WO2014088129A1 - 신규한 헤테로고리 화합물 - Google Patents

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WO2014088129A1
WO2014088129A1 PCT/KR2012/010471 KR2012010471W WO2014088129A1 WO 2014088129 A1 WO2014088129 A1 WO 2014088129A1 KR 2012010471 W KR2012010471 W KR 2012010471W WO 2014088129 A1 WO2014088129 A1 WO 2014088129A1
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alkyl
formula
hydrogen
aryl
halogen
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PCT/KR2012/010471
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정세규
김봉우
박부만
전정은
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(주)네오팜
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4933—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having sulfur as an exocyclic substituent, e.g. pyridinethione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound, and more particularly to a novel heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof for the treatment or prevention of skin diseases as an inhibitor of 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase1 It relates to a pharmaceutical composition.
  • the present invention also relates to cosmetic compositions comprising the novel heterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
  • Glucocorticoids are one of the steroid hormones in the body and are secreted in response to various stresses such as physical injury and psychological stress.
  • glucocorticoids are secreted in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and induce various responses such as cell differentiation and cell proliferation and cell death.
  • Cortisol is a glucocorticoid in humans that binds to the GC receptor (GR) and regulates gene expression. These cortisols are regulated by two enzymes, 11 ⁇ -hydroxysteroi
  • 11 ⁇ -HSD1 Dedehydrogenase type 1 enzyme converts the inactive form cortisone to the active form cortisol, while the 11 ⁇ -hydroxysteroyi
  • 11 ⁇ -HSD2 De dehydrogenase type 2 enzyme (11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase2, hereinafter referred to as 11 ⁇ -HSD2) converts cortisol back to cortisone.
  • 11 ⁇ -HSD1 is mainly present in liver, lung, adipose tissue, ovary and central nervous system, and 11b-HSD2 is known to be expressed in kidney, colon, sweat gland, placenta and the like.
  • 11 ⁇ -HSD1 has been found to be expressed in epidermal keratinocytes, dermal fibroblasts, and hair follicle root sheaths, and their expression increases with age [Ana Tiganescu]. et al ,; 2011, Journal of Investigative Dermatology, 131, 30-36.].
  • 11 ⁇ -HSD1 is also expressed in sebaceous gland in a large amount, and glucocorticoids have been found to involve 11 ⁇ -HSD1 in inducing adipogenesis, and inactivation of 11 ⁇ -HSD1 in keratinocytes and dermal fibroblasts leads to It is expected to be useful for restoring skin barriers such as wound healing by controlling proliferation.
  • the present invention provides novel heterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof that can inhibit the activity of good 11 ⁇ -HSD1.
  • novel heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof as an active ingredient to provide a pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of skin diseases.
  • the present invention also provides a cosmetic composition containing the novel heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a heterocyclic compound represented by Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • Z is NR 11 , O or S, and R 11 is hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl;
  • R 1 or R 2 independently of one another, are hydrogen, amine, hydroxy, halogen, (C 1 -C 7) alkyl, (C 1 -C 7) alkoxy, or (C 1 -C 7) alkylamino;
  • R is hydrogen, halogen, cyano, amino, (C1-C7) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) heterocycloalkyl, (C6-C12) aryl, (C3-C12) heteroaryl, (C1-C7) alkoxy or (C6-C12) aryloxy;
  • Ar is (C6-C12) aryl, (C3-C7) heterocycloalkyl or (C3-C12) heteroaryl;
  • the alkyl of R 1 or R 2 and the alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl of R are independently of each other cyano, halogen, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 7) alkyl, (C 6 -C 12) aryl, ( C3-C12) heteroaryl, and may be further substituted with one or more selected from the group consisting of 5- to 7-membered heterocycloalkyl;
  • o is an integer selected from 1 to 3;
  • p is an integer selected from 1 to 2.
  • Ar in Formula 1 according to an embodiment of the present invention may be selected from the following structures.
  • R 21 to R 27 are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano or (C1-C7) alkyl;
  • A is NR 12 , O or S and R 12 is hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl;
  • l is an integer selected from 1 to 4.
  • n is an integer selected from 1 to 3;
  • n is an integer selected from 1 to 6.
  • the heterocyclic compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof may be a compound represented by Formula 2 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof. .
  • Z is NR 11 , O or S, and R 11 is hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl;
  • R 1 or R 2 independently of one another, are hydrogen, amine, hydroxy, halogen, (C 1 -C 7) alkyl, (C 1 -C 7) alkoxy, or (C 1 -C 7) alkylamino;
  • R 7 is hydrogen, halogen, cyano, amino, (C1-C7) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) heterocycloalkyl, (C6-C12) aryl, (C3-C12) heteroaryl , (C1-C7) alkoxy or (C6-C12) aryloxy;
  • the alkyl of R 1 or R 2 and the alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl of R 7 are independently of each other cyano, halogen, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 7) alkyl, (C 6 -C 12) aryl, (C3-C12) heteroaryl, may be further substituted with one or more selected from the group consisting of 5- to 7-membered heterocycloalkyl;
  • o is an integer selected from 1 to 3;
  • p is an integer selected from 1 to 2.
  • Z is NR 11 , R 11 is hydrogen or (C1-C7) alkyl;
  • R 1 or R 2 independently of one another, are hydrogen, amino, hydroxy, halogen, or (C 1 -C 7) alkyl;
  • R 7 may be hydrogen, halogen, cyano, amino, (C6-C12) aryl, or (C6-C12) aryl substituted with cyano.
