CN116327837A - 一种组合物及其在制备抑制细胞周期蛋白d1的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医药的技术领域，具体公开了一种组合物及其在制备抑制细胞周期蛋白D1的药物中的应用。本申请公开的组合物，包括以下重量份的组分：黄芩4.2‑6.4份；黄连4‑6份；黄柏4.8‑7.2份；罂粟壳1‑3.4份；地龙1.2‑3.2份。利用本申请公开的组合物可以获得抑制细胞周期蛋白D1的药物，使得细胞生长受到明显抑制，进而抑制器官和组织的纤维化。
Description
技术领域
本申请涉及医药的技术领域，具体涉及一种组合物及其在制备抑制细胞周期蛋白D1的药物中的应用。
背景技术
纤维化是一种病理变化，表现为成纤维细胞激活增殖、组织器官内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致组织、器官结构破坏和功能丧失。成纤维细胞是引起器官、组织纤维化的“始动”细胞，与器管、组织纤维化的发生密切相关，因此能找到一种使成纤维细胞受抑制的物质无疑是十分重要的。
细胞周期蛋白(cyclin)D1是调控细胞周期的核心因子，能够促进细胞增殖，对于细胞顺利完成细胞周期起至关重要的作用。细胞周期蛋白D1在静止细胞中不表达，经刺激因子刺激后表达增加。细胞周期蛋白D1是调控细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)的主要成分，它通过对视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的灭活作用，使细胞从Gl期顺利进入S期，促使细胞持续增殖。
因此，寻找一种药物可以用于抑制细胞周期蛋白D1，就能通过抑制细胞周期蛋白D1抑制细胞增殖，进而抑制器官和组织的纤维化。
发明内容
为了抑制细胞周期蛋白D1，进而用于抑制器官和组织的纤维化，本申请提供一种组合物及其在制备抑制细胞周期蛋白D1的药物中的应用。
第一方面，本申请公开了一种组合物，包括以下重量份的组分：黄芩4.2-6.4份；黄连4-6份；黄柏4.8-7.2份；罂粟壳1-3.4份；地龙1.2-3.2份。
本申请利用黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳和地龙作为组合物原料，并控制各组分添加的重量份，可以使得细胞周期蛋白D1表达的显著降低，通过抑制D1进而抑制成纤维细胞的生长以及组织和器官的纤维化，进而使得细胞生长受到抑制、细胞变得稀疏，因此，本申请提供的组合物可以获得用于抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本申请提供的组合物包含中药三黄，即黄芩、黄连和黄柏这三个药，它们都是泻火解毒药。其中，黄芩偏重于上焦的湿热，具有清热燥湿，泻火解毒的作用，常用于治疗湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，目赤牙痛，痈肿疔疮，湿疹湿疮，耳道流脓等；黄连则偏重于中焦，比如用于心火、胃火的治疗；黄柏偏重于下焦湿热，临床上它可以泻肾经的湿热、清热燥湿、泻火解毒，还有治疗骨蒸劳热的作用。
本申请提供的组合物中的罂粟壳含有吗啡、可待因、罂粟碱、蒂巴因、那可汀等生物碱类物质；性平和，能固肠道，涩滑脱；酸收，主入肺经，具有较强的敛肺气止咳逆作用，适用于肺虚久咳不止之证；有良好的止痛作用。地龙可以清热定惊，通络，平喘，利尿，常用于高热神昏，惊痫抽搐，关节痹痛，肢体麻木，半身不遂，肺热喘咳，尿少水肿，高血压。
本申请的发明人创造性地发现了利用上述5种组分作为组合物原料，可以制备得到用于抑制细胞周期蛋白D1的药物。
优选地，所述组合物包括以下重量份的组分：黄芩4.8-5.8份；黄连5-6份；黄柏6-7.2份；罂粟壳1-2.2份；地龙2-3.2份。
优选地，所述组合物还包括赋形剂；所述赋形剂包括重量比为(15-25)：1的麻油和蜂蜡。
优选地，所述赋形剂包括重量比为(17-22)：1的麻油和蜂蜡。
优选地，所述组合物中所述赋形剂的含量为40-95wt％。
优选地，所述组合物中所述赋形剂的含量为76-86wt％。
第二方面，本申请公开了上述组合物在抑制细胞周期蛋白D1的药物中的应用。
第三方面，本申请公开了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，具体包括以下步骤：
