CN107899015A - 药物组合物在调节成纤维细胞生长中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物在调节成纤维细胞生长中的用途，其中所述的药物组合物是一种适用于口服的药物组合物，其包括食用油与蜂蜡、β‑谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5‑50％，β‑谷甾醇为0.1％‑20％。本发明还公开了药物组合物在制备用于治疗或预防器官纤维化的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物在调节成纤维细胞生长中的用途。
背景技术
中国专利ZL 02105541.6披露了一种适用于口服的药物组合物，该药物组合物包括食用油与蜂蜡、β-谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5-50％，β-谷甾醇至少为0.1％。此外，该组合物还可以含有其它药物成分，并用于将其它有效成分传输到胃肠道，用以治疗各种疾病。
此外，这一药物组合物主要用于保护粘膜组织免受刺激物造成损伤，以及促进受损的或功能不全的胃肠道粘膜组织的修复和再生，尤其用于治疗胃肠功能失调，如胃炎、消化性溃疡、回流性食管炎、消化不良和胃癌，以及用于重建粘膜组织的生理性结构和功能。
在本申请中，“药物组合物”、“本发明所述的药物组合物”或者“本发明的药物组合物”指一种药物组合物，该药物组合物包括食用油与蜂蜡、β-谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5-50％，β-谷甾醇为0.1％-20％。
成纤维细胞是皮肤真皮中的主要细胞，静息状态下称为纤维细胞，正常情况下，它们是一类低代谢、处于非激活状态的细胞，这种“冬眠”的细胞在结缔组织中分布稀少，只有在血管周围的软组织中密度稍高，成纤维细胞呈明显的功能多样性，成纤维细胞是器官组织纤维化、疤痕形成和组织衰老的关键细胞。
关于器官组织纤维化
器官和组织纤维化发生机制已经从过去的病理组织学的变化，发展到现在的细胞和分子生物学的研究。虽然不同器官和组织纤维化的具体发生机制有些差别，但具有许多共性，纤维化形成是一个缓慢的动态过程，涉及到细胞、细胞因子和细胞外基质(ECM)等多种因素、多个环节间的相互作用和相互调节的复杂过程，最终结局是大量ECM沉积[1]。器官和组织纤维化是以各种原因(炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等)引起的实质细胞损伤为起点，继之有实质细胞的炎症变性、坏死，激活相应的巨噬细胞(前炎症细胞)，释放多种细胞因子和生长因子等活性因子，后者激活静息状态的细胞外基质产生细胞(extracellular matrix producing cells,ECM产生细胞)，使之转化为肌成纤维细胞(myofibroblast，MFB)。肌成纤维细胞增殖、分泌细胞因子、通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而导致器官和组织纤维化。在这个形成机制中，ECM产生细胞转化为肌成纤维细胞是核心事件，是器官组织纤维化和疤痕形成的必需步骤，这其中的ECM产生细胞的主要细胞种类经研究表明主要就是成纤维细胞，当然还有其它类型的细胞参与。它们在纤维化发生机制中的作用是近年研究的重点，正常的成纤维细胞处于静息状态，其代谢和功能不活跃，但在病理情况下，成纤维细胞不仅形态发生变化，而且表现出明显增殖、分泌细胞因子、合成大量ECM和产生蛋白降解酶等功能变化。这一系列变化被称为活化。ECM产生细胞的活化是纤维化形成的关键步骤和核心环节。
对成纤维细胞活化规律的研究表明，在正常情况下它们是一类低代谢、非激活状态的细胞。当成纤维细胞受到刺激后，从增殖型转化为增殖和过度产生基质的细胞，即发生成纤维细胞活化。活化的成纤维细胞发生功能和表型改变，转化为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的肌成纤维细胞，后者合成ECM的能力显著提高。有人认为，纤维化形成过程中成纤维细胞活化是关键步骤，自分泌及旁分泌的生长因子和细胞因子、细胞与细胞的直接接触、ECM经由整合素的作用以及组织局部缺氧等因素都可能刺激成纤维细胞活化。
由成纤维细胞转化而来的肌成纤维细胞是一组平滑肌细胞样的细胞[2]，胞浆内出现α-SMA。肌成纤维细胞具有相似的功能，核膜皱褶、胞浆内含有大量排列成束的微丝、肌动蛋白和扩张的粗面内质网。肌成纤维细胞主要表达α-SMA，后者是肌成纤维细胞活跃的标志性抗原。肌成纤维细胞通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子、ECM和蛋白酶而发挥生物学作用。肌成纤维细胞和成纤维细胞之间关系非常密切，概括起来是活化的成纤维细胞可发生表型变化，转变为肌成纤维细胞；肌成纤维细胞兼有成纤维细胞和平滑肌细胞的功能和结构特征，能表达α-SMA；成纤维细胞表达α-SMA是其活化及损伤的标志。
大量研究证实，器官和组织纤维化的发生机制极其复杂，涉及到ECM产生细胞的增殖、活化，多种生长因子、细胞因子和血管活性物质的生成、释放及它们之间的调节，还涉及到ECM合成和降解的平衡等方面。因此，器官纤维化发生发展是细胞、细胞因子与ECM等相互作用、相互调节的多因素参与的十分复杂的过程，正是由于纤维化的发生机制极其复杂，涉及到许多因素，治疗的靶标应不止一个。目前认为治疗纤维化最重要的靶标有三个：ECM产生细胞、细胞因子和ECM，其中最重要的就是ECM产生细胞。
近年研究表明，抑制ECM产生细胞的增殖和活化是抗纤维化的中心策略。如发现γ-干扰素、维甲酸类、cAMP诱导剂、内皮素受体拮抗剂和某些抗氧化剂等能抑制肝星形细胞(一种ECM产生细胞)的活化，但这些多为实验室研究结果，离临床应用尚有很大距离。诱导活化的ECM产生细胞发生凋亡，是抗纤维化的一个重要靶标，但目前选择性促进ECM产生细胞发生凋亡的方法尚不够理想。