  • heterocyclic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof may be exemplified as a heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof selected from the following structures, but is not limited thereto. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the heterocyclic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof of the present invention for the treatment or prevention of skin diseases.
  • Skin disease is psoriasis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, photodermatitis, seborrheic dermatitis, herpes dermatitis, squamous gland, scleroderma, necrotizing pyoderma, pemphigus, water Polyepidermia, vasculature, blepharitis, allergic conjunctivitis, degenerative or inflammatory ophthalmitis, arthritis, rheumatoid arthritis, spondylitis, systemic sclerosis, dermatitis, polymyositis, inflammatory myopathy, acquired immunodeficiency disease, leprosy, trigeminal syndrome, inflammatory bowel Illness, stressful disease or transplant rejection.
  • the present invention provides a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a heterocyclic compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • novel heterocyclic compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts and solvates serve as good inhibitors of 11 ⁇ -HSD1.
  • novel heterocyclic compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof may serve as excellent inhibitors for 11 ⁇ -HSD1 and may be usefully used for the treatment and prevention of skin diseases.
  • the cosmetic composition of the present invention contains a novel heterocyclic compound having a superior inhibitory effect on 11 ⁇ -HSD1 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof as an active ingredient, thereby preventing and treating skin diseases.
  • Figure 3 is a graph showing the cytotoxicity of each heterocyclic compound according to the second embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the cytotoxicity by concentration of the heterocyclic compound according to Example 4 of the present invention.
  • Example 5 is a graph showing the cytotoxicity by concentration of the heterocyclic compound according to Example 5 of the present invention.
  • the present invention provides a heterocyclic compound represented by Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • Z is NR 11 , O or S, and R 11 is hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl;
  • R 1 or R 2 independently of one another, are hydrogen, amine, hydroxy, halogen, (C 1 -C 7) alkyl, (C 1 -C 7) alkoxy, or (C 1 -C 7) alkylamino;
  • R is hydrogen, halogen, cyano, amino, (C1-C7) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) heterocycloalkyl, (C6-C12) aryl, (C3-C12) heteroaryl, (C1-C7) alkoxy or (C6-C12) aryloxy;
  • Ar is (C6-C12) aryl, (C3-C7) heterocycloalkyl or (C3-C12) heteroaryl;
  • the alkyl of R 1 or R 2 and the alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl of R are independently of each other cyano, halogen, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 7) alkyl, (C 6 -C 12) aryl, ( C3-C12) heteroaryl, and may be further substituted with one or more selected from the group consisting of 5- to 7-membered heterocycloalkyl;
  • o is an integer selected from 1 to 3;
  • p is an integer selected from 1 to 2.
  • the heterocyclic compound of the present invention has a structure in which thiophene, furan or pyrrole is fused to a pyridine ring, that is, pyrrolopyridine, thienopyridine or puropyridine, and has an excellent inhibitory effect on 11 ⁇ -HSD1.
  • N and S of thiophene, O of furan, N of pyrrole and NH of sulfonamide fused to 11 ⁇ -HSD1 enzyme are easily hydrogenated to inhibit the enzymatic activity, preventing the conversion of cortisone to activated cortisol. Can be.
  • Ar in Formula 1 according to an embodiment of the present invention may be selected from the following structures.
  • R 21 to R 27 are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano or (C1-C7) alkyl;
  • A is NR 12 , O or S and R 12 is hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl;
  • l is an integer selected from 1 to 4.
  • n is an integer selected from 1 to 3;
  • n is an integer selected from 1 to 6.
  • the heterocyclic compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof may be a compound represented by Formula 2 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof. .
  • Z is NR 11 , O or S, and R 11 is hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl;
  • R 1 or R 2 independently of one another, are hydrogen, amine, hydroxy, halogen, (C 1 -C 7) alkyl, (C 1 -C 7) alkoxy, or (C 1 -C 7) alkylamino;
  • R 7 is hydrogen, halogen, cyano, amino, (C1-C7) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) heterocycloalkyl, (C6-C12) aryl, (C3-C12) heteroaryl , (C1-C7) alkoxy or (C6-C12) aryloxy;
  • the alkyl of R 1 or R 2 and the alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl of R 7 are independently of each other cyano, halogen, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 7) alkyl, (C 6 -C 12) aryl, (C3-C12) heteroaryl, may be further substituted with one or more selected from the group consisting of 5- to 7-membered heterocycloalkyl;
  • o is an integer selected from 1 to 3;
  • p is an integer selected from 1 to 2.
  • Z is NR 11 , R 11 is hydrogen or (C1-C7) alkyl;
  • R 1 or R 2 independently of one another, are hydrogen, amino, hydroxy, halogen, or (C 1 -C 7) alkyl;
  • R 7 may be hydrogen, halogen, cyano, amino, (C6-C12) aryl, or (C6-C12) aryl substituted with cyano.
  • the structure of the formula (4) showed the highest inhibitory activity, the activity is somewhat low but the formula (2) may be more commercially preferable in terms of ease of synthesis, low production cost.
  • heterocyclic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof may be exemplified as a heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof selected from the following structures, but is not limited thereto. .