按照重量份，分别称取所述黄芩、所述黄连、所述黄柏、所述罂粟壳、所述地龙，混合并粉碎成粉料；向所述粉料中加入提取溶剂，搅拌混合均匀，进行提取；经过过滤、浓缩、灭菌获得主料提取液；
将所述主料提取液与所述赋形剂混合，即得到所述抑制细胞周期蛋白D1的药物。
优选地，所述提取溶剂为麻油。
优选地，所述提取为闪式提取；温度为40-60℃，提取时间为5-8min，提取时转速为6000-7000rpm。
本申请利用上述制备方法并选择麻油作为提取溶剂，并控制提取温度和时间，可以进一步提高药物对于细胞的抑制作用。
综上所述，本申请的技术方案具有以下效果：
本申请利用黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳和地龙作为组合物原料，并控制各组分添加的重量份，可以使得细胞周期蛋白D1表达的显著降低，通过抑制D1进而抑制成纤维细胞的生长以及组织和器官的纤维化，进而使得细胞生长受到抑制、细胞变得稀疏。因此，本申请提供的组合物可以获得用于抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本申利用麻油作为提取溶剂，并控制提取温度和时间对组合物进行提取，进而获得主料提取液，可以进一步提高药物对于细胞的抑制作用。
附图说明
图1为本申请中实施例6中细胞的生长情况(×400显微镜下)。
图2为本申请中对比例1中细胞的生长情况(×400显微镜下)。
图3为本申请中对照例中细胞的生长情况(×400显微镜下)。
具体实施方式
第一方面，本申请提供一种组合物，包括以下重量份的组分：黄芩4.2-6.4份；黄连4-6份；黄柏4.8-7.2份；罂粟壳1-3.4份；地龙1.2-3.2份。
具体地，组合物包括以下重量份的组分：黄芩4.8-5.8份；黄连5-6份；黄柏6-7.2份；罂粟壳1-2.2份；地龙2-3.2份。
组合物还包括赋形剂；所述赋形剂包括重量比为(15-25)：1的麻油和蜂蜡，组合物中所述赋形剂的含量为40-95wt％。
第二方面，本申请公开了上述组合物在抑制细胞周期蛋白D1的药物中的应用。
第三方面，本申请公开了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，具体包括以下步骤：
按照重量份，分别称取黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳、地龙，混合并粉碎成粉料；向粉料中加入提取溶剂，搅拌混合均匀，进行提取；提取溶剂是麻油，
经过过滤、浓缩、灭菌获得主料提取液；
将主料提取液与赋形剂混合，即得到抑制细胞周期蛋白D1的药物。
具体地，提取为闪式提取；温度为40-60℃，提取时间为5-8min，提取时转速为6000-7000rpm。
以下结合实施例、对比例以及性能检测试验对本申请作进一步详细描述，这些试验例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
本申请的实施例所用黄芩、黄连、黄柏、地龙原料以及对比例所用石榴壳、蜈蚣均购自于安国市轩草商贸有限公司；罂粟壳购自于甘肃农垦医药药材有限责任公司。
实施例
实施例1-8
实施例1-8分别提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
上述实施例还提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，具体包括以下步骤：按照表1，分别称取黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳、地龙，混合并粉碎成10-20目的组合物粉料；
称取10g组合物粉料，加入100ml麻油中，搅拌混合均匀；然后置于温度为50℃、转速为6500rpm的条件下，进行闪式提取6min；
经过孔径为0.1μm的滤膜过滤、并浓缩至20ml，然后在温度为20℃的条件下进行离子穿透灭菌，获得主料提取液；
按照重量比称取20：1将麻油和蜂蜡混合均匀，作为赋形剂；
将主料提取液与65g赋形剂混合，即得到抑制细胞周期蛋白D1的药物。
表1实施例1-8中组合物中各原料的添加量
实施例9
本实施例提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本实施例还提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，与实施例6的不同之处在于：闪式提取的温度为40℃。。
实施例10
