CN107835680B - 新颖的选择性1型11-β-羟基类固醇脱氢酶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的选择性1型11‑β‑羟基类固醇脱氢酶(11β‑HSD1)抑制剂及其用于预防老化诱发的皮肤结构和功能缺陷的用途。
Description
本发明涉及新颖的选择性1型11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂及其用于预防老化诱发的皮肤结构和功能缺陷的用途。
糖皮质激素(GC)过量会不利地影响皮肤完整性，从而诱发变薄和伤口愈合受损。老化皮肤(例如特别是暴露于光的皮肤)共有相似的表型。老化皮肤中提高的11β-HSD1活性导致局部GC产生增加，这可解释与老化相关的真皮完整性损伤，例如真皮和表皮变薄，皮肤脆性增加，真皮胶原减少和经表皮的失水量增加。此外，局部GC浓度提高导致伤口愈合不良[Tiganescu等人,J Clin Invest.2013；123(7):3051-3060]。
因此，局部施用有效量的11β-HSD1抑制剂可用于处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。用11β-HSD1抑制剂长期处理还可用于延缓老化的开始。
出乎意料地发现：式(I)的化合物
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是0、1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、卤素原子、氨基甲酰基和C1-
C6烷基组成的组，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自H或C1-C6烷基，
是高效的11β-HSD1抑制剂，其可溶于美容用油中，因此特别适合于掺入美容组合物中以处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。
因此，第一方面，本发明涉及一种美容组合物，其包含美容上可接受的载体和式(I)的化合物
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是0、1或2，优选1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、卤素原子、氨基甲酰基和C1-
C6烷基组成的组，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为H或C1-C6烷基。
一些上述化合物也是新颖的。因此，本发明还涉及式(I)的化合物，其是式(Ia)的化合物，
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、卤素原子、氨基甲酰基和C1-C6烷基组成的组，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为H或C1-C6烷基，
前提条件是：
(i)如果n是1且Y是CHR8，则R4、R5或R8中至少有一个是C1-C6烷基；或者
(ii)如果n是2，Y是CHR8，X是CH且R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8是H，则R2不是F；或者
(iii)如果n是1且Y是O，则R4或R5中的至少一个和R2是C1-C6烷基。
在本发明的所有实施方式中，根据式(I)的特别有利的化合物仅含有一个选自由OH、卤素原子和氨基甲酰基(C＝ONH2)组成的组的残基。
根据本发明的C1-C6烷基的实例有无支链C1-C6烷基或分支的C3-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的所有实施方式中，特别优选的C1-C6烷基是无支链C1-C3烷基，更优选C1-C2烷基，最优选甲基。
合适的卤素原子包括F、Cl、Br和I。优选地，在本发明的所有实施方式中，卤素原子是F或Cl。
容易理解：本发明涵盖(如果适用的话)光学纯的异构体形式(例如，纯的对映体形式)或不同异构体的混合物形式(例如外消旋物形式)的式(I)的化合物。
在根据本发明的所有实施方式中，特别优选的化合物是这样的式(I)的化合物，其是式(II)的化合物，
其中X是CH或N，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、卤素原子、氨基甲酰基和C1-C6烷基组成的组，且
R4、R5和R8彼此独立地为H或C1-C6烷基，
前提条件是：R4、R5或R8中至少有一个是C1-6烷基。
特别有利的式(II)的化合物是这样的：
其中X是CH或N，
R1和R2彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，
R3是H或Cl，
R4、R5和R8彼此独立地为H或甲基，
前提条件是：R4、R5或R8中至少有一个是甲基，并且式(II)的化合物中仅存在一个选自由OH、F、Cl和氨基甲酰基组成的组的残基。
甚至更有利的是下述式(II)的化合物：
其中X是CH或N，
R1和R2彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，
R3是H或Cl，和
当R4和R5都是甲基时，R8是H，或
当R4和R5都是H时，R8是甲基，
前提条件是：式(II)的化合物中仅存在一个选自由OH、F、Cl和氨基甲酰基组成的组的残基。
最优选的式(II)的化合物列于表1中。
表1
在根据本发明的所有实施方式中，进一步特别优选的化合物是这样的式(I)的化合物，其是式(III)的化合物
其中R1和R3彼此独立地选自由H、OH、卤素原子(例如优选F)和C1-C6烷基组成的组，
R2是C1-C6烷基，且
R4、R5、R6和R7彼此独立地为H或C1-C6烷基，
前提条件是：R4或R5中至少有一个是C1-6烷基。
特别有利的式(III)的化合物是这样的：
其中R1选自由H、F和甲基组成的组，
R2是甲基，
R3是H，和
R4、R5、R6和R7彼此独立地是H或甲基，前提条件是R4或R5中至少有一个是甲基。
如果
(i)当R6和R7是H时，R4和R5是甲基，或
(ii)当R5和R7是H时，R4和R6是甲基，则是特别有利的。
最优选的式(III)化合物列于表2中。
表2：
在根据本发明的所有实施方式中，另外特别优选的化合物是式(IV)的化合物，
其中X是CH或N，且
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、卤素原子和C1-C6烷基组成的组，
前提条件是：如果X是CH且R1和R3是H，则R2不是F原子。
特别有利的式(IV)的化合物是这样的：
其中R1和R2选自由H、OH、卤素原子和C1-C6烷基组成的组，优选选自由H、OH、F、Cl和甲基组成的组，且
R3是H，
前提条件是：如果X是CH并且R1是H，则R2不是F原子。
甚至更有利的式(IV)的化合物是这样的：
其中X是CH或N
R1选自由H、F和甲基组成的组，
R2选自由H、OH、F、Cl和甲基组成的组，且
R3是H，
前提条件是：如果X是CH并且R1是H，则R2不是F原子。
最优选的式(IV)化合物列于表3中。
表3
在另一个实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有限定和优选的式(I)的化合物作为11β-HSD1抑制剂的用途，特别是用于处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤以及与此相关的症状例如皱纹和细纹的用途。此外，式(I)的化合物特别适于预防(光)老化诱发的皮肤结构和功能缺陷，例如皮肤变薄和皱纹形成。
因此，本发明还涉及抚平皱纹和细纹并/或减小其体积和深度的方法，所述方法包括将具有本文给出的所有限定和优选的根据本发明的美容组合物应用到受影响区域的步骤。
术语“美容组合物”是指用于处理、护理或改善皮肤和/或头皮外观的组合物。特别有利的美容组合物是皮肤护理组合物。
根据本发明的美容组合物优选用于局部应用，其应被理解为外部应用到角质物质，例如特别是皮肤。
在本文中使用时，术语“美容上可接受的载体”是指与角质物质相容的生理上可接受的介质。合适的载体在本领域中是公知的，并且基于最终用途应用来选择。优选地，本发明的载体适合应用到皮肤(例如，遮光剂、霜、乳、洗剂、面膜、精华、水分散体、粉底、霜、凝霜或凝胶等)。这种载体对于本领域普通技术人员而言是公知的，可以包括适合应用到皮肤的一种或多种相容的液体或固体填充剂稀释剂、赋形剂、添加剂或载剂。载体的确切量取决于本领域普通技术人员会归类为不同于载体的任何其他任选成分(例如，其它活性组分)和式(I)的化合物的水平。本发明的组合物优选包含以组合物的重量计约75％至约99.999％、更优选约85％至约99.99％、还更优选90％至约99％、最优选约93％至约98％的载体。