  • Substituents comprising the "alkyl", “alkoxy” and other “alkyl” moieties described herein include both straight or pulverized forms, wherein C 1 -C 7 alkyl in the present invention is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, C 1 -C 7 alkoxy is methoxy, ethoxy, n- Propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, i-pentoxy, n-hexyloxy, and C 3 -C 7 cycloalkyl is cyclo Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and C 6 -
  • 5- or 7-membered hetero rings include both aliphatic heterocycles and heteroaryls, in particular heterocycloalkyl, that is, aliphatic hetero rings are morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, Pyrrolidoneyl, piperidonyl, oxazolidinonyl, thiazolidinononyl, and heteroaryls include furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyranyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thidiazolyl Monocyclic heteroaryl such as isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxdiazolyl, triazinyl, tetrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, furazanyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl
  • Synthesis of the heterocyclic compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof is not particularly limited, but is shown below by a general synthetic scheme, for example, may be prepared through similar or known organic reactions. Can be.
  • R, R 1 , R 2 , o, p and Ar are the same as those defined in Chemical Formula 1, and X is halogen.
  • the pharmacological analysis method for evaluating the activity effect of 11 ⁇ -HSD1 as an inhibitor using the heterocyclic compound according to the present invention is not limited, but the effect of inhibiting the cortisol production of the heterocyclic compounds according to the embodiment of the present invention Confirmed.
  • Human liver microsomes (Invitrogen / Gibco) containing human 11 ⁇ -HSD1 were diluted in MES buffer (20 mM MES (2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid), 5 mM EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid), pH6.0) Afterwards, 200uM of NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) and 160nM cortisone were added to 20ug of microsome. In addition, in order to confirm the inhibitory effect of the cortisol production of the composites, each compound was treated together by concentration. After incubation for 2 hours at room temperature, the amount of cortisol produced was measured using an anticotisol antibody from (Cisbio).
  • Purified human 11 ⁇ -HSD1 protein (Origene) was diluted in MES buffer (20mM MES, 5mM EDTA, pH6.0), and then 500uM NADPH and 200nM cortisone were added to 10ug of 11 ⁇ -HSD1 protein.
  • MES buffer 20mM MES, 5mM EDTA, pH6.0
  • 500uM NADPH and 200nM cortisone were added to 10ug of 11 ⁇ -HSD1 protein.
  • each compound was treated together by concentration. After incubation at room temperature for 2 hours, the amount of cortisol produced was measured using an anticortisol antibody from (Cisbio).
  • the heterocyclic compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof inhibit the cortisol generating ability of 11 ⁇ -HSD1.
  • Human liver microsomes with 11 ⁇ -HSD1 convert cortisone to cortisol in the presence of NADPH, but the heterocyclic compounds of the present invention inhibit this cortisol production.
  • Table 1 it can be seen that IC50 values in the order of S004, S002, S005 inhibit the function of 11 ⁇ -HSD1 at concentrations below 1 uM.
  • S004, S002, S005 inhibit the function of 11 ⁇ -HSD1.
  • HaCaT Human keratinocyte
  • DMEM Dulbecco's modied Eagle's medium
  • FBS Fetal bovine serum
  • HaCaT Human keratinocyte
  • the pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof according to the present invention is psoriasis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, photodermatitis, seborrheic dermatitis , Herpetic dermatitis, Squamous gland, Scleroderma, Necrotic pneumoconiosis, Celtic swelling, Bullous epidermal detachment, Vascular edema, Blepharitis, Allergic conjunctivitis, Degenerative or inflammatory ocular inflammation, Arthritis, Rheumatoid arthritis, Spondylitis, Systemic sclerosis, Dermatitis, It can be used for the treatment or prophylaxis of inflammatory diseases including polymyositis, inflammatory myopathy, acquired immunodeficiency syndrome, leprosy, tridental syndrome, inflammatory bowel disease, stress disorder or transplant rejection.
  • a pharmaceutical composition comprising a heterocyclic compound represented by Formula 1 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof is psoriasis atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, photodermatitis, which is an inflammatory skin disease among inflammatory diseases. It is particularly useful for the treatment or prevention of seborrheic dermatitis, herpes dermatitis, lichen planus, scleroderma and dermatitis.
  • heterocyclic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof according to the present invention may be usefully used as a cosmetic composition containing it as an active ingredient.
  • the salts of the heterocyclic compounds of formula 1 will be pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are, for example, pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, tartar Acid addition salts which may be formed by mixing a solution of an acid or phosphoric acid with a solution of a compound of the present invention.
  • suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include alkali metal salts such as sodium or potassium salts; Alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; And salts formed with suitable organic ligands, such as quaternary ammonium salts.
  • the pharmaceutical composition may contain 0.001 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 50% by weight of the heterocyclic compound of Formula 1 according to the present invention as an active ingredient.
  • the present invention includes solvates of the heterocyclic compound of Formula 1 within the scope thereof.
  • solvates include conventional organic solvents such as hydrocarbon solvents such as benzene or toluene; Chlorinated solvents such as chloroform or dichloromethane; Alcoholic solvents such as methanol, ethanol or isopropanol; Ethereal solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran; Or ester solvents such as ethyl acetate.
  • a pharmaceutical composition comprising a heterocyclic compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof may be, for example, by any suitable route, for example (eg in the form of a tablet or capsule). Orally administered; Parenteral administration (eg, intravenous administration); Inhaled (eg, in the treatment of inflammatory or obstructive airway disease); Intranasally (eg, in the treatment of allergic rhinitis); Topically to the skin (eg in the treatment of atopic dermatitis); Or rectally (eg, in treating inflammatory bowel disease).
  • Parenteral administration eg, intravenous administration
  • Inhaled eg, in the treatment of inflammatory or obstructive airway disease
  • Intranasally eg, in the treatment of allergic rhinitis
  • Topically to the skin eg in the treatment of atopic dermatitis
  • Or rectally eg, in treating inflammatory bowel disease.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a heterocyclic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the composition may contain a co-treatment such as an anti-inflammatory, bronchodilator or antihistamine drug.
