CN103755584B

CN103755584B - 一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法

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Publication number: CN103755584B
Application number: CN201410027689.7A
Authority: CN
Inventors: 张武; 郭玉军; 刘亮; 王飞
Original assignee: Anhui Normal University
Current assignee: Hangzhou Hetai Jianyu Biotechnology Co ltd
Priority date: 2014-01-21
Filing date: 2014-01-21
Publication date: 2016-02-17
Anticipated expiration: 2034-01-21
Also published as: CN103755584A

Abstract

本发明提供了一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法,具体包括以下步骤：（1）将酰胺、碱以及二甲基亚砜混合，在空气气氛中密封，反应;（2）反应结束后，冷却到室温，加入饱和食盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取3-5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物;（3）粗产物经柱色谱分离提纯，即得所需的α-羟基酰胺类化合物。跟现有技术相比，本发明在氢氧化钾/二甲基亚砜这一简单体系中进行，避免使用复杂或昂贵的催化剂；原料易制备；温度适当，操作易控制；利用空气为绿色氧化剂一步直接得到目标产物；反应高效，产率高达98%，有利工业化生产。

Description

一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

α-羟基酰胺类化合物具有独特的药理和生理活性，在有机化学和药物化学中占有重要的地位。这类化合物具有抗病毒、杀菌和抗肿瘤活性，常被作为多种酶和抗体的抑制剂。在一些天然产物如海葵、海洋蓝藻中含有该分子骨架。它还是一类非常重要合成中间体，由橄榄灰链霉菌Streptomycesolivacegriseus和紫色链霉菌streptomycesviolaceus产生的FK-156具有α-羟基酰胺的骨架结构。FK-156一方面可以作为防止细菌感染的免疫增强剂，另一方面可以用作蛋白质的合成。并且α-羟基酰胺类化合物在有机化学领域也占据重要地位，如常用其来合成α-羰基酰胺和亚胺等化合物。

文献中报道过的合成此类α-羟基酰胺类化合物的方法主要有以下几种：

（一）通过α-羟基乙腈与醇反应合成

用α-羟基乙腈与醇在酸性条件下合成α-羟基酰胺类化合物，反应方程式如下：

但是，该反应需经过多步才能合成目标产物，反应产率较低，在反应过程中使用了有毒物质乙腈，有副产物生成，原子经济效益不高，且反应的适用面较窄。

（二）由α-羟基羧酸合成

这类方法主要分为两种：

（a）由α-羟基羧酸先合成相应的酰氯，再由酰氯合成相应的目标产物，反应方程式如下：

这种方法是以前最常用的合成α-羟基酰胺的方法，反应要经过两步完成，首先要将羟基先保护起来再脱保护，这无疑增加了操作的复杂性，而且反应过程中要使用二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺等多种有机溶剂，且反应过程中常伴有副反应发生，所以产率普遍较低，也导致此类方法很快被其他方法所取代。

（b）通过α-羟基羧酸与胺反应合成，反应方程式如下：

但是，这类反应的产率普遍较低，且通常只对α-羟基酸与二级环胺或饱和一级胺有效，所以这类方法在底物拓展方面存在一定的局限性。

（三）还原α-羰基酰胺类化合物合成

这类反应通常是先将α-羰基酰胺中α位的羰基转化成甲基硅醚的形式，再进一步酸化得目标产物。

这类反应的实际应用也较广，但是，由于反应原料的合成既繁琐又困难，反应常需要在低温下进行，而且在反应过程中必须常常伴随着副反应的发生，导致反应的收率普遍较低。

（四）通过α，β-不饱和酰胺合成

以α，β-不饱和酰胺为原料制备α-羟基酰胺也是目前较常用的方法之一。Shibasaki教授就曾用这类方法合成了多种α-羟基酰胺类化合物，反应方程式如下：

但是，这类方法还存在着一定的不足，首先，这类方法的原料难以获得，且反应常伴有副产物；其次，这类方法常使用钯或较为复杂的催化剂，这也使得反应的前期准备更繁琐、成本更高；最后，因为反应要经过两步才能实现转化，所以最终的产率往往较低。

（五）通过腈与醛反应合成

腈与醛在一定的条件下经过多步合成α-羟基酰胺类化合物，反应方程式如下：

但是，这类方法一般都需要两步以上才能完成；其次，这类方法常使用复杂的催化剂；再次，腈为有毒物质，而且在反应过程中还会使用其他有毒物质；最后，反应的温度普遍需要较低的温度，有的伴随副产物生成，且反应的最终收率不高。

（六）由二芳基恶唑烷-2,4-二酮合成

首先二芳基恶唑烷-2,4-二酮在低温条件下与溴化苄在叔丁基甲基醚中反应合成中间体，再在二氧六环中反应最终得到α-羟基酰胺类化合物，反应方程式如下：

但是，该反应使用了比较复杂的原料，其制备较为复杂，要求也较高，这使得合成过程较为繁琐，而且反应需要经过两步才能完成，而且其产率不高。

综上所述，现有的α-羟基酰胺类化合物的合成方法，原料难以获得，反应常需较低温度，不易控制，催化剂较为复杂或昂贵，反应步骤较多，常伴有副反应，产率较低。

发明内容

为解决现有技术存在的不足，本发明提供一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法，经一步高效合成，而且反应条件温和。