本发明的美容组合物可被配制成多种产品类型，包括霜、蜡状物、糊剂、洗剂、乳、摩丝、凝胶、油、补剂(tonics)和喷雾剂。式(I)的化合物优选被配制成洗剂、霜、凝胶和喷雾剂。这些产品形式可用于许多应用，包括但不限于手部和身体洗剂、面部保湿剂、抗老化制品、化妆品包括粉底，等等。配制这些产品所需的任何附加组分因产品类型而异，并且可由本领域技术人员常规选择。
如果将本发明的组合物配制成气雾剂并作为喷涂产品应用到皮肤上，则向组合物中加入推进剂。
本领域技术人员能够容易地调节美容组合物中式(I)的化合物的量以获得期望的有益效果。优选地，基于根据本发明的美容组合物的总重量，美容组合物中式(I)的化合物的量为至少1ppm。在本发明的所有实施方式中，基于美容组合物的总重量，式(I)的化合物的量优选被选定在约0.00001-0.5重量％的范围内，更优选在0.0001-0.25重量％的范围内，最优选在0.0001-0.1重量％的范围内。
可以通过本领域的常规方法来制备根据本发明的美容组合物，例如通过将具有本文给出的所有限定和优选的式(I)的化合物与与美容上可接受的载体混合。本发明的美容组合物(包括载体)可以包含其它常规的美容佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，消泡剂，美学组分例如香料，表面活性剂，填充剂，阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或其混合物，推进剂，酸化剂或碱化剂，染料，着色剂/染色剂，研磨剂，吸收剂，螯合剂(chelating agents)和/或螯合分散剂(sequestering agents)，精油，皮肤感觉剂(skin sensates)，收敛剂，颜料或通常配制到这种组合物中的任何其他成分。
为了掺入到美容组合物中，式(I)的化合物可以原样使用或者以预混合的共混物的形式使用，这通常是有利的，因为其便于工业处理。
优选地，式(I)的化合物以预混合的共混物的形式使用，所述共混物基本上由式(I)的化合物、美容上可接受的溶剂和任选的防腐剂组成，其中所述溶剂优选选自由水、甘油、丙二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、碳酸二辛酯、角鲨烷和二辛基醚及其混合物组成的组，其中所述防腐剂优选选自由苯氧乙醇、乙基己基甘油、山梨酸钾和苯甲酸钠及其混合物组成的组。
在这种预混合的共混物中，根据本发明的式(I)的化合物的浓度优选选自0.001-10重量％的范围、更优选0.01-5重量％的范围、最优选0.05-1重量％的范围。
在一个特别有利的实施方式中，根据本发明的式(I)的化合物以在丙烷-1,3-二醇中的预混合的共混物的形式提供(例如，能够在DuPont Tate&Lyle以商品名
商业获得)，因为不需要防腐剂来确保这种预混合的共混物的保质期，这在美容行业中深受青睐。
依照本发明，根据本发明的美容组合物还可以包含美容组合物中常规使用的其它美容活性成分。示例性的活性成分包括亮肤剂；UV-过滤剂，用于处理色素沉着过度的试剂；预防或减轻炎症的试剂；紧致剂、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizing agent)以及改善弹性和皮肤屏障的试剂。
适用于本发明美容组合物中的皮肤护理行业中常用的美容赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及活性成分的实例例如描述于可通过在线INFOBASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)访问的International CosmeticIngredient Dictionary&Handbook by Personal Care Product Council(http://www.personalcarecouncil.org/)，但不限于此。
基于期望的产品形式和应用，本领域技术人员可以容易地确定活性成分以及美容赋形剂、稀释剂、助剂、添加剂等的必需量。可以视情况将额外的成分加入到油相中，水相中或者分别加入。
本文中可用的美容活性成分在一些情况下能够提供多于一种益处或通过多于一种作用模式发挥作用。
当然，本领域技术人员应小心地选择上述任选的附加成分、助剂、稀释剂和添加剂和/或其量，使得与根据本发明的组合内在相关的有利性质不受或基本上不受所设想的一种或多种添加的不利影响。
根据本发明的美容组合物可以是在溶剂或脂肪物质中的悬浮物或分散体的形式，或者其形式可以是乳剂或微乳剂(特别是水包油(O/W)或油包水(W/O)型，水包硅酮(Si/W)或硅酮包水(W/Si)型，PIT-乳剂，多重乳剂(例如油包水包油(O/W/O)或水包油包水(W/O/W)型)，皮克林乳剂(pickering emulsion)，水凝胶，醇凝胶，脂质凝胶，单相溶液或多相溶液或泡状分散体或其它常用形式，还可以通过笔来应用，作为面膜或喷雾。
如果美容组合物是乳剂，例如特别是O/W、W/O、Si/W、W/Si、O/W/O、W/O/W多重乳剂或者皮克林乳剂，那么基于美容组合物的总重量，这种美容乳剂中存在的油相的量优选为至少10重量％，例如10-60重量％的范围、优选15-50重量％的范围、最优选15-40重量％的范围。
在一个实施方式中，根据本发明的美容组合物有利地为水包油(O/W)乳剂的形式，其包含在O/W乳化剂的存在下分散在水相中的油相。这种O/W乳剂的制备是本领域技术人员公知的。
如果根据本发明的美容组合物是O/W乳剂，那么其有利地含有至少一种的O/W-乳化剂或Si/W-乳化剂，其选自甘油基硬脂酸酯柠檬酸酯、甘油基硬脂酸酯SE(自乳化)、硬脂酸，硬脂酸的盐，聚甘油基-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯。其他合适的乳化剂为磷酸酯及其盐，如鲸蜡醇磷酸酯(例如，来自DSM Nutritional Products Ltd.的
A)、二乙醇胺鲸蜡醇磷酸酯(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的
DEA)、鲸蜡醇磷酸酯钾(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的
鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、甘油油酸酯磷酸酯钠、氢化植物油甘油酯类磷酸酯和其混合物。其他合适的乳化剂为失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇异硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖多硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外，一种或多种合成聚合物可被用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物及其混合物。
基于美容组合物的总重量，至少一种O/W乳化剂和Si/W乳化剂的用量优选分别为0.5-10重量％，特别是0.5-6重量％，例如更特别是0.5-5重量％，例如最特别是1-4重量％。
待用于根据本发明的美容组合物中的特别合适的O/W乳化剂包括磷酸酯乳化剂，例如有利地8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯、C6-10链烷醇聚醚-4磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-2磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-3磷酸酯、DEA-鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、DEA-鲸蜡醇磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯钾、癸醇聚醚-4磷酸酯、癸醇聚醚-6磷酸酯和三月桂醇聚醚-4磷酸酯。
待用于根据本发明的美容组合物中的特别合适的O/W乳化剂为鲸蜡醇磷酸酯钾，例如，可在DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst以商品名
K商购获得。
另一类特别合适的O/W乳化剂是从橄榄油衍生的非离子型自乳化体系，例如以商品名OLIVEM 1000出售的(INCI名)鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯和失水山梨醇橄榄油酸酯(化学组成：橄榄油脂肪酸的失水山梨醇酯和鲸蜡硬脂酯)。
在一个具体的实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有限定和优选的O/W乳剂形式的美容组合物，其包含在O/W乳化剂的存在下分散在水相中的油相，其中所述O/W乳化剂是鲸蜡醇磷酸酯钾。这种O/W乳剂中油相的量优选为至少10重量％，更优选为10-60重量％，最优选为15-50重量％，例如15-40重量％。
