利要求1所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中滴加无机酸/有机酸时温度控制在-5～0℃，滴加完毕继续维持-5～5℃反应0.5～5小时。
3.根据权利要求1所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)具体操作如下：加入BOC酸酐时温度控制在0～5℃，保温反应1～5小时；反应完成后加二氯甲烷，用碱调节pH至9～13，分出有机相，减压浓缩至干得到油状物；向油状物中加入非极性有机溶剂进行打浆，所得固体即为单BOC保护双氨基化合物。
4.根据权利要求1所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中非极性有机溶剂为正已烷或者石油醚。
5.根据权利要求1～4任一项所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.45～1.2:1。
6.根据权利要求5所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.5～1.2：1。
7.根据权利要求1～4任一项所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中间体与BOC酸酐的摩尔比为1：0.8～1.1。
8.根据权利要求1～4任一项所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中间体与BOC酸酐的摩尔比1：0.9～1.1。
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