关于疤痕形成
成纤维细胞是体内合成胶原的主要细胞，与疤痕形成有密切的关系，成纤维细胞合成的各类胶原中，Ⅰ、Ⅲ型与疤痕形成之间的关系最为密切。各种类型的疤痕成纤维细胞都具有胶原合成增加的特性，原因是胶原合成酶活性显著增强，例如，疤痕疙瘩中胶原合成酶脯氨酸羟化酶活性明显强于增生性疤痕，其胶原合成是正常皮肤的20倍，是增生性疤痕的3倍。
有人报道用银染核仁组织区法，检测成纤维细胞活性及增殖，发现培养的正常皮肤的成纤维细胞、增生性疤痕成纤维细胞及疤痕疙瘩成纤维细胞的活性及增殖有明显差异，后者最强。成纤维细胞的增殖活性在不同组织中也不同，通过增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的检测发现，正常皮肤中成纤维细胞的PCNA阳性率为38.8％±6.3％，而增生性疤痕是45.6％±10.6％,疤痕疙瘩中高达75.1％±8.1％。
对疤痕疙瘩成纤维细胞、增生性疤痕成纤维细胞以及正常皮肤的成纤维细胞进行培养，观察成纤维细胞与疤痕形成的关系，在细胞之间未接触及细胞之间彼此接触后测定PCNA、p16蛋白(能诱导细胞停止于G1期)、Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白及相应前胶原基因的表达，对不同成纤维细胞的增殖及生物合成功能进行了研究。结果表明疤痕疙瘩、增生性疤痕和正常皮肤培养的成纤维细胞在细胞间未接触时，均表达PCNA几乎不表达p16，而成纤维细胞一旦接触，正常皮肤成纤维细胞PCNA表达明显下降或不表达，而p16表达增强，且接触后细胞表现为单层有方向性的排列，说明正常皮肤成纤维细胞有接触抑制及密度抑制，而疤痕疙瘩PCNA仍较高表达，而p16表达不明显，且细胞排列紊乱，有交叉重叠及复层现象，说明无接触抑制及密度抑制。增生性疤痕介于二者之间。正常皮肤成纤维细胞接触后，Ⅰ、Ⅲ型胶原合成明显下降，伴有相应前胶原基因表达的明显降低，而前二者接触后，生物合成仍旺盛，Ⅰ、Ⅲ型胶原基因仍很强表达。
许多学者运用细胞培养技术在体外对疤痕组织成纤维细胞的生长增殖特征进行了深入的研究，有人运用这一技术，比较了正常皮肤与疤痕疙瘩成纤维细胞的特性，发现其形态大小及它们的生长动力学并无明显的差异。但疤痕疙瘩成纤维细胞的分裂可能只需要较少生长因子的刺激作用。
生长因子与疤痕的关系也很重要，现在知道转化生长因子(transforming growthfacorβ1,TGFβ1)是一种很重要的生长因子，结缔组织生长因子(connective tissuegrowth factor,CTGF)是一种具有血小板源生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)样活性的多肽，在被TGF激活后，由皮肤的成纤维细胞合成，皮肤纤维化时，CTGF呈阳性，CTGF基因表达异常会导致皮肤的硬化及纤维化。同时，由于TGFβ1是目前唯一能确认的CTGF诱导剂，也说明了TGF在纤维病理化中的作用。
对细胞周期进行调节的认识，为特异性地控制创伤愈合过程提供了理论基础。现在人们寄希望于通过调节成纤维细胞生长的增殖来控制疤痕的病理性纤维化过程。
成纤维细胞的最大生理意义在于组织修复[3-5]，成纤维细胞功能的正常与否，是组织修复能否顺利完成的关键因素之一。已知成纤维细胞是疤痕形成的效应细胞，成纤维细胞的增殖异常是病理性疤痕过度增生和持续存在的主要原因。目前的观点已经集中到成纤维细胞增殖/凋亡(凋亡是细胞的自然死亡，由细胞的内部机制启动，对于维持生理平衡非常重要)二者比例失调这一基本点上，已经明确：皮肤损伤的病理性愈合是由于成纤维细胞过度增殖所致，在皮肤修复的重塑期(remodeling phase)，存在于幼芽组织中的成纤维细胞增殖和凋亡活性失调，成纤维细胞增殖活性明显高于正常皮肤的成纤维细胞，而成纤维细胞的细胞凋亡相对于细胞增殖来讲又比较滞后，造成了成纤维细胞在组织修复过程中越聚越多，结果合成了较多的Ⅰ型胶原纤维，导致了Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维比例升高(这与伤口愈合过程中Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维比例下降的现象正好相反)，形成了病理性疤痕愈合。有效调节成纤维细胞增殖/凋亡二者之间的平衡，是抑制病理性疤痕形成的关键。
发明内容
本发明要解决的技术问题是采用上述的公知药物组合物调节成纤维细胞生长及抑制器官纤维化。
一方面，本发明提供了药物组合物在调节成纤维细胞生长中的用途，其中所述的药物组合物是一种适用于口服的药物组合物，其包括食用油与蜂蜡、β-谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5-50％，β-谷甾醇为0.1-20％。
其中，调节成纤维细胞生长是指抑制成纤维细胞生长繁殖、灭活成纤维细胞。
另一方面，本发明提供了药物组合物在制备用于治疗或预防器官纤维化、疤痕形成和/或组织衰老的药物中的用途，其中所述的药物组合物是一种适用于口服的药物组合物，其包括食用油与蜂蜡、β-谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5-50％，β-谷甾醇为0.1-20％。
在具体地实施方案中，所述器官包括心脏、肝脏、肺脏、肾脏和骨髓。