  • Such compositions can be prepared using conventional diluents or excipients and using techniques known in the herbal medicine art.
  • oral dosage forms may include tablets and capsules.
  • Formulations for topical administration may take the form of creams, ointments, gels or transdermal delivery systems such as patches.
  • Inhalation compositions may constitute an aerosol or other atomizable formulation or a dry powder formulation.

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것으로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학조성물 또는 화장품 조성물은 피부질환의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 기대된다.

Description

신규한 헤테로고리 화합물
본 발명은 신규한 헤테로고리 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 11β-hydroxysteroid dehydrogenase1의 억제제로 피부질환의 치료 또는 예방을 위한 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한 약학조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.
글루코코티코이드(glucocorticoids, GC)는 생체 내의 스테로이드 호르몬(steroid hormone) 중 하나로 물리적 상해나 심리적 스트레스와 같은 다양한 스트레스에 반응하여 분비된다.
즉, 글루코코티코이드는 뇌하수체 시상하부-갑상선-부신축(hypothalamo-pituitary-adrenal axis)에서 분비되며, 세포 분화 및 세포 증식, 세포 사멸과 같은 다양한 반응들을 유도한다.
한편 코르티솔(cortisol)은 사람에 존재하는 생체 내 글루코코티코이드로 GC receptor (GR)에 결합하여 유전자 발현을 조절한다. 이러한 코르티솔은 두 효소에 의해 활성이 조절되는데, 11β-히드록시스테로이
드 데히드로게나제 유형 1 효소(11β-hydroxysteroid dehydrogenase1, 이하 11β-HSD1라함)은 불활성 형태인 코르티손(cortisone)을 활성 형태인 코르티솔(cortisol)로 변환시키는 반면, 11β-히드록시스테로이
드 데히드로게나제 유형 2 효소(11β-hydroxysteroid dehydrogenase2, 이하 11β-HSD2라함)는 코르티솔을 다시 코르티손으로 변환시킨다.
11β-HSD1은 주로 간, 폐, 지방조직, 난소, 중추신경계에 존재하며, 11b-HSD2는 신장, 결장, 땀샘, 태반 등에 많이 발현되는 것으로 알려져 있다.
최근 11β-HSD1이 피부의 각질세포(epidermal keratinocyte)와 진피 섬유아세포(dermal fibroblast), 모공세포(hair follicle root sheath)에서도 발현되고 있음이 발견되었고, 이들의 발현은 나이가 들수록 증가한다 [Ana Tiganescu et al,; 2011, Journal of Investigative Dermatology, 131,30-36.].
또한 11β-HSD1은 피지선(sebaceous gland)에서도 다량 발현되며, 글루코코티코이드는 지방생성을 유도할 때에도 11β-HSD1이 관여하는 것으로 밝혀지고 있고, 각질세포와 피부 섬유아세포의 11β-HSD1의 불활성화는 세포의 증식을 조절하여 상처치유(wound healing)와 같은 피부장벽 회복에 유용할 것으로 예상된다.
따라서 11β-HSD1의 효과적인 저해제에 대한 연구가 요구된다.
본 발명은 우수한 11β-HSD1의 활성을 억제할 수 있는 신규의 헤테로고리화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
또한 상기 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 유효성분으로 함유하여 피부 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학조성물을 제공한다.
또한 상기 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 유효성분으로 함유한 화장품 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000001
[상기 화학식 1에서,
Z는 NR11, O 또는 S이며, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아민, 하이드록시, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 또는 (C1-C7)알킬아미노이며;
R은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C7)알킬,(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알콕시 또는 (C6-C12)아릴옥시이며;
상기 Ar은 (C6-C12)아릴, (C3-C7)헤테로시클로알킬 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
상기 R1 또는 R2의 알킬과 상기 R의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
o는 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
p은 1 내지 2에서 선택되는 정수이다.]
본 발명의 일실시예에 따른 상기 화학식 1에서 Ar은 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2012010471-appb-I000002
Figure PCTKR2012010471-appb-I000003
[상기 구조식에서,
R21 내지 R27은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노 또는 (C1-C7)알킬이며;
A는 NR12, O 또는 S이며, R12는 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
l은 1 내지 4에서 선택되는 정수이며;
m은 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이다.]
바람직하게는 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 하기 화학식 2 내지 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000004
[화학식 3]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000005
[화학식 4]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000006
[화학식 5]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000007
[상기 화학식 2 내지 5에서,
Z는 NR11, O 또는 S이며, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아민, 하이드록시, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 또는 (C1-C7)알킬아미노이며;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알콕시 또는 (C6-C12)아릴옥시이며;
상기 R1 또는 R2의 알킬과 상기 R7의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
o는 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
p은 1 내지 2에서 선택되는 정수이다.]
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2 내지 화학식 5에서 Z는 NR11로, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 또는 (C1-C7)알킬이며;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C6-C12)아릴, 또는 시아노가 치환된 (C6-C12)아릴일 수 있다.
상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 하기 구조로부터 선택되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 예시될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure PCTKR2012010471-appb-I000008
Figure PCTKR2012010471-appb-I000009
Figure PCTKR2012010471-appb-I000010
또한 본 발명은 피부질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 유효성분으로 함유한 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 피부질환은 건선, 알레르기 비염, 아토피피부염, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선피부염, 지루피부염, 포진성피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 맥관부종, 안검염, 알러지성 결막염, 퇴행성 또는 염증성 안구염, 관절염, 류마티스관절염, 척추염, 전신성 경화증, 피부근염, 다발성근염, 염증성 근병변, 후천성 면역결핍증, 나병, 세자리 증후군, 염증성 창자병, 스트레스성질환 또는 이식 거부일 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 화장품 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 우수한 11β-HSD1의 억제제로 작용한다.