根据本发明的美容组合物的pH范围通常为3至10，优选4至8，最优选4至7.5。可以根据需要用合适的酸或碱根据本领域的标准方法容易地调节pH，所述酸例如柠檬酸，所述碱例如氢氧化钠(例如作为水溶液)、三乙醇胺(TEA Care)、氨基丁三醇(Trizma Base)和氨甲基丙醇(AMP-Ultra PC 2000)。
待应用到皮肤上的皮肤组合物的量不是关键的，且可由本领域的技术人员容易地调节。优选地，所述量选自0.1-3mg/cm2皮肤的范围，例如优选0.1-2mg/cm2皮肤的范围，最优选0.5-2mg/cm2皮肤的范围。
根据本发明的化合物的其他合适的用途包括药物应用。因此，根据本发明的化合物可用来制备药物组合物，其用于治疗、预防和/或防治有此需要的患者中期望抑制11β-HSD1的任何病症和疾病，例如，用于治疗、预防和/或防治以下病症、失调症或疾病：代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损以及糖尿病并发症包括心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、神经变性和精神疾病。根据本发明的化合物还可用于延缓或预防从IGT到2型糖尿病的进展以及代谢综合征成为2型糖尿病的进展。
参考以下非限制性实施例进一步阐释本发明，其中除非另有说明，所有百分比都是基于总重量的重量。
实验部分
1.基本信息
缩略语：
| AcOEt | 乙酸乙酯 |
| Boc<sub>2</sub>O | 二叔丁基二碳酸酯 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIEA | N,N-二异丙基乙基胺 |
| DMAP | N,N-二甲基氨基吡啶 |
| DME | 1,2-二甲氧基乙烷 |
| EDC·HCl | N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸化物 |
| EtOH | 乙醇 |
| HOBt | 1-羟基苯并三唑 |
| MeCN | 乙腈 |
| Py | 吡啶 |
| TBAB | 四正丁基溴化铵 |
| tBu | 叔丁基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 |
| EGTA | 乙二醇双(2-氨乙基醚)四乙酸 |
| HEPES | 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 |
| NADPH | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯 |
| Tris | 三(羟甲基)氨基甲烷 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| TLC | 薄层色谱 |
| tr | 保留时间 |
低分辨率质谱(LR-MS)：在Waters Acquity I-Class超高效液相色谱仪上测量，所述色谱仪配备有Acquity HSS T3
1.8μm 2.1×50mm2分析柱和在200-400nm波长范围内运行的光电二极管阵列(PDA)检测器，所述检测器与以正离子电喷雾离子化(ESI+)模式运行并在m/z范围100-1500内检测的Waters Single Quadrupole Detector质谱仪偶联。使用H2O+0.04％HCOOH(A’相)和MeCN+0.04％HCOOH(B’相)作为洗脱剂，流量为0.6mL/min。
用于溶解度试验的分析色谱：在Waters Acquity超高效液相色谱仪(UPLC)上测量，UPLC配备有Acquity HSS T3
1.8μm 2.1×50mm2分析柱和在200-400nm波长范围内运行的PDA检测器。使用H2O+0.02％TFA(A相)和MeCN+0.02％TFA(B相)作为洗脱剂，流量为0.5mL/min。
制备型HPLC纯化：在配备有Waters 2767样品管理器和Waters FCII自动化级分收集器的Waters高效液相色谱仪LC-2525上进行，其中使用Grom Saphir 110C18 10μm 50×300mm2制备柱以及在220nm和254nm下运行的Waters 2487双波长UV-Vis检测器。
使用H2O+0.07％TFA(A”相)和MeCN+0.07％TFA(B”相)作为洗脱剂，流量为55mL/min。
一般合成策略
除非另有说明，通过以下四种一般的两步合成策略中的一种来合成所报道的类似物：下文所概述的文献方案1-3被应用于所示的Suzuki Ar-Ar交叉偶联反应。
所有对空气敏感的反应和对水敏感的反应(包括Suzuki交叉偶联)均在氩气中进行。将用于酰胺化反应的二氯甲烷经硫酸钠干燥并储存在氩气中。将二乙醚经磷酸酐干燥并储存在氩气中。
用于交叉偶联反应的MilliQ水在使用前通过在真空下用氩鼓泡30分钟而脱气。如D.N.Korolev,N.A.Bumagin,Tetrahedron Lett.46,5751(2006)中所述，从氯化钯(II)、乙二胺四乙酸二钠二水合物和碳酸钠制备催化的10mM Pd(EDTA)溶液。
文献方案：
(1)D.N.Korolev,N.A.Bumagin,Tetrahedron Lett.46,5751(2006)
(2)M.Venkatraj,J.Messagie,J.Joossens,A.-M.Lambeir,A.Haemers,P.Van derVeken,K.Augustyns,Bioorg.Med.Chem.20,1557(2012)
(3)M.J.Burk,J.R.Lee,J.P.Martinez,J.Am.Chem.Soc.114,10847(1994)
策略A
步骤A1：在圆底烧瓶中，在室温下，在搅拌条件下，将3-溴苯甲酸溶解在无水DCM(5mL/mmol)中，并加入HOBt(1.11当量)和EDC·HCl(1.10当量)。活化定量后(通过超高效液相色谱分析来判断)，加入所需的仲胺(1.2当量)和DIEA(1.5当量)。30分钟后，将混合物减压浓缩，然后用AcOEt(40mL/mmol 3-溴苯甲酸)溶解，并用5％KHSO4(2×15mL/mmol 3-溴苯甲酸)、H2O(12mL/mmol 3-溴苯甲酸)、5％NaHCO3(3×12mL/mmol 3-溴苯甲酸)和卤水(12mL/mmol 3-溴苯甲酸)洗涤，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
步骤A22：将在步骤A1中得到的芳基溴化物衍生物、所需的芳基硼酸(1.1当量)、K2CO3(3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.02当量)按照这种顺序加入螺旋盖反应器中，并加入8:8:1的甲苯/EtOH/H2O混合物(8.5mL/mmol芳基溴化物)，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。4小时后，将混合物冷却至室温，用H2O(12mL/mmol芳基溴化物)稀释，并用AcOEt(2×25mL/mmol芳基溴化物)提取，然后用5％NaHCO3(2×12mL/mmol芳基溴化物)和卤水(12mL/mmol芳基溴化物)洗涤合并的有机相，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。如有必要，通过制备型HPLC纯化粗产物。
策略B
步骤B1：向在DCM/MeCN的3:2混合物(无水，5mL/mmol)中的3-羧基苯基硼酸悬浮物中加入HOBt(1.11当量)和EDC·HCl(1.10当量)。完全溶解后，加入所需的仲胺(1.2当量)和DIEA(1.5当量)。30分钟后，将混合物减压浓缩，然后用AcOEt(40mL/mmol硼酸)溶解，并用2.5％KHSO4(6×10mL/mmol硼酸)、H2O(2×12mL/mmol硼酸)和卤水(12mL/mmol硼酸)洗涤，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
如有必要，通过制备型HPLC纯化粗产物。
步骤B21：将所需的芳基溴化物、在步骤B1中得到的芳基硼酸衍生物(1.05当量)、Na2CO3(2当量)和TBAB(0.01当量)按照这种顺序加入螺旋盖反应器中。加入H2O(2.0mL/mmol芳基溴化物)和10mM Pd(EDTA)溶液(0.3mL/mmol芳基溴化物)，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。5小时后，将混合物冷却至室温，用AcOEt(40mL/mmol芳基溴化物)稀释，并用5％NaHCO3(15mL/mmol芳基溴化物)、H2O(15mL/mmol芳基溴化物)、5％KHSO4(15mL/mmol芳基溴化物)和卤水(15mL/mmol芳基溴化物)洗涤，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
如有必要，通过制备型HPLC纯化粗产物。
策略C