在具体地实施方案中，所述器官是来自哺乳动物的器官，所述哺乳动物优选是人。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中β-谷甾醇的含量按重量计算，介于0.5-20％之间。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中β-谷甾醇的含量按重量计算，介于1-10％之间。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中蜂蜡的含量按重量计算，介于3-30％之间。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中蜂蜡的含量按重量计算，介于5-20％之间。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中蜂蜡的含量按重量计算，介于6-10％之间。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中食用油是玉米油、麦芽油、豆油、米糠油、油菜籽油、芝麻油和鱼油。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中还含有蜂胶，含量按重量计算，介于0.1-30％。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中含有水，其含量按重量计算，为小于等于1％。
在具体的实施方案中，所述的口服选自下列剂型，包括：片剂、丸剂、胶囊、乳状液、凝胶体、糖浆、或悬浮液。
在具体的实施方案中，所述药物组合物进一步包括黄芩或黄芩提取物，按组合物总重量计算，2-5％的黄芩或黄芩甙的含量为0.1-0.5％的黄芩提取物。
所述黄芩提取物是黄芩的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，该提取物是1-50重量％的黄芩在食用油，优选是芝麻油中的提取物。最好是用黄芩根，这种植物选用唇形科的粘毛黄芩、滇黄芩、甘肃黄芩、薄叶黄芩、丽江黄芩、川黄芩中的一种或多种均可。
在具体的实施方案中，所述药物组合物进一步包括黄柏或黄柏提取物，按组合物总重量计算，2-5％黄柏的或含0.1-1％黄柏内酯的黄柏提取物。
所述黄柏提取物是黄柏的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，该提取物是1-50重量％的黄柏在食用油中，优选是芝麻油中的提取物。采用黄柏树皮为宜，黄柏选用黄皮树、秃叶黄皮树、峨嵋黄皮树、云南黄皮树、镰刀叶黄皮树中的一种或多种。
在具体的实施方案中，所述药物组合物进一步包括，按组合物总重量计算，2-5％的黄连，或者含0.1-1％小檗碱的黄连提取物。
所述黄连提取物是黄连的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。优选的是，该组合物是1-50重量％的黄连在食用油，优选为芝麻油中的提取物。最好选用黄连根，植物选用毛茛科三角叶黄连、峨眉黄连或者毛茛科植物云连中的一种或多种。
在具体的实施方案中，按组合物总重量计算，所述药物组合物进一步包括2-5％的黄芩或黄芩甙的含量为0.1-0.5％的黄芩提取物、2-5％黄柏或含0.1-1％黄柏内酯的黄柏提取物、2-5％的黄连或含0.1-1％小檗碱的黄连提取物、2-10％％罂粟壳或含0.1-1％罂粟壳碱的罂粟壳提取物和2-10％地龙或含氨基酸的地龙提取物。
所述罂粟壳提取物是罂粟壳的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。优选的是，所述的提取物是1-50重量％的罂粟壳在食用油，优选是芝麻油中的提取物。
所述地龙提取物是地龙的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，该组合物是1-50重量％的地龙在食用油中的提取物。
黄芩、黄柏、黄连、罂粟壳及地龙的提取物的提取方法可参见中国专利ZL93100276.1或中国专利ZL 02105541.6中所描述的方法进行提取获得。
在具体的实施方案中，所述药物组合物按组合物总重量计算，包括7％蜂蜡、1％甾醇、0.5％黄柏内酯、0.3％黄芩甙和0.5重量％小檗碱。
在具体的实施方案中，所述的蜂蜡具有微晶体，其长度是0.1-100微米。
在具体的实施方案中，所述药物组合物中蜂蜡的至少两个微晶体聚合成微晶复合物。
在具体的实施方案中，所述的蜂蜡微晶体充分地均匀分散在食用油中。
在乳鼠的皮肤植块中验证，本发明的药物组合物对成纤维细胞的抑制作用非常显著，从植块长出的成纤维细胞受到其明显抑制，发生形态改变、细胞变黑、皱缩、直至死亡、溶解。药物组合物对刚从皮肤植块长出的成纤维细胞的作用从镜下也能看出，实际上细胞在长出的初期即被抑制，没有扩散生长的机会。对于短期内长出的较多量的成纤维细胞，由于药物组合物与成纤维细胞二者的暂时平衡，细胞不会立即受到抑制或死亡，但经过一定的时间，细胞最终将被药物组合物所抑制，直至死亡，当然这与药物组合物的量有直接的关系。对于添加药物组合物之前就已经长出且大量繁殖的成纤维细胞，当加入药物组合物后，药物组合物发挥作用也需要时间，其后作用效果才愈趋明显。
在人成纤维细胞中验证，本发明的药物组合物在体外能够抑制人成纤维细胞，显著地抑制人成纤维细胞生长。
附图说明
图1：全颗粒计数中，加药物组合物的孔与对照孔的比较。
图2：细胞总数计数中，加药物组合物的孔与对照孔的比较。
图3：成纤维细胞计数中，加药物组合物的孔与对照孔的比较。
图4：成纤维细胞好细胞计数中，加药物组合物的孔与对照孔的比较。
图5：3单位实施例1中制备的药物组合物与4单位实施例1中制备的药物组合物生长曲线比较。
图6：3单位实施例1中制备的药物组合物、4单位实施例1中制备的药物组合物与对照的生长曲线比较。
图7A：实施例3中实验组培养后第40天，未见成纤维细胞生长。
图7B：实施例3中对照组培养后第40天，仍有大量成纤维细胞生长。
图8A：实施例4中实验组中，心肌细胞无成纤维细胞增生。
图8B：实施例4中对照组中，心肌纤维化明显，成纤维细胞大量增生。
图9A：实施例4中实验组中，骨髓无成纤维细胞增生。
图9B：实施例4中对照组中，骨髓纤维化明显，成纤维细胞大量增生。