为达到上述技术目的，本发明提供一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法，反应方程式如下：

R¹为H、2-Br或4-CH₃；

R²为H、CH₂CH₃或C₆H₅；

R³为H、CH₃或C₆H₅；

R⁴为H、CH₃、CH₃CH₂O、CH₃O、Cl或CF₃。

所述的一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：

（1）将酰胺、碱以及二甲基亚砜混合，在空气气氛中密封，反应;

（2）反应结束后，冷却到室温，加入饱和食盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取3-5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物；

（3）粗产物经柱色谱分离提纯，即得所需α-羟基酰胺类化合物。

步骤（1）所述酰胺、碱以及二甲基亚砜的摩尔比为酰胺：碱：二甲基亚砜=1:2-4:100-500。

步骤（1）所述酰胺结构式为：

其中，R¹为H、2-Br或4-CH₃；

R²为H、CH₂CH₃或C₆H₅；

R³为H、CH₃或C₆H₅；

R⁴为H、CH₃、CH₃CH₂O、CH₃O、Cl或CF₃。

步骤（1）所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾任意一种。

步骤（1）所述反应，条件为在50℃-80℃下反应12-36小时。

跟现有技术相比，本发明在氢氧化钾/二甲基亚砜这一简单体系中进行，避免使用复杂或昂贵的催化剂；原料易制备；温度适当，操作易控制；利用空气为绿色氧化剂一步直接得到目标产物；反应高效，产率高达98%，有利工业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步说明，

图1为本发明的反应方程式；

图2a为实施例1制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺的¹HNMR；

图2b为实施例1制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺的¹³CNMR；

图3a为实施例2制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的¹HNMR；

图3b为实施例2制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的¹³CNMR。

图4a为实施例3制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺的¹HNMR；

图4b为实施例3制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺的¹³CNMR；

图5a为实施例4制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的¹HNMR；

图5b为实施例4制备的2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的¹³CNMR；

图6a为实施例5制备的2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的¹HNMR;

图6b为实施例5制备的2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的¹³CNMR;

图7a为实施例6制备的2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的¹HNMR;

图7b为实施例6制备的2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的¹³CNMR;

图8a为实施例7制备的2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的¹HNMR;

图8b为实施例7制备的2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的¹³CNMR;

图9a为实施例8制备的2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的¹HNMR;

图9b为实施例8制备的2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的¹³CNMR;

图10a为实施例9制备的2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺的¹HNMR;

图10b为实施例9制备的2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺的¹³CNMR。

具体实施方式

实施例1

2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在50毫升的二颈瓶中分别加入0.3克2-(2-溴苯基)-N-苯基乙酰胺，0.15克氢氧化钾，10毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在50°C下磁力搅拌，反应24小时；

（2）反应结束后，冷却到室温，加入饱和食盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂，得粗产物；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-苯基乙酰胺，产率为81%，熔点：140-141°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ=8.12(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.54-7.50(m,3H),7.39-7.30(m,3H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),5.65(s,1H),,4.01(s,1H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ=169.5,138.6,137.0,133.1,130.3,129.1,128.9,128.3,124.9,123.1,119.9,72.9.

HRMS(ESI)C₁₄H₁₃BrNO₂([M+H]⁺):理论计算值:306.0129；本实验目标产物的测试值:306.0129。

实施例2

2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在250毫升的二颈瓶中分别加入3.2克2-(2-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，1.6克氢氧化钾，100毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在50°C下磁力搅拌24小时；

（2）反应结束后，冷却到室温，加入饱和食盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂，得粗产物；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，产率为84%，熔点：148-149°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ=8.07(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),5.62(d,J=3.6Hz,1H),4.08(d,J=3.3Hz,1H),2.31(s,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ=169.3,138.7,134.6,134.4,133.1,130.3,129.6,128.9,128.4,123.0,119.9,72.7,20.9.

HRMS(ESI)C₁₅H₁₅BrNO₂([M+H]⁺):理论计算值:320.0285,本实验目标产物的测试值:320.0286。

实施例3

2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在250毫升的二颈瓶中分别加入3.5克2-(2-溴苯基)-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺，1.5克氢氧化钾，80毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在50°C下磁力搅拌24小时；

（2）反应结束后，冷却到室温，加入饱和食盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶液中的溶剂，得粗产物；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=5:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-乙氧苯基)乙酰胺，产率为80%，熔点：103-104°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ=8.03(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.37(m,3H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),5.61(d,J=3.0Hz,1H),4.11(d,J=3.6Hz,1H),4.00(q,J=6.6Hz,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ=169.2,156.2,138.8,133.1,130.3,130.0,128.9,128.4,123.0,121.7,114.9,72.8,63.8,14.8.

