CN103755584B - 一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法,具体包括以下步骤:(1)将酰胺、碱以及二甲基亚砜混合,在空气气氛中密封,反应;(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3-5次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得粗产物;(3)粗产物经柱色谱分离提纯,即得所需的α-羟基酰胺类化合物。跟现有技术相比,本发明在氢氧化钾/二甲基亚砜这一简单体系中进行,避免使用复杂或昂贵的催化剂;原料易制备;温度适当,操作易控制;利用空气为绿色氧化剂一步直接得到目标产物;反应高效,产率高达98%,有利工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域,具体涉及一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
α-羟基酰胺类化合物具有独特的药理和生理活性,在有机化学和药物化学中占有重要的地位。这类化合物具有抗病毒、杀菌和抗肿瘤活性,常被作为多种酶和抗体的抑制剂。在一些天然产物如海葵、海洋蓝藻中含有该分子骨架。它还是一类非常重要合成中间体,由橄榄灰链霉菌Streptomycesolivacegriseus和紫色链霉菌streptomycesviolaceus产生的FK-156具有α-羟基酰胺的骨架结构。FK-156一方面可以作为防止细菌感染的免疫增强剂,另一方面可以用作蛋白质的合成。并且α-羟基酰胺类化合物在有机化学领域也占据重要地位,如常用其来合成α-羰基酰胺和亚胺等化合物。
文献中报道过的合成此类α-羟基酰胺类化合物的方法主要有以下几种:
(一)通过α-羟基乙腈与醇反应合成
用α-羟基乙腈与醇在酸性条件下合成α-羟基酰胺类化合物,反应方程式如下:
但是,该反应需经过多步才能合成目标产物,反应产率较低,在反应过程中使用了有毒物质乙腈,有副产物生成,原子经济效益不高,且反应的适用面较窄。
(二)由α-羟基羧酸合成
这类方法主要分为两种:
(a)由α-羟基羧酸先合成相应的酰氯,再由酰氯合成相应的目标产物,反应方程式如下:
这种方法是以前最常用的合成α-羟基酰胺的方法,反应要经过两步完成,首先要将羟基先保护起来再脱保护,这无疑增加了操作的复杂性,而且反应过程中要使用二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺等多种有机溶剂,且反应过程中常伴有副反应发生,所以产率普遍较低,也导致此类方法很快被其他方法所取代。
(b)通过α-羟基羧酸与胺反应合成,反应方程式如下:
但是,这类反应的产率普遍较低,且通常只对α-羟基酸与二级环胺或饱和一级胺有效,所以这类方法在底物拓展方面存在一定的局限性。
(三)还原α-羰基酰胺类化合物合成
这类反应通常是先将α-羰基酰胺中α位的羰基转化成甲基硅醚的形式,再进一步酸化得目标产物。
这类反应的实际应用也较广,但是,由于反应原料的合成既繁琐又困难,反应常需要在低温下进行,而且在反应过程中必须常常伴随着副反应的发生,导致反应的收率普遍较低。
(四)通过α,β-不饱和酰胺合成
以α,β-不饱和酰胺为原料制备α-羟基酰胺也是目前较常用的方法之一。Shibasaki教授就曾用这类方法合成了多种α-羟基酰胺类化合物,反应方程式如下:
但是,这类方法还存在着一定的不足,首先,这类方法的原料难以获得,且反应常伴有副产物;其次,这类方法常使用钯或较为复杂的催化剂,这也使得反应的前期准备更繁琐、成本更高;最后,因为反应要经过两步才能实现转化,所以最终的产率往往较低。
(五)通过腈与醛反应合成
腈与醛在一定的条件下经过多步合成α-羟基酰胺类化合物,反应方程式如下:
但是,这类方法一般都需要两步以上才能完成;其次,这类方法常使用复杂的催化剂;再次,腈为有毒物质,而且在反应过程中还会使用其他有毒物质;最后,反应的温度普遍需要较低的温度,有的伴随副产物生成,且反应的最终收率不高。
(六)由二芳基恶唑烷-2,4-二酮合成
首先二芳基恶唑烷-2,4-二酮在低温条件下与溴化苄在叔丁基甲基醚中反应合成中间体,再在二氧六环中反应最终得到α-羟基酰胺类化合物,反应方程式如下:
但是,该反应使用了比较复杂的原料,其制备较为复杂,要求也较高,这使得合成过程较为繁琐,而且反应需要经过两步才能完成,而且其产率不高。
综上所述,现有的α-羟基酰胺类化合物的合成方法,原料难以获得,反应常需较低温度,不易控制,催化剂较为复杂或昂贵,反应步骤较多,常伴有副反应,产率较低。
发明内容
为解决现有技术存在的不足,本发明提供一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法,经一步高效合成,而且反应条件温和。
为达到上述技术目的,本发明提供一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法,反应方程式如下:
R1为H、2-Br或4-CH3;
R2为H、CH2CH3或C6H5;
R3为H、CH3或C6H5;
R4为H、CH3、CH3CH2O、CH3O、Cl或CF3。
所述的一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法,具体包括以下步骤:
(1)将酰胺、碱以及二甲基亚砜混合,在空气气氛中密封,反应;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3-5次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得粗产物;
(3)粗产物经柱色谱分离提纯,即得所需α-羟基酰胺类化合物。
步骤(1)所述酰胺、碱以及二甲基亚砜的摩尔比为酰胺:碱:二甲基亚砜=1:2-4:100-500。
步骤(1)所述酰胺结构式为:
其中,R1为H、2-Br或4-CH3;
R2为H、CH2CH3或C6H5;
R3为H、CH3或C6H5;
R4为H、CH3、CH3CH2O、CH3O、Cl或CF3。
步骤(1)所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾任意一种。
步骤(1)所述反应,条件为在50℃-80℃下反应12-36小时。
跟现有技术相比,本发明在氢氧化钾/二甲基亚砜这一简单体系中进行,避免使用复杂或昂贵的催化剂;原料易制备;温度适当,操作易控制;利用空气为绿色氧化剂一步直接得到目标产物;反应高效,产率高达98%,有利工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步说明,
图1为本发明的反应方程式;
图2a为实施例1制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺的1HNMR;
图2b为实施例1制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺的13CNMR;
图3a为实施例2制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的1HNMR;
图3b为实施例2制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的13CNMR。
图4a为实施例3制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺的1HNMR;