步骤C12：将3-溴苯甲酸、所需的芳基硼酸(1.1当量)、K2CO3(3当量)和四(三苯基膦)钯(0)加入螺旋盖反应器中，并加入8:8:1的甲苯/EtOH/H2O混合物(8.5mL/mmol 3-溴苯甲酸)，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。4小时后，将混合物冷却至室温，用AcOEt(10mL/mmol 3-溴苯甲酸)稀释，并用5％NaHCO3(4×10mL/mmol 3-溴苯甲酸)提取。通过在搅拌条件下逐滴加入浓HCl从而将合并的碱性提取物酸化至pH 3，然后用AcOEt(3×10mL/mmol 3-溴苯甲酸)提取。用水(10mL/mmol 3-溴苯甲酸)和卤水(10mL/mmol 3-溴苯甲酸)洗涤合并的有机提取物，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
步骤C2：向在圆底烧瓶中的无水DCM(5mL/mmol)中的在步骤C1中获得的苯甲酸衍生物的悬浮物中加入HOBt(1.11当量)和EDC·HCl(1.10当量)。完全溶解后，加入所需的仲胺(1.2当量)和DIEA(1.5当量)。30分钟后，将混合物减压浓缩，然后用AcOEt(40mL/mmol苯甲酸)溶解，并用5％KHSO4(2×15mL/mmol苯甲酸)、H2O(12mL/mmol苯甲酸)、5％NaHCO3(3×12mL/mmol苯甲酸)和卤水(12mL/mmol苯甲酸)洗涤，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
策略D
步骤D11：将所需的芳基溴化物、3-羧基苯基硼酸(1.05当量)、Na2CO3(2当量)和TBAB(0.01当量)加入螺旋盖反应器中。加入H2O(2mL/mmol芳基溴化物)和10mM Pd(EDTA)溶液(0.3mL/mmol芳基溴化物)，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。5小时后，将混合物冷却至室温，用AcOEt(10mL/mmol芳基溴化物)稀释，并用5％NaHCO3(4×10mL/mmol芳基溴化物)提取。通过在搅拌条件下逐滴加入浓HCl从而将合并的碱性提取物酸化至pH 3，然后用AcOEt(3×10mL/mmol芳基溴化物)提取。用水(10mL/mmol芳基溴化物)和卤水(10mL/mmol芳基溴化物)洗涤合并的有机提取物，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
如有必要，通过制备型HPLC纯化粗产物。
步骤D2：向在圆底烧瓶中的无水DCM(5mL/mmol)中的在步骤D1中获得的苯甲酸衍生物的悬浮物中加入HOBt(1.11当量)和EDC·HCl(1.10当量)。完全溶解后，加入所需的仲胺(1.2当量)和DIEA(1.5当量)。30分钟后，将混合物减压浓缩，然后用AcOEt(40mL/mmol苯甲酸)溶解，并用5％KHSO4(2×15mL/mmol苯甲酸)、H2O(12mL/mmol苯甲酸)、5％NaHCO3(3×12mL/mmol苯甲酸)和卤水(12mL/mmol苯甲酸)洗涤，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。
2.合成的化合物
实施例1：(4-甲基哌啶-1-基)(3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)甲酮(II-a)
按照如下通用策略D制备衍生物；由于中间体的碱性，对步骤D1中的后处理和步骤D2中酰胺形成的反应条件进行修改。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和176mg 5-溴-2-甲基吡啶(1.0mmol)，按照标准方案进行反应。酸化碱性提取物之后，利用NaCl使水相饱和并用1-丁醇(4×10mL)提取。将合并的有机提取物用卤水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用甲苯(5mL)溶解并减压蒸发至干燥。得到了222mg 3-(6’-甲基吡啶-3’-基)-苯甲酸盐酸化物(产率为85％)。LR-MS:m/z 214.1([M+H]+,clc 214.09)。
步骤D2：向圆底烧瓶中的2:1DCM/MeCN混合物(6mL)中的210mg 3-(6’-甲基吡啶-3’-基)-苯甲酸盐酸化物(0.81mmol)的悬浮物中加入0.15mL DIEA(0.89mmol)。5分钟后，在搅拌条件下加入186mg HOBt(1.37mmol)和264mg EDC·HCl(1.35mmol)。30分钟后，加入147μL 4-甲基哌啶(0.98mmol)和0.21mL DIEA(1.24mmol)。50分钟后，将混合物减压浓缩，用AcOEt(45mL)溶解，用5％NaHCO3(4×15mL)和H2O(15mL)洗涤，并用5％KHSO4(2×22mL)提取。通过添加固体Na2CO3使合并的酸性提取物达到pH 8，并用AcOEt(4×15mL)提取，然后将合并的有机提取物用H2O(10mL)和卤水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发至干燥。得到了181mg产物II-a(产率为74％)。
LR-MS:m/z 295.2([M+H]+,clc 295.18).
实施例2：(4-甲基哌啶-1-基)(4’-羟基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(II-b)
按照如下通用策略D制备衍生物；需要一个初始的保护步骤和一个最终的去保护步骤，并在步骤D1中应用不同的文献方案2进行交叉偶联。
保护步骤：向圆底烧瓶中的0.49mL py(6.0mmol)和10mL无水DCM中的874mg 4-溴苯酚(5.0mmol)的溶液中加入12.3mg DMAP(0.1mmol)和1.20g Boc2O(5.3mmol)。30分钟后，CO2生成停止，将混合物减压浓缩，溶解在AcOEt(50mL)中，用5％KHSO4(2×25mL)、H2O(18mL)、5％Na2CO3(2×25mL)和卤水(18mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发至干燥。得到1.25g 4-溴苯基-叔丁基碳酸酯(产率为91％)。
步骤D1：将276mg 4-溴苯基叔丁基碳酸酯(1.0mmol)、186mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)、419mg K2CO3(3.0mmol)和23mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)加入螺旋盖反应器中，并加入8.5mL 8:8:1的甲苯/EtOH/H2O混合物，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。4小时后，将混合物冷却至室温，用AcOEt(10mL)稀释并用3％Na2CO3(4×15mL)提取。通过在搅拌条件下逐滴加入6N HCl从而将合并的碱性提取物酸化至pH 3，同时固体沉淀，过滤固体并用6N HCl和H2O洗涤。将粗产物溶解在AcOEt(30mL)中，用H2O(10mL)和卤水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发至干燥。得到了150mg 3-(4’-叔丁氧羰基氧苯基)-苯甲酸(产率为46％)。
步骤D2：使用142mg 3-(4’-叔丁氧羰基氧苯基)-苯甲酸(0.44mmol)和65μL 4-甲基哌啶(0.53mmol)进行反应。获得了180mg N-(3’-(4”-叔丁氧羰基氧苯基)-苯甲酰基)-4-甲基哌啶(定量产率)。LR-MS:m/z 396.2([M+H]+,clc 396.22)。
去保护步骤：在氩气中将172mg N-(3’-(4”-叔丁氧羰基氧苯基)-苯甲酰基)-4-甲基哌啶溶解在圆底烧瓶中的2mL 4:1的DCM/95％TFA(aq)混合物中。在室温下搅拌2小时后，用氮气汽提混合物；然后将残余物溶解在DCM中，并用氮气再汽提3次。用Et2O溶解残余物并减压蒸发；重复2次，直到获得固体。得到了125mg产物II-b(产率为98％)。
LR-MS:m/z 296.2([M+H]+,clc 296.17)。
实施例3：(4’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(II-c)
按照如下通用策略D制备衍生物。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和111μL 1-溴-4-氟苯(1.0mmol)进行反应。得到了190mg 3-(4’-氟苯基)-苯甲酸(产率为86％)。
步骤D2：使用180mg 3-(4’-氟苯基)-苯甲酸(0.83mmol)和123μL 4-甲基哌啶(1.00mmol)进行反应。得到了215mg产物II-c(产率为85％)。
LR-MS:m/z 298.2([M+H]+,clc 298.18)。