图10：3单位实施例8中制备的药物组合物、4单位实施例8中制备的药物组合物与对照的生长曲线比较。
图11A至图11C：实施例9中病例1服用药物组合物前(图11A)、服用9个月(图11B)及服用4年后(图11C)SB胶囊内镜拍摄的胃体黏膜图片。
具体实施方式
以下结合附图，通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。以下提供了本发明实施方案中所使用的具体材料及其来源。但是，应当理解的是，这些仅仅是示例性的，并不意图限制本发明，与如下试剂和仪器的类型、型号、品质、性质或功能相同或相似的材料均可以用于实施本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：药物组合物的制备
采用中国专利ZL 02105541.6中实施例1和实施例2中所披露的内容，获得药物组合物。
简略地，步骤1：将精制的芝麻油和黄芩(100kg:5kg)放入反应罐，加热反应罐，当温度升到120℃时，停止加热，保温50分钟，同时充分搅拌，过滤，去除药渣，留取提取油液，即制成药油I。
步骤2：将药油I压入另一反应罐，加热，当温度升至85℃时加入清制后的蜂蜡，按比例称取药油I 93kg：蜂蜡7kg，充分搅拌，待温度升到120℃，停止加热，连续搅拌，保温20分钟，即制成药油II。
步骤3：用胶体压榨机将药油II进行研磨，压榨机的齿距为0.6-0.8mm，输出速度为15Kg/15min。或者，也可用均质机在40±2℃条件下，以每分钟6000–10000转速的速度均质15-20分钟。在100rpm条件下搅拌均质物，抽真空至0.09MP以下，降温至40±2℃时，保温50分钟。等温度降到20℃时，真空度达到0.6～0.8MP时，连续保持20分钟，药物组合物即制作完成。
参见中国专利ZL 02105541.6实施例2，上述方法制备的药物组合物的功效成份参见以下：
实施例2：药物组合物对成纤维细胞抑制作用的验证
1材料与方法
1.1仪器、设备、材料及试剂
量化成像分析流式细胞仪( ImageStreamxMarkII，美国Merk Millipore公司，北京大学凤凰工程高通量单细胞分析平台提供服务)；超纯水系统(Milli-Q，美国Millipore公司)；双级反渗透纯化水系统(北京英诺格林科技有限公司)；电子天平(ABS135-S型，瑞士Mettler Toledo公司)；电子天平(ES-1000HA型，长沙湘平科技发展有限公司)；高速冷冻离心机(J-20XP，美国Beckman-Coulter公司)；台式高速冷冻离心机(1-15K，德国Sigma公司)；生物洁净工作台(BCN-1360B型，北京东联哈尔仪器制造有限公司)；CO2培养箱(Forma3111，美国热电公司)；杂交箱(Maxi14，美国热电公司)；颗粒制冰机(SIM-F124，日本三洋公司)；电子恒温水浴锅(CS501-3C型，重庆四达实验仪器有限公司)；烘干箱(重庆四达实验仪器有限公司)；倒置显微镜(Nikon TE2000U，日本尼康公司)；显微成像系统(Nikon DXM 1200，日本尼康公司)；普通光学显微镜(BK1201，重庆光学仪器厂)；微量加样器(1000μl、200μl、20μl、10μl，均为法国Gilson公司)；6孔培养板；15ml离心管；1ml及0.5ml Eppendorf离心管；大小滴头；消毒小手术器械；消毒小烧杯；消毒小盖杯；消毒培养皿0.22μm微孔滤膜；针头滤器；有盖三角烧瓶；有盖小试管；针头；DMEM培养基(GIBCO，美国Invitrogen Corporation公司，北京欣经科生物技术有限公司分装)；7-AAD染色液(北京大学凤凰工程高通量单细胞分析平台提供)；超级新生牛血清(杭州四季青生物工程材料有限公司)；I型鼠尾胶原蛋白(货号C8062，索莱宝公司)；PBS(本室自配，4℃保存，置冰浴中使用)；Hank’s平衡盐溶液(本室自配，4℃保存，置冰浴中使用)；75％乙醇(自配)；8％Na2S(自配)；注射用青霉素钠和注射用硫酸链霉素；胰蛋白酶-EDTA细胞消化液(自配)；手提式便携冰箱。
1.2方法[6-9]
1)取两块6孔板，用I型鼠尾胶原蛋白包被每孔，每孔60μl，摊平，用胶布密封周边，置不锈钢盒中，再放于Maxi14杂交箱中，37℃，过夜，4℃放置，备用；
2)将生后第5天昆明乳鼠(购自军事医学科学院实验动物繁育场)置于泡沫板上，用镊子夹取棉球蘸取8％Na2S擦拭体肤去毛，主要是躯干部，来回数次；
3)去离子水冲洗干净，断颈处死；
4)75％乙醇2min，75％乙醇5min，勤翻动；
5)取出乳鼠，滴净乙醇，置无菌平皿中；
6)剪下皮肤，主要是躯干部皮肤，尽量多取，采获的皮肤置于另一无菌平皿中；
7)将平皿中的无菌皮肤平摊，真皮面向上，用眼科镊子去除皮下脂肪等组织；
8)将皮肤移入无菌盖杯中，加入10ml冷PBS，青、链双抗各加60μl，翻动，搅拌，充分洗涤；
9)重复4次，共5次；
10)用冷Hank’s液+双抗再洗涤2次；
11)将洗涤7遍的上述乳鼠皮肤重新放入盖杯中，加入10％FBS DMEM培养基(冷)，待切成皮肤植块；
12)6孔板，前一天已经用I型鼠尾胶原蛋白包被过，用冷PBS洗3遍，吸净PBS，弃去，每孔各加1ml 10％FBS DMEM培养基，摇摊均匀，静置待用；
13)将第“11”步中得到的皮肤，置于无菌平皿底，用无菌眼科弯剪剪成1mm2大小的全层皮肤植块(注：此时皮肤植块已制成，并且是被培养基滋润的)，盖好，勿使干燥；
14)将第“12”步中的培养板每孔中的10％FBS DMEM培养基去掉(注：此时在孔底就会有残留培养基供作植块预贴壁时的营养)；
15)将第“13”步中得到的皮肤植块，均匀移至两块6孔培养板的每孔中(A1、A2、A3、B1、B2、B3)，用显微操作直镊夹取多块皮肤植块至每孔中，每孔10块左右，量相等，后用显微直镊摊平，按压，使皮肤植块贴壁紧密，并且都位于孔的中央部位，每孔中植块摊开的面积相等，有差异则调整，检查每块均贴壁后，盖好，胶布封紧板周，漏一边进CO2；