本实施例提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本实施例还提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，与实施例6的不同之处在于：闪式提取的温度为60℃。。
实施例11
本实施例提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本实施例还提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，与实施例6的不同之处在于：闪式提取的温度为30℃。
实施例12
本实施例提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本实施例还提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，与实施例6的不同之处在于：闪式提取的温度为70℃。
对比例
对比例1-7
对比例1-7分别提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
上述对比例分别提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，与实施例6的不同之处在于：组合物中各原料的添加量，具体如表2所示。
表2对比例1-7中组合物中各原料的添加量
对比例8
本对比例提供了一种抑制细胞周期蛋白D1的药物。
本对比例还提供了抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，与实施例6的不同之处在于：将100ml去离子水作为提取溶剂。
性能检测试验
以实施例1-12与对比例1-8提供的抑制细胞周期蛋白D1的药物作为检测对象，考察药物对细胞周期蛋白D1的抑制率。
检测方法具体如下：
S1：NIH/3T3细胞常规复苏；
S2：细胞传代培养：
含10％超级新生牛血清的DMEM培养基，双抗均为100mg/ml，37℃，5％CO2，一般传代培养每周换液两次；
正式实验时，培养细胞用六孔板，每孔放一22×22mm盖玻片，以备制作细胞爬片，实验设实验孔3个和对照孔3个；将少量细胞悬液分别加入到六个孔中，补加培养液至3ml，37℃、5％CO2条件下培养；
细胞繁殖到一定程度，换液，去掉原培养上清1ml，加入3ml新鲜培养液，加入实施例或对比例制备的药物0.35g，继续培养36h(同时未加入药物的试验组作为对照例)；去弃药物，吸弃干净培养上清，每孔用温PBS荡洗3次；
将细胞爬片移至另一干净6孔板中，每孔置一个细胞爬片；每个爬片用甲醇：丙酮(1：1)固定液固定10min；吸弃固定液，将爬片放于室温洁净空气中干燥3h，后密封保存于4℃冰箱备检。
S3：试剂盒检测：
按照迈新生物技术开发有限公司检测细胞周期蛋白D1试剂盒的说明，先加一滴一抗溶液于细胞爬片上，室温1h；倒弃一抗液，PBS冲洗干净，加入PBS液，3min后倒弃；加入PBS液，3min后倒弃；再次加入PBS液，3min后倒弃；快速风干细胞爬片；
加一滴二抗溶液于细胞爬片上，室温15min；倒弃二抗液，PBS冲洗干净，加入PBS液，3min后倒弃；加入PBS液，3min后倒弃；再次加入PBS液，3min后倒弃；快速风干细胞爬片；
加入DAB显色液于细胞爬片上，室温下肉眼观察或借助显微镜观察，适当时间后终止反应，用自来水荡洗3次；采用IPP图像分析软件，将所得数据进行统计学分析。
检测结果：实施例6、对比例1与对照例中细胞生长结果分别如图1、图2、图3所示；实施例1-12、对比例1-8与对照例中细胞生长检测结果如表3所示。
表3细胞生长检测结果
通过观察图1-3的检测结果，可知细胞周期蛋白D1分布于细胞核中，对照例(图3)中未加入药物，由于细胞生长不受抑制，细胞排列密集，细胞能够正常表达细胞周期蛋白D1，不仅导致视野中有颜色的细胞核多，而且导致细胞核颜色很深。图2显示的是利用对比例1中药物处理后的细胞的生长情况，可以看出细胞排列密集，细胞能够正常表达细胞周期蛋白D1，视野中有颜色的细胞核多，且细胞核颜色很深，表明对比例1中的细胞生长没有受到明显抑制。
图1显示的是加入了实施例6中药物后细胞的生长情况，可明显看出阳性反应物颗粒(褐色小沉淀)显著少于对照例和对比例1，细胞生长受到抑制、细胞稀疏、细胞周期蛋白D1表达的显著降低，不仅导致视野中有颜色的细胞核少，而且导致有颜色的细胞核颜色浅；表明本申请提供的药物能抑制细胞周期蛋白D1蛋白的表达，可能是由于该药物能抑制NIH/3T3细胞由G0/G1期进入S期，抑制DNA的合成，抑制细胞周期蛋白D1蛋白的表达，通过抑制D1进而抑制成纤维细胞的生长以及组织和器官的纤维化，使得细胞生长受到抑制。