实施例4：(3’-氟-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(II-d)
按照如下通用策略B制备衍生物；在步骤B1中应用不同的文献方案2进行交叉偶联。
步骤B1：使用169mg 3-羧基苯基硼酸(1.0mmol)和148μL 4-甲基哌啶(1.2mmol)进行反应。得到了108mg N-(3-硼苯甲酰基)-4-甲基哌啶(产率为42％)。
步骤B2：将101mg N-(3-硼苯甲酰基)-4-甲基哌啶(0.41mmol)、50μL 4-溴-3-氟甲苯(0.39mmol)、162mg K2CO3(1.16mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7.7μmol)加入螺旋盖反应器中，并加入3.4mL甲苯/EtOH/H2O的8:8:1混合物，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。3小时后，将混合物冷却至室温，用H2O(5mL)稀释并用AcOEt(2×10mL)提取，然后用5％NaHCO3(10mL)和卤水(5mL)洗涤合并的有机相，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。得到了89mg化合物II-d(产率为74％)。LR-MS:m/z312.3([M+H]+,clc 312.18)。
实施例5：(2'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(II-e)
按照如下通用策略D制备衍生物。
步骤D1：使用356mg 3-羧基苯基硼酸(2.1mmol)和236μL 1-溴-2-氯苯(2.0mmol)进行反应。制备型HPLC纯化后，得到了203mg 3-(2'-氯苯基)-苯甲酸(产率为44％)。
步骤D2：使用62mg 3-(2'-氯苯基)-苯甲酸(0.26mmol)和40μL 4-甲基哌啶(0.32mmol)进行反应。得到了68mg产物II-e(产率为82％)。
LR-MS:m/z 314.2([M(35Cl)+H]+,clc 314.13),316.2([M(37Cl)+H]+,clc316.13)。
实施例6：(4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(II-f)
按照如下通用策略D制备衍生物；在步骤D1中应用不同的文献方案2进行交叉偶联。
步骤D1：将186mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)、126μL 4-溴甲苯(1.0mmol)、417mgK2CO3(3.0mmol)和23mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)加入螺旋盖反应器中，并加入8.5mL8:8:1的甲苯/EtOH/H2O混合物，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至100℃。4小时后，将混合物冷却至室温，用AcOEt(10mL)稀释并用2％NaHCO3(4×10mL)提取。通过在搅拌条件下逐滴加入6N HCl从而将合并的碱性提取物酸化至pH 3，并用AcOEt(3×12mL)提取，接着用H2O(10mL)和卤水(10mL)洗涤合并的有机提取物，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，产生了128mg 3-(4'-甲苯基)-苯甲酸(产率为60％)。
步骤D2：使用128mg 3-(4'-甲苯基)-苯甲酸(0.60mmol)和89μL 4-甲基哌啶(0.72mmol)进行反应。得到了154mg产物II-f(产率为87％)。
LR-MS:m/z 294.3([M+H]+,clc 294.19)。
实施例7：(4’-氯-[1,1’-联苯基]-3-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(II-g)
按照如下通用策略D制备衍生物。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和193mg 1-溴-4-氯苯(1.0mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，得到了94mg 3-(4'-氯苯基)-苯甲酸(产率为39％)。
步骤D2：使用87mg 3-(4'-氯苯基)-苯甲酸(0.36mmol)和53μL 4-甲基哌啶(0.43mmol)进行反应。获得了112mg产物II-g(定量产率)。
LR-MS:m/z 314.2([M(35Cl)+H]+,clc 314.13),316.2([M(37Cl)+H]+,clc316.13)。
实施例8：(3,3-二甲基哌啶-1-基)(3’-氟-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(II-h)
按照如下通用策略D制备衍生物；在步骤D2中应用不同的方案用于酰胺形成。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和129μL 4-溴-2-氟甲苯(1.0mmol)进行反应。得到了205mg 3-(3'-氟-4'-甲基苯基)-苯甲酸(产率为87％)。
步骤D2：在搅拌条件下，向圆底烧瓶中的6mL 5:1的DCM/MeCN混合物中的165mg 3-(2'-氟-4'-甲基苯基)-苯甲酸(0.68mmol)的悬浮物中加入101mg HOBt(0.74mmol)和144mgEDC·HCl(0.73mmol)。15分钟后，加入98μL 3,3-二甲基哌啶(0.67mmol)和0.14mL DIEA(0.78mmol)。1.2小时后，将混合物减压浓缩，溶解在AcOEt(40mL)中，用5％KHSO4(2×18mL)、H2O(12mL)、5％NaHCO3(3×13mL)和卤水(12mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。得到了208mg产物II-h(产率为94％)。LR-MS:m/z 326.2([M+H]+,clc326.19)。
实施例9：3’-(4-甲基哌啶-1-羰基)-[1,1’-联苯基]-4-甲酰胺(II-i)
按照如下通用策略D制备衍生物；在内部制备用于步骤D1的芳基溴化物结构单元，并在步骤D1中应用经改进的后处理。
制备芳基溴化物结构单元：在圆底双颈烧瓶中，在氩气中，将812mg4-溴苯甲酸(4.0mmol)悬浮在14mL 6:1的DCM/MeCN混合物中，并在搅拌条件下加入600mg HOBt(4.44mmol)和861mg EDC·HCl(4.4mmol)。10分钟后，混合物变澄清，然后在冰浴中冷却至0℃。在圆底烧瓶中，将1.64g NaOH(40mmol)加入2.8mL 28％NH4OH溶液(20mmol)中，在所得气态NH3通过NaOH阱之后，将其鼓泡到反应容器中。NH3-鼓泡停止后，将混合物减压浓缩，溶解在AcOEt(60mL)中，用5％KHSO4(2×30mL)、H2O(20mL)、5％NaHCO3(3×20mL)和卤水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。得到了636mg 4-溴苯甲酰胺(产率为79％)。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和202mg 4-溴苯甲酰胺(1.00mmol)进行反应。在100℃下4小时后，将反应混合物冷却至室温，用AcOEt(10mL)稀释，用5％NaHCO3(3×15mL)提取，并通过在搅拌条件下逐滴加入浓HCl从而将合并的碱性提取物酸化至pH 3，同时发生沉淀。过滤沉淀物并用0.05N HCl(20mL)和Et2O(10mL)洗涤。得到了227mg 3-(4'-氨基羰基苯基)-苯甲酸(产率为93％)。
步骤D2：使用220mg 3-(4'-氨基羰基苯基)-苯甲酸(0.89mmol)和132μL 4-甲基哌啶(1.07mmol)进行反应。得到了188mg产物II-i(产率为64％)。LR-MS:m/z 323.2([M+H]+,clc 323.18)。
实施例10：(4-甲基哌啶-1-基)(3’-羟基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(II-j)
按照如下通用策略D制备衍生物。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和112μL 3-溴苯酚(1.0mmol)进行反应。得到了183mg 3-(3'-羟基苯基)-苯甲酸(产率为84％)。
步骤D2：使用188mg 3-(3'-羟基苯基)-苯甲酸(0.94mmol)和130μL4-甲基哌啶(1.05mmol)进行反应。得到了295mg产物II-j(油)(定量产率，根据NMR分析，产物含有约11％溶剂)。