16)将在冰箱中贮存备用的新鲜配制的10％FBS DMEM培养基，在37℃水浴中温孵10min，使之温热，以防皮肤植块热胀冷缩而从培养孔底脱落，发生去贴壁现象；
17)从37℃5％CO2培养箱中取出培养板，皮肤植块已经孵育4h，每孔中加入上述经过温热的10％FBS DMEM培养基4ml，加时以滴加的形式缓缓加入，从边缘加入，未发现皮肤植块去贴壁现象；
18)实验后第5天，发现所有孔的所有皮肤植块均贴壁良好，照相记录。此时将用于鉴定的药物组合物加至培养孔中，具体加法和加的量是：加3单位(每单位约0.08g)的药物组合物、4单位的药物组合物，加等量培养基作为对照；同时向每孔补加3ml经过37℃温热的10％FBS DMEM培养基；
19)定期换液，一般是吸弃3ml原液，加入等量的经过37℃温热的10％FBS DMEM培养基；
20)整个培养过程中定期用Nikon TE2000U倒置显微镜观察记录成纤维细胞生长情况，用Nikon DXM1200显微摄像头进行照相记录，电脑保存。选定某些时间点的图片，用Image-Pro Plus专业图像软件分析，用于绘制成纤维细胞的生长曲线。
21)经过一定时间的培养，终止实验，取一个对照孔，一个3单位药物组合物的孔、一个4单位的药物组合物的孔，共3个孔，收获细胞，用流式细胞仪检测和分析。方法是：将培养孔中的皮肤植块移除，将上清吸弃去掉，用冷PBS涮洗培养孔3遍，加入胰蛋白酶和EDTA细胞消化液各0.5ml，摇匀，室温下作用一定时间，倒置显微镜下观察到细胞形态发生变化时，终止作用，加入10％FBS DMEM培养基1ml完全终止反应，随之加入3ml冷Hank’s液，反复吹打培养孔底，直至将细胞完全吹离孔底，将得到的细胞悬液移至15ml离心管中，4℃，2000rpm，离心5min，弃净上清，留约0.5ml，吸吹混悬细胞，移入Eppendorf管中，4℃，2000rpm，离心5min，吸弃上清，留约25μl。上述步骤注意在冰浴中操作，得到的细胞要标记准确无误。随之置于放有冰袋的手提冰箱中，立即到北京大学检测。到北京大学的流式细胞仪检测室后，临上机前吸吹混匀细胞，加入10μl 7-AAD，混匀，上机检测。检测参数：单激光波长488nm，150mW；SSC：0.5mV(785nm)；40倍物镜。
2结果
2.1量化成像分析流式细胞仪检测结果
2.1.1全颗粒计数
将待检测的细胞悬液中的颗粒全部计数，得到颗粒的绝对数，最大计数颗粒数上限设为30万个。这些被计数的颗粒物包括活细胞、死细胞、非细胞三大类。通过仪器本身记录的图像可以看清每一个颗粒的形状。全颗粒计数虽不能正确反映真实的细胞数量，但具有重大参考意义。分析此项结果时，应充分考虑到其中包含的非细胞成分。从检测结果可见：
收获细胞，上机检测根据流式细胞仪检测得到的散点图结果，用Amnis公司出版的与流式细胞仪配套的IDEAS软件进行分析，就会得到全部的颗粒总数。结果参见图1，加药物组合物的孔与对照孔相比较，颗粒总数差异很大，显著降低，说明药物组合物的调节成纤维细胞生长作用明显。药物组合物的用量不同，产生一定的作用差异。
2.1.2成纤维细胞计数
用流式细胞仪检测得到的散点图，经过用Amnis公司出版的与流式细胞仪配套的IDEAS软件进行分析，除了全部计数得到全部颗粒总数外，还可以深入分析，得到其中的细胞总数、成纤维细胞数、成纤维细胞活细胞数。此本实施例中，将参数进行重新设定，其中包括纵横比和面积两个重要参数，去掉不符合这些细胞参数的颗粒，将符合这些细胞参数的颗粒从总颗粒数中筛选出来，得到的结果可代表包括不同类型细胞的细胞总数。结果参见图2，加药物组合物的孔与对照孔的比较，细胞总数差异很大，加药物组合物的孔细胞总数显著下降，说明药物组合物的调节成纤维细胞生长的作用显著。药物组合物的用量不同，产生一定的作用差异。
将符合成纤维细胞参数的细胞从总细胞数中筛选出来，去掉其它非成纤维细胞，就得到成纤维细胞总数。结果参见图3，加药物组合物的孔与对照孔的比较，细胞总数差异很大，加药物组合物的孔细胞总数显著下降，说明药物组合物调节成纤维细胞生长的作用显著。药物组合物的用量不同，产生一定的作用差异。
流式细胞仪检测的最后一步，就是检测成纤维细胞总数中的活细胞数，以反映不同待检物对成纤维细胞活性和生命时长的影响。这是通过用7-AAD染色液对成纤维细胞染色实现的。结果参见图4，加药物组合物的孔与对照孔的比较，活细胞数差异很大，加药物组合物的孔细胞总数显著下降，说明药物组合物调节成纤维细胞生长的作用显著。药物组合物的用量不同，产生一定的作用差异。
2.2用不同时间点成纤维细胞数绘制细胞生长曲线
从培养板的每孔中选出细胞密度高、中、低三个区，每个区随机选三个面积相同的视野，共9个面积相同的视野，计数形态典型的细胞，取细胞总数。计数细胞采用专业图像处理软件Image-Pro plus Version6.0。点击菜单中的“Measure”按钮，在下拉菜单中选择“Measurements…”项，出现对话框，在“Features”工具栏中选择“Create point feature”工具即可进行细胞计数。本实验共选择12个时间点(分别为实验后第167h、186h、197h、210h、222h、234h、247h、258h、269h、281h、291h和300h)。成纤维细胞计数结果见表1：
表1
基于上述结果，绘制成纤维细胞的生长曲线，为了便于比较，用不同的折线图表示。结果显示，对照孔细胞数量多，生长曲线总体趋势向上，显示随时间推移，细胞越来越多，细胞生长未受影响。而加药物组合物的孔，细胞数量少，生长曲线总体趋势向下，说明随时间推移，细胞越来越少，在本来细胞生长受到明显抑制的基础上，活细胞越来越少，反过来更说明细胞生长受到了抑制。具体结果参见图5和图6，3单位药物组合物与4单位药物组合物的生长曲线比较，生长曲线总体趋势向下明显，二者相关性好。3单位药物组合物、4单位药物组合物与对照的生长曲线比较，细胞数相差很大。前二者趋势总体向下，后者总体趋势向上。