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图6a为实施例5制备的2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的1HNMR;
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图7a为实施例6制备的2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的1HNMR;
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图8a为实施例7制备的2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的1HNMR;
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图9a为实施例8制备的2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的1HNMR;
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图10a为实施例9制备的2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺的1HNMR;
图10b为实施例9制备的2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺的13CNMR。
具体实施方式
实施例1
2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在50毫升的二颈瓶中分别加入0.3克2-(2-溴苯基)-N-苯基乙酰胺,0.15克氢氧化钾,10毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在50°C下磁力搅拌,反应24小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺,产率为81%,熔点:140-141°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.12(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.54-7.50(m,3H),7.39-7.30(m,3H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),5.65(s,1H),,4.01(s,1H).
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HRMS(ESI)C14H13BrNO2([M+H]+):理论计算值:306.0129;本实验目标产物的测试值:306.0129。
实施例2
2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在250毫升的二颈瓶中分别加入3.2克2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺,1.6克氢氧化钾,100毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在50°C下磁力搅拌24小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取4次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺,产率为84%,熔点:148-149°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
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HRMS(ESI)C15H15BrNO2([M+H]+):理论计算值:320.0285,本实验目标产物的测试值:320.0286。
实施例3
2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在250毫升的二颈瓶中分别加入3.5克2-(2-溴苯基)-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺,1.5克氢氧化钾,80毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在50°C下磁力搅拌24小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取5次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺,产率为80%,熔点:103-104°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.03(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.37(m,3H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),5.61(d,J=3.0Hz,1H),4.11(d,J=3.6Hz,1H),4.00(q,J=6.6Hz,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ=169.2,156.2,138.8,133.1,130.3,130.0,128.9,128.4,123.0,121.7,114.9,72.8,63.8,14.8.
HRMS(ESI)C16H17BrNO3([M+H]+):理论计算值:350.0391,本实验目标产物的测试值:350.0392。
实施例4
2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在100毫升的二颈瓶中分别加入1.7克2-(2-溴苯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺,0.6克氢氧化钾,40毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在70°C下磁力搅拌24小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺,产率为91%,熔点:134-135°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.19(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,3H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),5.65(d,J=3.6Hz,1H),3.86(s,1H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ=169.4,138.4,135.6,133.2,130.4,129.9,129.1,128.9,128.4,123.0,121.1,73.0.