LR-MS:m/z 296.2([M+H]+,clc 296.17)。
实施例11：3’-(4-甲基哌啶-1-羰基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(II-k)
按照如下通用策略D制备衍生物；在内部制备用于步骤D1的芳基溴化物结构单元，并在步骤D1中应用经改进的后处理。
制备芳基溴化物结构单元：在圆底双颈烧瓶中，在氩气中，将820mg3-溴苯甲酸(4.0mmol)悬浮在14mL 6:1的DCM/MeCN混合物中，并在搅拌条件下加入600mg HOBt(4.44mmol)和861mg EDC·HCl(4.4mmol)。10分钟后，混合物变澄清，然后在冰浴中冷却至0℃。在圆底烧瓶中，将1.64g NaOH(40mmol)加入2.8mL 28％NH4OH溶液(20mmol)中，在所得气态NH3通过NaOH阱之后，将其鼓泡到反应容器中。NH3-鼓泡停止后，将混合物减压浓缩，溶解在AcOEt(60mL)中，用5％KHSO4(2×30mL)、H2O(20mL)、5％NaHCO3(3×20mL)和卤水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。得到了700mg 3-溴苯甲酰胺(产率为87％)。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和201mg 3-溴苯甲酰胺(1.00mmol)进行反应。在100℃下4小时后，将反应混合物冷却至室温，用AcOEt(10mL)稀释，用5％NaHCO3(3×15mL)提取，并通过在搅拌条件下逐滴加入浓HCl从而将合并的碱性提取物酸化至pH 3，同时发生沉淀。过滤沉淀物并用0.05N HCl(20mL)和冷MeCN(5mL)洗涤。得到了221mg 3-(3'-氨基羰基苯基)-苯甲酸(产率为90％)。
步骤D2：使用211mg 3-(3'-氨基羰基苯基)-苯甲酸(0.87mmol)和128μL 4-甲基哌啶(1.04mmol)进行反应。得到了278mg产物II-k(干燥泡沫)(产率为93％，根据NMR分析，产物含有约5％溶剂)。
LR-MS:m/z 323.2([M+H]+,clc 323.18)。
实施例12：(2,2-二甲基吗啉代)(3’-氟-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(III-a)
根据通用策略D制备衍生物，在步骤D2中应用不同的方案用于酰胺形成。
步骤D1：使用533mg 3-羧基苯基硼酸(3.15mmol)和387μL 4-溴-2-氟甲苯(3.0mmol)进行反应。得到了614mg 3-(3'-氟-4'-甲基苯基)-苯甲酸(产率为87％)。
步骤D2：向圆底烧瓶中的7mL 6:1的DCM/MeCN混合物中的178mg3-(3'-氟-4'-甲基苯基)-苯甲酸(0.76mmol)的悬浮物中加入114mg HOBt(0.83mmol)和161mg EDC·HCl(0.83mmol)，完全溶解之后，加入91mg 2,2-二甲基吗啉(0.75mmol)。搅拌1.2h之后，将混合物减压浓缩，溶解在AcOEt(40mL)中，然后用5％KHSO4(2×18mL)和H2O(12mL)洗涤。将有机相减压浓缩，溶解在4mL 1:1的MeOH/H2O混合物中，并加入42mg LiOH*H2O(1.0mmol)，然后在50℃下搅拌混合物以水解未反应的活性酯。1小时后，将混合物冷却至室温，用AcOEt(30mL)稀释，用5％Na2CO3(5×15mL)和卤水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。得到了219mg产物III-a(产率为88％)。
LR-MS:m/z 328.2([M+H]+,clc 328.17)。
实施例13：(2,6-二甲基吗啉代)(3’-氟-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(III-b)
根据通用策略D制备衍生物。
步骤D1：使用533mg 3-羧基苯基硼酸(3.15mmol)和387μL 4-溴-2-氟甲苯(3.0mmol)进行反应。得到了614mg 3-(3'-氟-4'-甲基苯基)-苯甲酸(产率为87％)。
步骤D2：使用183mg 3-(3'-氟-4'-甲基苯基)-苯甲酸(0.79mmol)和121μL 2,6-二甲基吗啉(0.95mmol)进行反应。得到了251mg产物III-b(产率为95％)。由于所使用的仲胺的组成，获得的产物是比例为约4:1的两种非对映异构体对的混合物。
LR-MS：主要非对映体(1.59分钟)m/z 328.3([M+H]+,clc 328.17)；次要非对映体(1.62分钟)m/z 328.3([M+H]+,clc 328.17)。
实施例14：2,6-吗啉代(4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(III-c)
按照通用策略C制备衍生物。
步骤C1：使用154mg 4-甲苯基硼酸(1.05mmol)和205mg 3-溴苯甲酸(1.0mmol)进行反应。得到了172mg 3-(4'-甲苯基)-苯甲酸(产率为80％)。
步骤C2：使用171mg 3-(4'-甲苯基)-苯甲酸(0.79mmol)和121μL 2,6-二甲基吗啉(0.95mmol)进行反应。获得216mg产物III-c(产率为84％)。由于所使用的仲胺的组成，获得的产物是比例为约4:1的两种非对映异构体对的混合物。
LR-MS：主要非对映体(1.57分钟)m/z 310.3([M+H]+,clc 310.19)；次要非对映体(1.62分钟)m/z 310.3([M+H]+,clc 310.19)。
实施例15：氮杂环庚-1-基-(3’-氟-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(IV-a)
按照如下通用策略A制备衍生物；在步骤A2中应用不同的文献方案3进行交叉偶联。
步骤A1：使用410mg 3-溴苯甲酸(2.0mmol)和275μL氮杂环庚烷(2.4mmol)进行反应。得到了545mg N-(3-溴苯甲酰基)-氮杂环庚烷(产率96％)。
步骤A2：将264mg N-(3-溴苯甲酰基)-氮杂环庚烷(0.92mmol)、217mg 3-氟-4-甲基苯硼酸(1.36mmol)、194mg Na2CO3(1.84mmol)、10.4mg PdCl2(0.046mmol)、29.5mg三(2-甲基苯基)-膦(0.092mmol)加入螺旋盖反应器中，并加入DME(5.5mL)和H2O(1.0mL)，然后紧闭反应器并在搅拌条件下加热至80℃。4小时后，将混合物冷却至室温，用H2O(10mL)稀释并用AcOEt(2×20mL)提取，然后用5％NaHCO3(2×10mL)和卤水(10mL)洗涤合并的有机提取物，接着经Na2SO4干燥，然后过滤并减压蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。得到了205mg化合物IV-a(产率为71％)。
LR-MS:m/z 312.3([M+H]+,clc 312.18)。
实施例16：氮杂环庚-1-基(4’-氯-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(IV-b)
按照如下通用策略A制备衍生物。
步骤A1：使用410mg 3-溴苯甲酸(2.0mmol)和275μL氮杂环庚烷(2.4mmol)进行反应。得到了545mg N-(3-溴苯甲酰基)-氮杂环庚烷(产率为96％)。
步骤A2：使用259mg N-(3-溴苯甲酰基)-氮杂环庚烷(0.90mmol)和156mg 4-氯苯基硼酸(0.99mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，得到了237mg化合物IV-b(产率为83％)。
LR-MS:m/z 314.2([M(35Cl)+H]+,clc 314.13),316.2([M(37Cl)+H]+,clc316.13)。
实施例17：氮杂环庚-1-基(4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(IV-c)
按照通用策略D制备衍生物；在步骤D2中应用不同的方案用于酰胺形成。
步骤D1：使用178mg 3-羧基苯基硼酸(1.05mmol)和126μL 4-溴甲苯(1.0mmol)进行反应。得到了186mg 3-(4'-甲苯基)-苯甲酸(产率为87％)。
步骤D2：将185mg 3-(4'-甲苯基)-苯甲酸(0.87mmol)悬浮在圆底烧瓶中的无水DCM(5mL)中并加入0.64mL SOCl2(8.7mmol)。25分钟后，得到了澄清的溶液，用氩气汽提该溶液。将残余物溶解在无水Et2O中并用氩气汽提4次，然后减压蒸发至干燥。将残余物溶解在无水DCM(5mL)中，并加入200μL氮杂环庚烷(1.80mmol)。20分钟后，将混合物减压浓缩，用AcOEt(40mL)溶解，用5％KHSO4(2×15mL)、H2O(10mL)、5％NaHCO3(2×15mL)和卤水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发至干燥。得到了250mg产物IV-c(产率为97％)。