2.3不同培养时间点的镜下检测
选取14个成纤维细胞生长的检测时间点(分别为实验后第48h、66h、167h、186h、197h、210h、222h、234h、247h、258h、269h、281h、291h和300h)，直观展示在不同生物活性物质作用下，乳鼠皮肤植块成纤维细胞在体外的生长情况。与前述实验结果相似，这些镜下同样显示了药物组合物对成纤维细胞的生长有显著的抑制作用，不加药物组合物的对照组成纤维细胞生长旺盛。这些镜下检测的结果显示，药物组合物对成纤维细胞的抑制作用非常显著，从植块长出的成纤维细胞受到其明显抑制，发生形态改变、细胞变黑、皱缩、直至死亡、溶解。药物组合物对刚从皮肤植块长出的成纤维细胞的作用从镜下也能看出，实际上细胞在长出的初期即被抑制，没有扩散生长的机会。对于短期内长出的较多量的成纤维细胞，由于药物组合物与成纤维细胞二者的暂时平衡，细胞不会立即受到抑制或死亡，但经过一定的时间，细胞最终将被药物组合物所抑制，直至死亡，当然这与药物组合物的量有直接的关系。对于添加药物组合物之前就已经长出且大量繁殖的成纤维细胞，当加入药物组合物后，药物组合物发挥作用也需要时间，其后作用效果才愈趋明显。具体结果参见下表2：
表2
实施例3：药物组合物对人成纤维细胞的抑制作用
1材料与方法
1.1仪器、设备、材料及试剂
超纯水系统(Milli-Q，美国Millipore公司)；双级反渗透纯化水系统(北京英诺格林科技有限公司)；电子天平(ABS135-S型，瑞士Mettler Toledo公司)；电子天平(ES-1000HA型，长沙湘平科技发展有限公司)；高速冷冻离心机(J-20XP，美国Beckman-Coulter公司)；台式高速冷冻离心机(1-14K，德国Sigma公司)；生物洁净工作台(BCN-1360B型，北京东联哈尔仪器制造有限公司)；CO2培养箱(Forma3111，美国热电公司)；颗粒制冰机(SIM-F124，日本三洋公司)；电子恒温水浴锅(CS501-3C型，重庆四达实验仪器有限公司)；烘干箱(重庆四达实验仪器有限公司)；倒置显微镜(Nikon TE2000U，日本尼康公司)；显微成像系统(Nikon DXM 1200，日本尼康公司)；普通光学显微镜(BK1201，重庆光学仪器厂)；微量加样器(1000μl、200μl、20μl、10μl，均为法国Gilson公司)；12孔培养板；15ml离心管；1ml及0.5ml Eppendorf离心管；大小滴头；消毒小手术器械；消毒小烧杯；消毒小盖杯；消毒培养皿0.22μm微孔滤膜；针头滤器；有盖三角烧瓶；有盖小试管；针头；DMEM培养基及1640培养基(GIBCO，美国Invitrogen Corporation公司，北京欣经科生物技术有限公司分装)；胎牛血清(FBS，杭州四季青生物工程材料有限公司)；PBS(本室自配，4℃保存)；75％乙醇(自配)；胰蛋白酶-EDTA细胞消化液(自配)；手提式便携冰箱；漩涡振荡器。
1.2方法与结果
1.2.1人胚胎早期组织
组织来源及运输：经患者知情同意，从医院获得人胚胎早期组织，通过人工流产获得，将人胚胎组织置于冰浴的10％FBS DMEM完全培养液中，速回实验室进行操作。
植块培养：取少量组织，剪成小块，先用PBS洗一次，再用高浓度双抗-PBS连洗5次，用15％FBS 1640培养液浸洗一遍，剪碎成1mm3植块，用12孔板培养，每孔数块，每孔周边加少量15％FBS1640培养液，37℃，5％CO2培养箱静置2.5h后，每孔加入2ml 15％FBS1640培养液，分为两组：实验组和对照组，实验组加实施例1中制备的药物组合物两单位(每单位0.1g)，对照组加等量培养液。37℃，5％CO2培养箱培养，一定时间后观察实验组和对照组细胞生长情况。
结果：在培养后第70天，实验组未见细胞生长，而对照组有大量成纤维细胞生长。结论：药物组合物抑制人成纤维细胞。
单细胞培养：取少量组织，剪成小块，先用PBS洗一次，再用高浓度双抗-PBS连洗5次，用15％FBS 1640培养液浸洗一遍，剪碎成1mm3植块，置于50ml离心管中，加2ml 0.25％胰蛋白酶和2ml 0.02％EDTA混合液，37℃恒温摇床摇动35min，旋涡震荡适当时间，过80目不锈钢滤网，滤液加适量PBS，1500rpm，7min，弃上清，再加PBS，1700rpm，5min，弃净上清，加8ml 15％FBS1640培养液，细胞计数，12孔板培养，每孔2ml细胞悬液。分为两组：实验组和对照组，实验组加实施例1中制备的药物组合物两单位(每单位0.1g)，对照组加等量培养液，37℃，5％CO2培养箱培养，一定时间后观察实验组和对照细胞生长情况。
结果：在培养后第70天，实验组未见细胞生长，而对照组有大量成纤维细胞生长。结论：药物组合物抑制人成纤维细胞生长。
1.2.2胃底癌组织
组织来源及运输：经患者知情同意，从医院手术切除的胃底癌组织，将其置于冰浴的10％FBS DMEM完全培养液中，速回实验室进行操作。
胃底癌组织植块培养：取少量癌核心组织，剪成小块，先用PBS洗一次，再用高浓度双抗-PBS连洗5次，用15％FBS 1640培养液浸洗一遍，剪碎成1mm3植块，用12孔板培养，每孔数块，每孔周边加少量15％FBS1640培养液，37℃，5％CO2培养箱静置2.5h后，每孔加入2ml15％FBS1640培养液，分为两组：实验组和对照组，实验组加实施例1中制备的药物组合物两单位(每单位0.1g)，对照组加等量培养液。37℃，5％CO2培养箱培养，一定时间后观察实验组和对照组细胞生长情况。
结果：实验组(图7A)未见成纤维细胞生长，而对照组(图7B)有大量成纤维细胞生长。结论：药物组合物抑制人成纤维细胞生长。
实施例4：药物组合物对器官纤维化的抑制作用
1材料与方法
1.1仪器、设备、材料及试剂