또한 본 발명의 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 11β-HSD1에 대한 우수한 억제제로 작용하여 피부질환의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화장품 조성물은 11β-HSD1에 대한 우수한 억제효과를 가지는 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 유효성분으로 함유하여 피부 질환의 예방과 치료가 가능하다.
도 1은 본 발명의 헤테로고리 화합물을 이용하여 실시예 9에 따른 방법에 의한 코르티솔 생성억제를 나타낸 그래프이며,
도 2는 본 발명의 헤테로고리 화합물을 이용하여 실시예 10에 따른 방법에 의한 코르티솔 생성억제를 나타낸 그래프이며,
도 3은 본 발명의 실시예 2에 따른 헤테로고리 화합물의 농도별 세포독성을 나타낸 그래프이며,
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따른 헤테로고리 화합물의 농도별 세포독성을 나타낸 그래프이며,
도 5은 본 발명의 실시예 5에 따른 헤테로고리 화합물의 농도별 세포독성을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000011
[상기 화학식 1에서,
Z는 NR11, O 또는 S이며, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아민, 하이드록시, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 또는 (C1-C7)알킬아미노이며;
R은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C7)알킬,(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C6-C12)아릴,(C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알콕시 또는 (C6-C12)아릴옥시이며;
상기 Ar은 (C6-C12)아릴, (C3-C7)헤테로시클로알킬 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
상기 R1 또는 R2의 알킬과 상기 R의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
o는 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
p은 1 내지 2에서 선택되는 정수이다.]
본 발명의 헤테로고리 화합물은 피리딘고리에 티오펜, 퓨란 또는 피롤이 융합된 구조, 즉, 피롤로피리딘, 티에노피리딘 또는 퓨로피리딘을 가져 11β-HSD1에 대해 우수한 저해효과를 가지고 있으며, 피리딘이 가지는 N및 피리딘고리에 융합된 티오펜의 S, 퓨란의 O, 피롤의 N과 설폰아미드의 NH가 11β-HSD1 효소와 수소결합이 용이하여 효소 활성을 저해함으로써 코르티손이 활성화된 코르티솔로 변환되는 것을 막을 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 상기 화학식 1에서 Ar은 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2012010471-appb-I000012
Figure PCTKR2012010471-appb-I000013
[상기 구조식에서,
R21 내지 R27은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노 또는 (C1-C7)알킬이며;
A는 NR12, O 또는 S이며, R12는 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
l은 1 내지 4에서 선택되는 정수이며;
m은 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이다.]
바람직하게는 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 하기 화학식 2 내지 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000014
[화학식 3]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000015
[화학식 4]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000016
[화학식 5]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000017
[상기 화학식 2 내지 5에서,
Z는 NR11, O 또는 S이며, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아민, 하이드록시, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 또는 (C1-C7)알킬아미노이며;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알콕시 또는 (C6-C12)아릴옥시이며;
상기 R1 또는 R2의 알킬과 상기 R7의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
o는 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
p은 1 내지 2에서 선택되는 정수이다.]
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2 내지 화학식 5에서 Z는 NR11로, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 또는 (C1-C7)알킬이며;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C6-C12)아릴, 또는 시아노가 치환된 (C6-C12)아릴일 수 있다.
특히 상기 화학식 4의 구조가 가장 높은 저해 활성을 보였으며, 활성은 다소 낮으나 하기 화학식 2는 합성의 용이성, 낮은 생산비용 측면에서 상업적으로 보다 바람직할 수 있다.
상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 하기 구조로부터 선택되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 예시될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure PCTKR2012010471-appb-I000018
Figure PCTKR2012010471-appb-I000019
Figure PCTKR2012010471-appb-I000020
본 발명에서 기재된 “알킬”, “알콕시” 및 그 외 “알킬”부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함하며, 본 발명에서 C1-C7알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, n-헵틸을 포함하며, C1-C7알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, i-펜톡시, n-헥실옥시를 포함하고, C3-C7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하며, 또한 C6-C12아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴 등을 포함한다. 5원 또는 7원의 헤테로 고리는 지방족 헤테로고리와 헤테로아릴을 모두 포함하고, 특히 헤테로시클로알킬은 즉, 지방족 헤테로 고리는 모포리닐, 티오모포리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리디노닐을 포함하며, 헤테로아릴은 퓨릴, 티오펜일, 피롤릴, 피란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아진일, 테트라진일, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라잔일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 등의 단환 헤테로아릴, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리진일, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 페난트리딘일, 벤조디옥솔릴 등의 다환식 헤테로아릴 등을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 합성은 특별히 한정이 있지는 않으나 일례로 일반적인 합성반응식을 하기에 도시하였으며 이와 유사하거나 이미 알려져 있는 유기반응을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식]
Figure PCTKR2012010471-appb-I000021
[상기 반응식에서,
R, R1, R2, o, p 및 Ar의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하며, X는 할로겐이다.]