HRMS(ESI)C14H12BrClNO2([M+H]+):理论计算值:339.9740,本实验目标产物的测试值:339.9740。
实施例5
2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在50毫升的二颈瓶中分别加入0.2克2-(4-甲基苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺,0.33克氢氧化钾,20毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在50°C下磁力搅拌18小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺,产率为90%,熔点:143-144°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.11(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=7.8Hz,2H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),5.07(s,1H),3.54(s,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ=170.1,138.7,136.2,134.5,134.3,129.6,129.5,126.8,119.9,74.4,21.2,20.9.
HRMS(ESI)C16H18NO2([M+H]+):理论计算值:256.1336,本实验目标产物的测试值:256.1337。
实施例6
2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在50毫升的二颈瓶中分别加入0.14克2-(4-甲基苯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺,0.11克氢氧化钾,6毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在60°C下磁力搅拌12小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺,产率为82%,熔点:147-149°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.23(s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),5.13(s,1H),3.33(s,1H),2.35(s,3H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ=170.1,139.0,135.8,135.7,129.7,129.0,126.8,121.0,74.6,21.1.
HRMS(ESI)C15H15ClNO2([M+H]+):理论计算值:276.0792,本实验目标产物的测试值:276.0791。
实施例7
2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在250毫升的二颈瓶中分别加入1.5克2,2-二苯基-N-苯基乙酰胺,0.9克氢氧化钾,120毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在80°C下磁力搅拌30小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺,产率为93%,熔点:175-177°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.60-7.51(m,6H),7.40-7.32(m,8H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),3.65(s,1H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ171.0,142.6,137.2,129.1,128.5,128.4,127.6,124.8,119.7,81.9.
HRMS(ESI)C16H17NO2([M+H]+):理论计算值:304.1337,本实验目标产物的测试值:304.1337。
实施例8
2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在250毫升的二颈瓶中分别加入3.8克2-乙基-2-苯基-N-苯基乙酰胺,2.24克叔丁醇钾,150毫升二甲基亚砜,在空气气氛中,并在80°C下磁力搅拌36小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取5次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺,产率为90%,熔点:85-87°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.59(s,1H),7.67(d,J=7.2Hz,2H),7.55(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.29(m,5H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),2.96(s,1H),2.52-2.40(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:171.7,141.9,137.4,129.0,128.5,128.0,125.4,124.4,119.7,79.8,32.4,7.9.
HRMS(ESI)C17H20NO2([M+H]+):理论计算值:256.1337,本实验目标产物的测试值:256.1332。
实施例9
2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺的合成方法,具体包括下述步骤:
(1)在50毫升的二颈瓶中分别加入0.26克2-苯基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺,0.18克叔丁醇钾,10毫升二甲基亚砜,在空气气氛中封管,并在80°C下磁力搅拌24小时;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂,得粗产物;
(3)粗产物经300-400目硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化,得到白色固体,即为2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺,产率为72%,熔点:146-148°C。
所得白色固体1HNMR、13CNMR数据如下:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.55-7.44(m,7H),7.32(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),5.23(s,1H),3.84(s,3H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ169.7,156.7,139.1,130.2,129.0,128.9,127.0,121.5,114.2,74.6,55.5.
HRMS(ESI)C15H16NO3([M+H]+):理论计算值:258.1125,本实验目标产物的测试值:258.1130。
Claims (3)
1.一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法,其特征在于,所述合成方法具体包括以下步骤:
(1)将酰胺、碱以及二甲基亚砜混合,在空气气氛中密封,反应;
(2)反应结束后,冷却到室温,加入饱和食盐水洗涤,用乙酸乙酯萃取3-5次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得粗产物;
(3)粗产物经柱色谱分离提纯,即得所需α-羟基酰胺类化合物;
步骤(1)所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾任意一种;
步骤(1)所述反应,条件为在50℃-80℃下反应12-36小时。
2.根据权利要求1所述的α-羟基酰胺类化合物的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述酰胺、碱以及二甲基亚砜的摩尔比为酰胺:碱:二甲基亚砜=1:2-4:100-500。
3.根据权利要求1或2所述的α-羟基酰胺类化合物的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述酰胺结构式为:
其中,R1为H、2-Br或4-CH3;
R2为H、CH2CH3或C6H5;
R3为H、CH3或C6H5;
R4为H、CH3、CH3CH2O、CH3O、Cl或CF3。
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