HRMS(ESI)C₁₆H₁₇BrNO₃([M+H]⁺):理论计算值:350.0391,本实验目标产物的测试值:350.0392。

实施例4

2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在100毫升的二颈瓶中分别加入1.7克2-(2-溴苯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺，0.6克氢氧化钾，40毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在70°C下磁力搅拌24小时；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-(2-溴苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺，产率为91%，熔点：134-135°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ=8.19(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,3H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),5.65(d,J=3.6Hz,1H),3.86(s,1H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ=169.4,138.4,135.6,133.2,130.4,129.9,129.1,128.9,128.4,123.0,121.1,73.0.

HRMS(ESI)C₁₄H₁₂BrClNO₂([M+H]⁺):理论计算值:339.9740,本实验目标产物的测试值:339.9740。

实施例5

2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在50毫升的二颈瓶中分别加入0.2克2-(4-甲基苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，0.33克氢氧化钾，20毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在50°C下磁力搅拌18小时；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，产率为90%，熔点：143-144°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ=8.11(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=7.8Hz,2H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),5.07(s,1H),3.54(s,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ=170.1,138.7,136.2,134.5,134.3,129.6,129.5,126.8,119.9,74.4,21.2,20.9.

HRMS(ESI)C₁₆H₁₈NO₂([M+H]⁺):理论计算值:256.1336,本实验目标产物的测试值:256.1337。

实施例6

2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在50毫升的二颈瓶中分别加入0.14克2-(4-甲基苯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺，0.11克氢氧化钾，6毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在60°C下磁力搅拌12小时；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-(4-甲基苯基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)乙酰胺，产率为82%，熔点：147-149°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ=8.23(s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),5.13(s,1H),3.33(s,1H),2.35(s,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ=170.1,139.0,135.8,135.7,129.7,129.0,126.8,121.0,74.6,21.1.

HRMS(ESI)C₁₅H₁₅ClNO₂([M+H]⁺):理论计算值:276.0792,本实验目标产物的测试值:276.0791。

实施例7

2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在250毫升的二颈瓶中分别加入1.5克2,2-二苯基-N-苯基乙酰胺，0.9克氢氧化钾，120毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在80°C下磁力搅拌30小时；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2,2-二苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺，产率为93%，熔点：175-177°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),7.60-7.51(m,6H),7.40-7.32(m,8H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),3.65(s,1H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ171.0,142.6,137.2,129.1,128.5,128.4,127.6,124.8,119.7,81.9.

HRMS(ESI)C₁₆H₁₇NO₂([M+H]⁺):理论计算值:304.1337,本实验目标产物的测试值:304.1337。

实施例8

2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在250毫升的二颈瓶中分别加入3.8克2-乙基-2-苯基-N-苯基乙酰胺，2.24克叔丁醇钾，150毫升二甲基亚砜，在空气气氛中，并在80°C下磁力搅拌36小时；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-乙基-2-苯基-2-羟基-N-苯基乙酰胺，产率为90%，熔点：85-87°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.59(s,1H),7.67(d,J=7.2Hz,2H),7.55(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.29(m,5H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),2.96(s,1H),2.52-2.40(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ:171.7,141.9,137.4,129.0,128.5,128.0,125.4,124.4,119.7,79.8,32.4,7.9.

HRMS(ESI)C₁₇H₂₀NO₂([M+H]⁺):理论计算值:256.1337,本实验目标产物的测试值:256.1332。

实施例9

2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺的合成方法，具体包括下述步骤：

（1）在50毫升的二颈瓶中分别加入0.26克2-苯基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺，0.18克叔丁醇钾，10毫升二甲基亚砜，在空气气氛中封管，并在80°C下磁力搅拌24小时；

（3）粗产物经300-400目硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化，得到白色固体，即为2-苯基-2-羟基-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺，产率为72%，熔点：146-148°C。

所得白色固体¹HNMR、¹³CNMR数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),7.55-7.44(m,7H),7.32(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),5.23(s,1H),3.84(s,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ169.7,156.7,139.1,130.2,129.0,128.9,127.0,121.5,114.2,74.6,55.5.

HRMS(ESI)C₁₅H₁₆NO₃([M+H]⁺):理论计算值:258.1125,本实验目标产物的测试值:258.1130。

Claims

1.一种α-羟基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括以下步骤：

（3）粗产物经柱色谱分离提纯，即得所需α-羟基酰胺类化合物；

步骤（1）所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾任意一种；

步骤（1）所述反应，条件为在50℃-80℃下反应12-36小时。

2.根据权利要求1所述的α-羟基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述酰胺、碱以及二甲基亚砜的摩尔比为酰胺：碱：二甲基亚砜=1:2-4:100-500。

3.根据权利要求1或2所述的α-羟基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述酰胺结构式为：

其中，R¹为H、2-Br或4-CH₃；

R²为H、CH₂CH₃或C₆H₅；

R³为H、CH₃或C₆H₅；

R⁴为H、CH₃、CH₃CH₂O、CH₃O、Cl或CF₃。