이하, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이 예들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예1] 화합물 NPS5-001의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000022
1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민의 제조
질소 대기 하에서 무수 아세토니트릴에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥시드 메타클로로벤조산 염 (12.3 g, 42.5 mmol)과 디메틸설페이트 (4.5 ml, 46.3 mmol)를 현탁시키고 55~60℃로 14시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 밀봉된 튜브에 옮기고 0~4℃로 냉각시킨 후 메탄올 중에 암모니아용액 (7M, 100 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 50~55℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응물의 용매를 증류하여 제거하고 남은 잔여물에 디클로로메탄 (100 ml)과 10% 탄산칼륨 수용액 (25 ml)으로 추출하고 물층은 디클로로메탄 (50ml)로 3회 더 추출하였다. 모든 유기층은 모아서 10% 탄산칼률 수용액, 포화소금물, 물로 1회씩 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 뒤 여액의 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 2)로 정제하여 황색 결정형고체로 표제화합물을 수득하였다(2.5g, 44.6% yield).
N-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-[1,1’-비페닐]-4-설폰아미드의 제조
피리딘 (10 ml)에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (266 mg, 2 mmol)을 첨가한 혼합용액에 [1,1’-비페닐]-4-설포닐 클로라이드 (500 mg, 2 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 2)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물을 수득하였다(500 mg, 71.6% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 350 (MH+). Calc’d exact mass for C19H15N3O2S: 349.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.45 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.6 Hz, 1.8 Hz, 1H).
[실시예 2] 화합물 NPS5-002의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000023
4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설폰산의 제조
디클로로메탄 (30ml)에 4-비페닐카보니트릴 (1.56 g, 8.72 mmol)을 녹인 혼합용액에 -14℃에서 클로로설폰산 (1.17 ml, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응온도를 -10℃로 유지하여 1시간 동안 교반한 뒤 8~10℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 12℃를 유지하며 트리에틸아민 (2.43 ml, 1.74 mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반하면 검은색 고체는 사라지고 흰색 고체가 재석출되었다. 이 현탁액에 물(10 ml)를 넣고 10분 동안 교반한 뒤 농축하였다. 이 잔여물에 수산화나트륨 수용액 (20 ml, 15%)를 첨가하고 전체 부피의 반이 될 때까지 진공으로 농축하였다. 위 혼합물에 pH=7이 될 때까지 진한 염산을 첨가하고 전체 부피가 20ml가 될 때까지 물을 첨가하였다. 포화 소금물 (20 ml)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 생긴 고체를 여과하여 모으고 진공 건조하여 2.5g을 얻었고, 별도의 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설포닐 클로라이드의 제조
4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설폰산 (1.5 g, 5.8 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (25 ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류 교반하였다. 이 반응 혼합물에 과량의 얼음물을 첨가하고 생기는 침전물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 유기층은 포화 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤 여과하고 여액을 농축하였다. 그 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 8)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물을 수득하였다(500 mg, 31.2% yield).
4’-시아노-N-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-[1,1’-비페닐]-4-설폰아미드의 제조
피리딘 (10 ml)에 4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설포닐 클로라이드 (70 mg, 0.5 mmol)를 녹인 용액에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (140 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 위 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 2)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물을 수득하였다(67.8 mg, 67.8% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 375 (MH+). Calc’d exact mass for C20H14N4O2S: 374.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.45 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 6H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.6 Hz, 1.8 Hz, 1H).
[실시예 3] 화합물 NPS5-003의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000024
N-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아미드의 제조
디클로로메탄 (100 ml)에 클로로설포닐 이소시아네이트 (0.87 ml, 0.01 mol)를 녹인 혼합용액에 0℃에서 클로로에탄올 (0.67 ml, 0.01 mol)을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 뒤 디클로로메탄 (120 ml) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (1.33 g, 0.01 mol)과 트리에틸아민 (4.2 ml, 0.03 mol)을 녹인 용액을 반응 온도를 5℃로 유지하며 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고 24시간동안 교반하였다. 이 반응물을 농축한 뒤 잔여물을 소량의 디클로로메탄으로 세척하고 여과하여 흰색 고체로 표제화합물을 수득하였다(1.3 g, 46% yield).
4’-시아노-N-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-4-페닐(피페리디닐)-N-설폰아미드
아세토니트릴 (10 ml)에 N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아미드 (0.635 g, 2.25 mmol)과 4-(피페리딘-4-일)벤조니트릴 (0.5 g, 2.25 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.29 g, 2.24 mmol)을 녹인 혼합용액을 밀폐 시험관에 넣고 밀봉 한 뒤 전자기파를 주사하며 110℃에서 0.5시간 동안 반응 시켰다. 그 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 2 : 3)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.35 mg, 41% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 382 (MH+). Calc’d exact mass for C19H19N5O2S: 381.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.48 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 3.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.83 3.81 (m, 2H), 2.96 2.92 (m, 2H), 2.96 2.94 (m, 1H), 1.74 1.72 (m, 2H), 1.54 1.47 (m, 2H).
[실시예 4] 화합물 NPS5-004의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000025
1-(4-클로로페닐티오)프로판-2-온의 제조
아세톤 (150 ml)에 4-클로로벤젠에티올 (10.0 g, 0.069 mol)과 1-클로로프로판-2-온 (16.6 g, 0.18 mol)을 녹인 혼합용액에 탄산칼륨 (19.1 g, 0.138 mol)을 첨가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 무기염은 여과하여 제거한 뒤 여액을 모아 용매를 진공 증류하여 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 아황산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여 여액의 용매를 진공 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 20)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(7.32 g, 52.8% yield).