实验动物为10个月龄的Wistar雄性大白鼠种鼠，购自医学科学院实验动物所，购入后，随之被分为两组，实验组59只，对照组27只，饲养环境适应3天后，正式进行区别喂养，对照组不变，继续喂饲医科院动物所生产的大白鼠和小白鼠通用营养饲料，而实验组喂饲的营养饲料中加入实施例1中制备的药物组合物。第一批(实验组5只，对照组5只)以含药物组合物的饲料或正常营养饲料喂养历时526天后安乐处死，第二批(实验组18只，对照组10只)以含药物组合物的饲料或正常营养饲料喂养历时623天安乐处死。取多种组织器官标本，心脏、肝脏、肺脏、肾脏和骨髓等组织进行组织切片并染色(苏木精-伊红染色法，HE染色)。
其中，含药物组合物的营养饲料的制法：普通营养饲料：药物组合物＝9:1(质量比)。将9份普通营养饲料加入搅拌机，开机，将1份的药物组合物适当加热，搅拌均匀后，分散倒入搅拌机，盖好搅拌机盖，充分搅拌，将普通营养饲料和药物组合物搅拌的非常均匀，再过细筛，过筛过程中要用力抖动筛子，进一步使饲料均匀。最后用饲料加工机加工成饼干饲料，平铺于不锈钢盘子中，置80℃蒸气烘干室中烘干4小时，蒸气停止后自然冷却。
2结果
衰老大白鼠的心肌纤维化中，实验组和对照组有显著差异。实验组17个标本，有7个出现心肌纤维化，异常比例为41％。而对照组16个标本，有13个出现心肌纤维化，异常比例为81％。实验组优于对照组。说明药物组合物的作用维抑制了心肌的纤维化(示例性组织图片参见图8A和图8B)。
衰老大白鼠的肝脏纤维化中，实验组和对照组有显著差异。实验组18个标本，有3个出现纤维化，异常比例为17％；而对照组17个标本，有10个出现纤维化，异常比例为59％。实验组显著优于对照组。其中，胆管纤维化是肝脏衰老的典型指标，该结果说明药物组合物有显著抑制肝脏纤维化、促进肝脏再生复原的作用。
衰老大白鼠的肺组织纤维化，经检测发现，药物组合物明显抑制衰老大白鼠肺组织的纤维化，实验组肺组织纤维化率5/20＝25％，而对照组肺组织纤维化率为10/14＝71％。
衰老大白鼠的在肾实质纤维化中，实验组和对照组有显著差异。实验组19个标本，有5个出现纤维化灶，异常比例为26％，而对照组16个标本，有11个出现纤维化灶，异常比例为69％。实验组显著优于对照组。
药物组合物抑制衰老大白鼠骨髓纤维化，实验组6个标本均无骨髓纤维化；而对照组6个标本均有纤维化。实验组中，髓细胞密集排列，可见红系前体细胞，髓系(粒系)前体细胞，很易发现巨核细胞(参见图9A)。而对照组中纤维细胞明显增生，纤维组织产生(参见图9B)。具体结果参见下表3：
表3：药物组合物抑制器官纤维化
实施例5：含黄芩和黄柏的药物组合物的制备及其调节成纤维细胞生长的作用
按照实施例1的方法制备药物组合物，其中在步骤1中将精制的芝麻油和黄芩和黄柏(100kg：5kg：4kg)放入反应罐，其余同实施例1。
将本实施例中获得的药物组合物，用于实施例2、实施例3和实施例4中的检测方法中，获得与实施例1中获得的药物组合物相似的结果，可以显著抑制调节成纤维细胞生长的生长，且可以抑制人成纤维细胞，抑制衰老大鼠的器官纤维化。
实施例6：含黄芩和黄连的药物组合物的制备及其调节成纤维细胞生长的作用
按照实施例1的方法制备药物组合物，其中在步骤1中将精制的芝麻油和黄芩、和黄连(100kg：5kg：4kg)放入反应罐，其余同实施例1。
将本实施例中获得的药物组合物，用于实施例2、实施例3和实施例4中的检测方法中，获得与实施例1中获得的药物组合物相似的结果，可以显著抑制调节成纤维细胞生长的生长，且可以抑制人成纤维细胞，抑制衰老大鼠的器官纤维化。
实施例7：含黄芩、黄柏和黄连的药物组合物的制备及其调节成纤维细胞生长的作
用
按照实施例1的方法制备药物组合物，其中在步骤1中将精制的芝麻油和黄芩、和黄连(100kg：5kg：5kg：5kg)放入反应罐，其余同实施例1。
将本实施例中获得的药物组合物，用于实施例2、实施例3和实施例4中的检测方法中，获得与实施例1中获得的药物组合物相似的结果，可以显著抑制调节成纤维细胞生长的生长，且可以抑制人成纤维细胞，抑制衰老大鼠的器官纤维化。
实施例8：含黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳和地龙的药物组合物的制备及其调节成纤维
细胞生长的作用
按照实施例1的方法制备药物组合物，其中在步骤1中将精制的芝麻油和黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳和地龙(100kg：5kg：4kg：4kg：5kg:5kg)放入反应罐，其余同实施例1。
将本实施例中获得的药物组合物，用于实施例2的检测方法中，获得以下结果：
1)用不同时间点成纤维细胞数绘制细胞生长曲线
对照孔数量多，生长曲线总体趋势向上，显示随时间推移，细胞越来越多，细胞生长未收影响。而M孔，细胞数量少，生长曲线总体趋势向下，说明随时间推移，细胞越来越少，在本来细胞生长受到明显抑制的基础上，活细胞越来越少，反过来更说明细胞生长受到了抑制(参见图10)。成纤维细胞生长的不同检测时间点的具体结果参见下表4：
表4
将本实施例中获得的药物组合物，用于实施例3和实施例4的检测方法中，发现本实施例中制备的药物组合物同样可以抑制人成纤维细胞，且可以抑制衰老大鼠的器官纤维化。
实施例9：药物组合物调节成纤维细胞生长的临床病例
病例1：胃部瘢痕再生复原
病例1，男，1953-02-25生，既往有胃溃疡、慢性糜烂性胃炎病史。服用实施例1中的药物组合物，5单位/次(每单位0.1g的药物组合物)，每天三次。服用前SB胶囊内镜显示胃体黏膜有明显瘢痕，服用9个月后显示黏膜瘢痕明显减轻，4年后显示黏膜瘢痕复原正常(参见图11A至图11C)。
病例2：肝纤维化再生复原
病例2，男，1950-07-06生，既往有慢性肝炎、肝纤维化病史30年，脾大肋下7.4cm。服用实施例1中的药物组合物，5单位/次，每天三次。三年后再生复原正常。相应的生化功能指标均正常，参见下表5：