LR-MS:m/z 294.3([M+H]+,clc 294.19)。
实施例18：氮杂环庚-1-基(4’-羟基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(IV-d)
按照如下通用策略B制备衍生物；在步骤B2中应用略有修改的后处理。
步骤B1：使用1.016g 3-羧基苯基硼酸(6.0mmol)和0.82mL二氮杂环庚烷(7.2mmol)进行反应，制备型HPLC纯化之后，获得了1.179g N-(3-硼苯甲酰基)氮杂环庚烷(产率为79％)。
步骤B2：使用262mg N-(3-硼苯甲酰基)氮杂环庚烷(1.05mmol)和175mg 4-溴苯酚(1.0mmol)进行反应。将通过常规提取后处理获得的粗产物溶解在MeOH中之后，从混合物中沉淀出80mg纯产物IV-d(产率为26％)并通过过滤收集。制备型HPLC纯化浓缩母液(总产率为59％)之后，得到了另外99mg产物IV-d(产率为33％)。
LR-MS:m/z 296.2([M+H]+,clc 296.17)。
实施例19：氮杂环庚-1-基(3-(6-甲基吡啶-3-基)-苯基)甲酮(IV-e)
按照如下通用策略B制备衍生物。
步骤B1：使用1.016g 3-羧基苯基硼酸(6.0mmol)和0.82mL二氮杂环庚烷(7.2mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，获得了1.179g N-(3-硼苯甲酰基)-氮杂环庚烷(产率为79％)。
步骤B2：使用262mg N-(3-硼苯甲酰基)-氮杂环庚烷(1.05mmol)和175mg 5-溴-2-甲基吡啶(1.0mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，获得了150mg产物IV-e(产率为50％)。
LR-MS:m/z 295.2([M+H]+,clc 295.18)。
实施例20：[1,1’-联苯基]-3-基(氮杂环庚-1-基)甲酮(IV-f)
按照如下通用策略B制备衍生物。
步骤B1：使用1.016g 3-羧基苯基硼酸(6.0mmol)和0.82mL氮杂环庚烷(7.2mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，获得了1.179g N-(3-硼苯甲酰基)-氮杂环庚烷(产率为79％)。
步骤B2：使用262mg N-(3-硼苯甲酰基)-氮杂环庚烷(1.05mmol)和106μL溴苯(1.0mmol)进行反应。获得了250mg产物IV-f(产率为86％)。
LR-MS:m/z 280.2([M+H]+,clc 280.17)。
实施例21：氮杂环庚-1-基(3’,4’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲酮(IV-g)
按照如下通用策略B制备衍生物。
步骤B1：使用1.016g 3-羧基苯基硼酸(6.0mmol)和0.82mL氮杂环庚烷(7.2mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，获得了1.179g N-(3-硼苯甲酰基)-氮杂环庚烷(产率为79％)。
步骤B2：使用262mg N-(3-硼苯甲酰基)-氮杂环庚烷(1.05mmol)和136μL 4-溴邻二甲苯(1.0mmol)进行反应。制备型HPLC纯化之后，获得了192mg产物IV-g(产率为63％)。
LR-MS:m/z 308.3([M+H]+,clc 308.20)。
实施例22：1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制活性
A：细胞试验
制备细胞裂解物：将表达11β-HSD1和己糖-6-磷酸脱氢酶(所谓的HHH7克隆)的稳定转染的人胚胎肾(HEK-293)细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modifiedEagle medium，DMEM)中培养48小时，所述DMEM含有4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清、100U/mL青霉素、0.1mg/mL链霉素、1×MEM非必需氨基酸和10mM HEPES缓冲液，pH为7.4。然后用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，并以150×g离心4分钟。除去上清液之后，将细胞沉淀物在干冰上快速冷冻并储存在-80℃下直至进一步使用。
细胞裂解物中的活性试验：将细胞裂解物在37℃下在TS2缓冲液(100mM NaCl,1mMEGTA,1mM EDTA,1mM MgCl2,250mM蔗糖,20mM Tris-HCl,pH 7.4)中孵育10分钟，终体积为22.2μL，含有如表4(见下文)中所示各浓度的溶剂(0.1％DMSO)或抑制剂。使用以下条件测量酶活性：192nM未标记的可的松，8nM放射性标记的可的松，450μM NADPH。
加入过量的未标记的可的松和皮质醇(1:1,2mM,在甲醇中)10分钟后，反应停止。使用甲醇-氯仿(1:9)作为溶剂，通过TLC分离类固醇，然后闪烁计数并计算底物浓度。从四次独立测量中收集数据(标准偏差<10％)。
表4：酶试验的结果
B：人角化细胞试验
细胞培养：在湿润的5％CO2-空气气氛中，在37℃下，将从CellNTec advancedCell Systems获得的原代人皮肤角化细胞保持在CnT-PR培养基中。在细胞达到汇合之前进行传代培养。
评估11β-HSD1活性：在完全培养基(CnT-PR，CellNTec)中预培养人原代角化细胞至90％汇合。随后用PBS缓冲液洗涤细胞两次以去除剩余的皮质类固醇，并将培养基换成定制的不含氢化可的松的培养基。然后用1000nM可的松与表A所示的不同浓度的抑制剂联合处理细胞。48小时后，收集细胞培养物上清液，然后利用皮质醇参数分析试剂盒(CortisolParameter Assay Kit，R&D Systems)按照流程说明并使用Multiskan Ascent读板仪(Labsystems)评估皮质醇水平。
计算：剩余11β-HSD1活性的％＝(含抑制剂时的皮质醇水平/不含抑制剂时的皮质醇水平)*100％
表A：结果
C：离体试验
1.可的松和可的松/抑制剂处理后的总真皮胶原
使用来自腹部整形手术的人类皮肤。将皮肤样品切成
(
x厚度)的片，并在与培养基(经改进的Williams'E培养基)接触的不锈钢穿孔环中的空气-液体界面中培养至第6天，同时在第3天更新培养基。每个试验样品使用六个皮肤样本。在用棉垫清洁每个片的表面之后，在每个片之上局部应用每种试验样品(4μl)，随后用
的递送膜覆盖，每天重复该程序。6天后，用天狼猩红(Picrosirius Red)组织化学染色对皮肤切片染色，其将胶原纤维染成紫红色。选择乳头状真皮进行分析。使用去卷积矩阵将图片的不同颜色分开。去卷积后，只使用粉红色的图像。在这些图像中，通过使用IMAGE J(NIH)分析软件估计颜色强度和分布来评估真皮胶原。通过图像采集和相关分析处理每个皮肤样品的两张玻片(即每种处理12张图像)。
表B：在第6天，对比处理相较于0.1μl可的松的结果
*未处理样品(#1)的真皮胶原的评分被设定为100％
°胶原抑制的阳性对照(-23％vs.未处理(#1))
从表B所示结果能够得出：根据本发明的11β-HSD1抑制剂通过恢复或甚至增加乳头状真皮中的总胶原来抵消可的松活性。
2.UV-辐照后的总真皮胶原III
使用归类为“中等”(ITA°角＝42°)的来自腹部整形手术的人类皮肤。将皮肤样品切成约8×3mm(
x厚度)的片，并在与培养基(经改进的Williams'E培养基)接触的不锈钢穿孔环中的空气-液体界面中培养至第6天，同时在第3天更新培养基。每个试验样品使用六个皮肤样本。在用棉垫温和清洁每个片的表面之后，在每个片之上局部应用每种试验样品(4μl)，随后用
的递送膜覆盖，每天重复该程序。使用所采用的BIO-SUN系统(Vilber Lourmat)，每天用80％的日光生物有效剂量(即6J/cm2)辐照样品。在第6天，使用小鼠单克隆抗-胶原蛋白III抗体(Sigma cat#c7805)对十二个皮肤切片进行免疫染色。选择乳头状真皮进行分析。通过使用IMAGE J(NIH)分析软件估计颜色强度和分布来评估真皮胶原。通过图像采集和相关分析处理每个皮肤样品的两张玻片(即每种处理12张图像)。
表C：第6天的真皮胶原III
*未UV处理样品(#1)的真皮胶原III的评分被设定为100％
°UV-损伤的阳性对照(-20％vs.未处理(#1))
从表C所示结果能够得出：根据本发明的11β-HSD1抑制剂通过恢复或甚至增加乳头状真皮中的真皮胶原III来抵消UV损伤。
实施例23：溶解度试验