5-클로로-3-메틸벤조[ b ]티오펜
클로로벤젠 (73.2 ml)에 1-(4-클로로페닐티오)프로판-2-온 (7.32 g, 0.069 mol) 과 폴리인산 (7.32 g)의 첨가한 혼합물을 19시간 동안 환류 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여액의 용매는 진공 증류로 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(3.0 g, 45% yield). 별도의 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
포타슘 5-클로로-3-메틸벤조[ b ]티오펜-2-설포네이트의 제조
에틸 아세테이트 (28 ml)에 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜 (2.0 g, 0.011 mol), 아세트산무수물 (3.33 ml), 진한 황산 (0.64 ml)을 첨가한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 소량의 물로 세척하였다. 모든 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 농축하였다. 잔여물을 다시 에틸 아세테이트로 용해시킨 뒤 에탄올 (8.4 ml) 중 초산칼륨 (1.11 g)의 용액을 첨가하여 칼륨염을 형성시켰다. 약간의 침전물이 생성되었을 때 에탄올 (8.4 ml) 중 초산칼륨 (1.11 g)의 용액을 추가로 첨가하고 에테르 (555 ml)를 첨가하여 세척하였다. 모든 침전물을 여과하여 모으고 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(3.4 g, 100% yield).
5-클로로-3-메틸벤조[ b ]티오펜-2-설포닐 클로라이드의 제조
포스포러스옥시클로라이드 (150 ml)에 포타슘 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설포네이트 (3.4 g, 0.011 mol)가 첨가된 현탁액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 여분의 포스포릴클로라이드를 진공 증류하여 제거하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (디클로로메탄)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(1.7 g, 50.3% yield).
5-클로로-3-메틸-N-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)벤조[b]티오펜-2-설폰아미드
피리딘 (10 ml)에 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 (1.5 g, 5.3 mmol)을 첨가한 혼합용액에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (0.91 g, 6.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 위 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 8)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물을 수득하였다(270 mg, 13.4% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 378 (MH+). Calc’d exact mass for C16H12ClN3O2S2: 377.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.43 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 7.25 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 6.33 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
[실시예 5] 화합물 NPS5-005의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000026
소듐 5-클로로나프탈렌-2-설포네이트의 제조
물 (15 ml)에 5-아미노나프탈렌-2-설폰산 (6 g, 0.027 mol)을 녹이고 여기에 0℃에서 수산화나트륨 (1.2 g, 0.03 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진한 염산 (15 ml)을 첨가하여 산성화시킨 다음 0℃에서 물 (3 ml) 중 아질산나트륨 (2.1 g, 0.03 mol)의 수용액을 첨가하여 디아조화시켰다. 다른 플라스크에 염산 (15 ml) 중 염화제일구리 (3.0 g)를 녹인 용액에 질소 기체의 발생을 주의하며 위 디아조화시킨 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 소량의 불용성 물질들을 여과하여 제거하고 여액을 소금 (5 g)을 사용하여 소듐 설포네이트 형태로 만들었다. 생긴 고체를 여과하여 모으고 50℃에서 진공으로 건조하여 표제화합물을 수득하였다(15 g).
5-클로로나프탈렌-2-설포닐 클로라이드의 제조
포스포러스옥시클로라이드 (20 ml)에 소듐 5-클로로나프탈렌-2-설포네이트 (5 g)을 첨가한 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여분의 포스포릴클로라이드를 진공 증류하여 제거하고 잔여물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석한 뒤 실리카겔을 통과 여과하고 여액의 용매를 진공으로 증류하여 갈색 고체의 표제화합물을 수득하였다(1.6 g). 별도의 정제 과정 없이 다음 반응을 진행 하였다.
5-클로로-N-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-나프탈렌-2-설폰아미드
피리딘 (10 ml)에 5-클로로나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 녹인 용액에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (1.0 g)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 위 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 1)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(220 mg, overall 7.0% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 358 (MH+). Calc’d exact mass for C17H12ClN3O2S: 357.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.42 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 7.63 (m, 1H), 7.24 7.23 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 6.29 (m, 1H).
[실시예 6] 화합물 NPS5-006의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000027
2- (1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
빙초산 (10 ml)에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (0.8 g, 6.0 mmol)을 녹인 용액에 프탈산무수물 (0.90 g, 6.1 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응물의 용매를 진공 증류하여 제거하고 잔여물을 거품이 일어나는 것이 끝날 때까지 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 첨가하여 중화하였다. 생긴 고체를 여과하여 모으고 물로 세척한 뒤 진공으로 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(1.4 g, 78.7% yield).
2- (1-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
디메틸포름아미드 (30 ml)에 2- (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온 (1.4 g, 5.3 mmol)을 녹인 용액에 0℃에서 수소화 나트륨 (60% over mineral oil, 0.26 g, 6.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 요오도메탄 (1.51 g, 10.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 수소화 나트륨 (60% over mineral oil, 0.13 g, 3.3 mmol)과 요오도메탄 (0.75 g, 5.3 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한 뒤 모든 유기물을 모아서 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 5)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.23 g, 15.6% yield).
1-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민의 제조
무수 에탄올 (25 ml)에 2- (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.23 g, 0.83 mmol)을 첨가된 혼합용액에 히드라진 하이드레이트 (0.20 g, 4.00 mmol) 을 첨가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 진공 증류하여 제거하고 잔여물을 물로 용해시킨 뒤 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모든 유기층을 모아서 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 흰 고체의 표제화합물을 수득하였다(0.12 g, 98.4% yield).