表5
病例3：动脉硬化再生复原
病例3，女，1957-02-12生，既往有高血压病史18年、糖尿病病史17年。服用实施例1中的药物组合物，5单位/次，每天三次。现冠心病及动脉斑块再生复原。
服用前，双颈动脉彩色B超显示，左侧动脉斑块形成(软斑)；服用后1年，超声提示双侧颈动脉未见明显异常。
服用前，冠脉螺旋CT显示，左前将至近段冠状动脉钙化并狭窄(30％)；服用后1年影像诊断冠状动脉造影未见异常。
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Claims (22)
1.药物组合物在调节成纤维细胞生长中的用途，其中所述的药物组合物是一种适用于口服的药物组合物，其包括食用油与蜂蜡、β-谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5-50％，β-谷甾醇为0.1％-20％。
2.药物组合物在制备用于治疗或预防器官纤维化、疤痕形成和/或组织衰老的药物中的用途，其中所述的药物组合物是一种适用于口服的药物组合物，其包括食用油与蜂蜡、β-谷甾醇的均质混合物，其中，该组合物中蜂蜡形成微晶体，按该组合物总重量计算，蜂蜡的含量为0.5-50％，β-谷甾醇至少为0.1％-20％。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述器官包括心脏、肝脏、肺脏、肾脏和骨髓。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述器官是来自哺乳动物的器官，所述哺乳动物优选是人。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中β-谷甾醇的含量按重量计算，介于0.5-20％之间。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中β-谷甾醇的含量按重量计算，介于1-10％之间。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中蜂蜡的含量按重量计算，介于3-30％之间。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中蜂蜡的含量按重量计算，介于5-20％之间。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中蜂蜡的含量按重量计算，介于6-10％之间。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中食用油是玉米油、麦芽油、豆油、米糠油、油菜籽油、芝麻油和鱼油。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中还含有蜂胶，含量按重量计算，介于0.1-30％。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中含有水，其含量按重量计算，为小于等于1％。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述的口服选自下列剂型，包括：片剂、丸剂、胶囊、乳状液、凝胶体、糖浆、或悬浮液。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物进一步包括黄芩或黄芩提取物，按组合物总重量计算，2-5％的黄芩或黄芩甙的含量为0.1-0.5％的黄芩提取物，所述黄芩选自唇形科的粘毛黄芩、滇黄芩、甘肃黄芩、薄叶黄芩、丽江黄芩、川黄芩。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物进一步包括黄柏或黄柏提取物，按组合物总重量计算，2-5％黄柏的或含0.1-1％黄柏内酯的黄柏提取物，所述的黄柏选自黄皮树、秃叶黄皮树，峨嵋黄皮树、云南黄皮树、镰刀叶黄皮树。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物进一步包括，按组合物总重量计算，2-5％的黄连，或者含0.1-1％小檗碱的黄连提取物。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的用途，其特征在于：所述的黄芩提取物是黄芩的芝麻油提取物，所述的黄柏提取物是黄柏的芝麻油提取物，所述的黄连提取物是黄连的芝麻油提取物。
18.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：按组合物总重量计算，所述药物组合物进一步包括2-5％的黄芩或黄芩甙的含量为0.1-0.5％的黄芩提取物、2-5％的黄柏或含0.1-1％黄柏内酯的黄柏提取物、2-5％的黄连或含0.1-1％小檗碱的黄连提取物、2-10％的罂粟壳或含0.1-1％罂粟壳碱的罂粟壳提取物和2-10％的地龙或含氨基酸的地龙提取物。
19.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物按组合物总重量计算，包括7％蜂蜡、1％甾醇、0.5％黄柏内酯、0.3％黄芩甙和0.5重量％小檗碱。
20.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于：所述的蜂蜡具有微晶体，其长度是0.1-100微米。
21.根据权利要求20中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物中蜂蜡的至少两个微晶体聚合成微晶复合物。
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于：所述的蜂蜡的微晶体充分地均匀分散在食用油中。
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