结合表3，通过对比实施例1-12、对比例1-8与对照例中细胞生长的检测结果，可知，本申请利用黄芩4.2-6.4份、黄连4-6份、黄柏4.8-7.2份、罂粟壳1-3.4份、地龙1.2-3.2份作为组合物原料，制得了一种可以用于抑制细胞周期蛋白D1的药物，使得细胞数量由1.36×106下降至8.38×104cells/ml以下，细胞活力由94.6％降低至29.4％以下。
通过对比实施例6与对比例1-7的检测结果，当仅选择黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳份、地龙中的任意4种或者3种作为组合物原料来制备药物，或者以石榴壳替代罂粟壳、以蜈蚣替代地龙作为组合物原料来制备药物时，细胞数量高于0.96×106cells/ml，细胞活力高于86.7％；当组合物中各原料的添加量不满足黄芩4.2-6.4份、黄连4-6份、黄柏4.8-7.2份、罂粟壳1-3.4份、地龙1.2-3.2份时，细胞数量高于0.88×106cells/ml，细胞活力高于72.7％；即对比例1-7制备的药物对于细胞生长没有起到明显抑制作用；而本申请选择同时使用黄芩、黄连、黄柏、罂粟壳份、地龙作为原料，并控制各原料的添加量在上述范围内，可以明显抑制细胞的生长，进而明显降低细胞数量和细胞活力。
通过对比实施例1-8的检测结果，当控制各原料的添加量为黄芩4.8-5.8份、黄连5-6份、黄柏6-7.2份、罂粟壳1-2.2份、地龙2-3.2份时，可以进一步抑制细胞的生长，进而降低细胞数量和细胞活力。
通过对比实施例6、9-10与对比例8的检测结果，在抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法中，对比例8选择使用水作为提取溶剂获得的药物对于细胞没有明显的抑制作用，而本申请中选择麻油作为提取溶剂，可以进一步抑制细胞的生长，进而降低细胞数量和细胞活力。
通过对比实施例6、11-12的检测结果，在抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法中，当控制提取温度为40-60℃时，可以进一步抑制细胞的生长，进而降低细胞数量和细胞活力。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：黄芩4.2-6.4份；黄连4-6份；黄柏4.8-7.2份；罂粟壳1-3.4份；地龙1.2-3.2份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：黄芩4.8-5.8份；黄连5-6份；黄柏6-7.2份；罂粟壳1-2.2份；地龙2-3.2份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括赋形剂；所述赋形剂包括麻油和蜂蜡。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂包括重量比为（17-22）：1的麻油和蜂蜡。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中所述赋形剂的含量为40-95wt%。
6.权利要求1-5中任一项所述的组合物在制备抑制细胞周期蛋白D1的药物中的应用。
7.如权利要求6所述抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
按照重量份，分别称取所述黄芩、所述黄连、所述黄柏、所述罂粟壳、所述地龙，混合并粉碎成粉料；向所述粉料中加入提取溶剂，搅拌混合均匀，进行提取；
经过过滤、浓缩、灭菌获得主料提取液；
将所述主料提取液与所述赋形剂混合，即得到所述抑制细胞周期蛋白D1的药物。
8.根据权利要求7所述抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，其特征在于，所述提取溶剂为麻油。
9.根据权利要求7所述抑制细胞周期蛋白D1的药物的制备方法，其特征在于，所述提取为闪式提取；温度为40-60℃，提取时间为5-8min，提取时转速为6000-7000rpm。
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