在美容油Cetiol B(INCI名称：来自BASF Personal Care的己二酸二丁酯)、DUBDIS(INCI名称：来自Stearinerie Dubois的癸二酸二异丙酯)和Finsolv EB(INCI名称：来自Innospec Performance Chemicals的乙基己基苯甲酸酯)中检测所选化合物的溶解度。
制备校准曲线
精确称重约1mg待检测化合物的样品，然后溶解在90％MeCN(aq)中以提供0.1％(1000ppm)w/v的储备溶液。用90％MeCN(aq)稀释等份的储备溶液以提供10ppm、100ppm和250ppm的稀释溶液，通过UPLC检测这些稀释溶液。在λ216nm处检测到的类似峰的积分证明为与校准范围内的样品浓度成正比，并用于制备校准曲线。
从饱和混合物测定溶解度
对于要检测的每种化合物，在三个微量离心管中称重约20mg物质，并向每个管中加入约150mg一种美容油，如下表5中所报告的那样。
表5.用于制备饱和混合物的化合物和美容油的量a
| 化合物 | 在Cetiol B中 | 在DUB DIS中 | 在Finsolv EB中 |
| IIa | 21.12mg在148.82mg中 | 20.44mg在146.09mg中 | 21.15mg在156.54mg中 |
| IIk | 19.85mg在151.04mg中 | 20.13mg在146.86mg中 | 19.80mg在152.55mg中 |
| IIIb | 23.77mg在149.78mg中 | 19.18mg在148.30mg中 | 20.54mg在153.06mg中 |
| IVc | 21.26mg在152.14mg中 | 21.02mg在146.80mg中 | 20.18mg在156.81mg中 |
| IVf | 20.28mg在150.28mg中 | 19.66mg在146.40mg中 | 19.74mg在152.51mg中 |
a：第一个数字是指化合物的量，第二个数字是指美容油的量。
在涡旋混合器中混合5分钟后，将各样品在室温(22℃)下在摇动的平台振动器(20次/分钟)上混合7天。此后，将管以12000rpm离心5分钟，并用MeOH将10μL上清液样品稀释至1.00mL，然后用90％MeCN(aq)将100μL这些溶液稀释至1.00mL，随后通过UPLC进行分析。使用各自的校准曲线计算每种溶液中的化合物浓度。由稀释溶液中的化合物浓度相应地计算各个母体混合物的浓度。结果列于下表6中。
表6.美容油中的溶解度
| 化合物 | Cetiol B | DUB DIS | Finsolv EB |
| IIa<sup>a</sup> | 13.2％<sup>b</sup> | 10.6％<sup>b</sup> | 10.2％<sup>b</sup> |
| IIk | 3.0％ | 2.4％ | 3.4％ |
| IIIb | 10.0％ | 4.3％ | 2.6％ |
| IVc | 3.3％ | 2.6％ | 4.0％ |
| IVf | 10.6％<sup>b</sup> | 10.2％<sup>b</sup> | 10.3％<sup>b</sup> |
a：两种非对映体(4:1)的混合物。
b：混合物不饱和，因此溶解度可能甚至更高。
测定IIe和II h的溶解度
将精确称重量的各化合物(参见表7和8)称入2mL透明玻璃瓶中，然后向所述玻璃瓶中加入0.50-0.60mL Cetiol B或DUB DIS。在涡旋混合器上预混合1分钟后，将探针在摇动的平台振动器上在室温下混合3天。此后，向溶液中加入另外的精确称重量的相同化合物，而向悬浮物中加入少量相同的美容油。重复该程序直至悬浮物变澄清或溶液变饱和。如果最浓的澄清溶液与最稀的悬浮物之间的浓度差大于7％，则检测一个另外的中间浓度值。
表7.在Cetiol B中获得的溶解度范围
表8.在DUB DIS中获得的溶解度范围
从表7和8能够得出：根据本发明的化合物在美容油Cetiol B和Dub Dis中展示出高溶解度。
实施例24：美容组合物
表9概述了示例性的O/W乳剂，其中以所示的量掺入一种选自II(a-k)[表1],III(a-c)[表2]和IV(a-g)[表3]的化合物。
表9：示例性的O/W乳剂
实施例25：微生物挑战试验
将500mg[1,1'-联苯基]-3-基(氮杂环庚-1-基)甲酮(IV-f)分别加入250g ZEMEA(INCI：丙二醇)、250mg Myritol(INCI：辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯)或250g Cetiol OE(INCI：二辛基醚)中。之后，在室温下用磁力搅拌器搅拌各种混合物直至溶解。然后根据欧洲药典8.0,方法5.1.3.抗微生物保存的效力(EFFICACY OF ANTIMICROBIALPRESERVATION),表2，并另外利用Escherichia coli来检测溶液。
结果：只有ZEMEA中的溶液满足了欧洲药典8,耳朵制品、鼻制品、皮肤应用制品和吸入制品,标准A和B的所有要求。
Claims (13)
1.一种美容组合物，其包含美容上可接受的载体和式(I)的化合物
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，前提条件是R1、R2和R3中只有一个为OH、F、Cl或氨基甲酰基，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为H或甲基；
其特征在于：基于所述美容组合物的总重量，所述式(I)的化合物的量选自0.00001-0.5重量％的范围。
2.根据权利要求1所述的美容组合物，其特征在于：基于所述美容组合物的总重量，所述式(I)的化合物的量选自0.0001-0.25重量％的范围。
3.根据权利要求1所述的美容组合物，其特征在于：基于所述美容组合物的总重量，所述式(I)的化合物的量选自0.0001-0.1重量％的范围。
4.式(I)的化合物，其特征在于：它是式(I-a)的化合物，
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为H或甲基，
前提条件是：
(i)如果n是1且Y是CHR8，则R4、R5或R8中至少有一个是甲基；或者
(ii)如果n是2，Y是CHR8，X是CH且R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8是H，则R2不是F；或者
(iii)如果n是1且Y是O，则R4或R5中的至少一个和R2是甲基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的美容组合物或根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式(I)的化合物是式(II)的化合物，
其中X是CH或N，
R1和R2彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，且
R3为H或Cl，
R4、R5和R8彼此独立地为H或甲基，
前提条件是：R4、R5或R8中至少有一个是甲基并且式(II)化合物中仅存在一个OH、F、Cl或氨基甲酰基。
6.根据权利要求5所述的美容组合物或化合物，其特征在于：所述式(II)的化合物是
7.根据权利要求1至3中任一项所述的美容组合物或根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式(I)的化合物是式(III)的化合物
其中R1选自由H、F和甲基组成的组，
R2是甲基，
R3是H，且
R4、R5、R6和R7彼此独立地为H或甲基，
前提条件是：R4或R5中至少有一个是甲基。
8.根据权利要求7所述的美容组合物或化合物，其特征在于：所述式(III)的化合物是
9.根据权利要求1至3中任一项所述的美容组合物或根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式(I)的化合物是式(IV)的化合物，
其中X是CH或N，且
R1和R2独立地选自由H、OH、F、Cl和甲基组成的组，且
R3是H，
前提条件是：如果X是CH且R1和R3是H，则R2不是F原子。
10.根据权利要求9所述的美容组合物或化合物，其特征在于：式(IV)的化合物是
11.式(I)的化合物作为11β-HSD1抑制剂的非治疗用途，
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为H或甲基。
12.式(I)的化合物用于处理和预防(光)老化诱发的皮肤结构和功能缺陷的非治疗美容用途，
其中X是CH或N，
Y是CHR8或O，
n是1或2，
R1、R2和R3彼此独立地选自由H、OH、F、Cl、氨基甲酰基和甲基组成的组，且
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为H或甲基。
13.抚平皱纹和细纹并/或减小其体积和深度的非治疗方法，所述方法包括将根据权利要求1至3以及5至10中任一项所述的美容组合物应用到受影响区域的步骤。
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