4-시아노-N-(1-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-b-일)비페닐-4-설폰아미드의 제조
피리딘 (15 ml)에 4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설포닐 클로라이드 (0.28 g, 1.01 mmol)를 녹이고 여기에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (0.12 g, 0.82 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 위 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프 (에틸 아세테이트 : 석유에테르 = 1 : 5)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.20 g, 63.5% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 389 (MH+). Calc’d exact mass for C21H16N4O2S: 388.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 10.99 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 7.91 (m, 6H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H).
[실시예 7] 화합물 NPS5-007의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000028
4-클로로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥시드 메타클로로벤조산 염의 제조
에틸 아세테이트 (150ml)에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (11.36 g, 65.8 mmol)가 첨가하고 여기에 0℃에서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 32.9 mmol)을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생긴 고체를 여과하여 모은 뒤 진공 건조하여 표제화합물을 수득하였다(10.6 g, 100% yield).
4-클로로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민의 제조
질소 대기 하에서 아세토니트릴 (10 ml)에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥시드 메타클로로벤조산 염 (1.62 g, 5.0 mmol) 와 디메틸설페이트 (0.69 g, 5.5 mmol)을 녹인 반응혼합물을 55~60℃로 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 밀폐 반응기에 옮기고 0~4℃로 냉각시킨 뒤 메탄올 중 암모니아 용액 (25 ml, 14 M) 을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밀봉 한 뒤 전자기파를 주사하며 50℃에서 4시간 동안 반응 시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 증류하여 제거한 뒤 이 잔여물을 디클로로메탄 (10 ml)과 10% 탄산나트륨 수용액 (2.5 ml)사이에서 층분리 하였다. 물층을 디클로로메탄 (50 ml)로 3회 추출하고 모든 유기층을 모아 10% 탄산나트륨 수용액 (10 ml), 포화 소금물 (10ml), 물로 세척하였다. 모든 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.57 g, 68% yield).
4-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민의 제조
디옥산 (7 ml)에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (100 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고 여기에 메틸보론산 (72 mg, 1.2 mmol), 테트라키스트라이포닐포스핀 팔라듐(0) (10 mg, 0.009 mmol), 탄산칼륨 (248 mg, 1.8 mmol), 물 (1.8 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 전자기파를 주사하며 160℃에서 2시간 동안 반응 시켰다. 혼합물의 촉매는 여과하여 제거하고 여액은 디클로메탄 (40 ml)과 물 (20 ml)사이에서 층분리하였다. 모든 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후 여액을 농축하였다. 잔여물을 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(23 mg, 26% yield).
4’-시아노-N-(4-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-b-일)-[1,1’-비페닐]-4-설폰아미드의 제조
피리딘 (10 ml)에 4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설포닐 클로라이드 (0.208 g, 0.75 mmol)를 녹이고 여기에 4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (0.11 g, 0.75 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 위 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.1 g, 33.0% yield).
MS (ESI pos. ion) m/z: 389 (MH+). Calc’d exact mass for C21H16N4O2S: 388.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.39 (br s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 7.89 (m, 6H), 7.20 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H).
[실시예 8] 화합물 NPS5-008의 제조
Figure PCTKR2012010471-appb-I000029
2-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥시드의 제조
디클로로메탄 (20ml)에 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.50 g, 11.35 mmol)을 첨가하고 여기에 0℃ 에서 디클로로메탄 (20ml) 중 메타-클로로퍼옥시벤조산 (2.95 g, 17.09 mmol)을 녹인 용액을 첨가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 추가로 디클로로메탄 (20ml) 중 메타-클로로퍼옥시벤조산 (2.95 g, 17.09 mmol)을 녹인 용액을 첨가하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 불용성 고체는 여과하여 제거하고 여액을 모은 뒤 진공으로 농축하였다. 이 잔여물을 별도의 정제과정 없이 다음 반응을 진행 하였다.
2-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민의 제조
질소 대기 하에서 무수 아세토니트릴 (50 ml)에 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥시드의 첨가한 현탁액에 디메틸설페이트 (2 ml)을 첨가한 뒤 65℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 뒤 메탄올 중 암모니아 용액 (20 ml, 14 M) 을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 한 뒤 전자기파를 주사하며 65℃에서 8시간 동안 반응 시켰다. 반응물의 용매를 진공 증류하여 제거한 뒤 잔여물을 에틸 아세테이트와 10% 탄산나트륨 수용액 사이에서 층분리 하고 모든 유기층을 모아 물, 포화 소금물로 세척하였다. 모든 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 여액을 농축하였다. 그 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.12 g).
4’-시아노-N-(2-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-b-일)-비페닐-4-설폰아미드의 제조
피리딘 (15 ml)에 4’-시아노-[1,1’-비페닐]-4-설포닐 클로라이드 (0.31 g, 1.12 mmol)를 첨가하고 여기에 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (0.13 g, 0.88 mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 위 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.1 g).
MS (ESI pos. ion) m/z: 389 (MH+). Calc’d exact mass for C21H16N4O2S: 388.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6): 11.28 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 7.89 (m, 6H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
본 발명에 따른 헤테로고리화합물을 이용하여 11β-HSD1의 억제제로서의 활성 효과를 평가하기위한 약리학적 분석방법은 한정이 있지는 않으나 본 발명의 실시예에 따른 헤테로고리화합물들의 코르티솔(cortisol) 생성억제 효능을 확인하였다.
또한 이러한 약리학적 분석은 상기 본 발명에 따른 헤테로고리 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 수행되었다.
[실시예 9] 11β-HSD1의 cortisol 생성 억제
11β-HSD1이 존재하는 human liver microsomes을 이용하여 합성물들의 cortisol 생성억제 효능을 확인하였다.
인간의 11β-HSD1이 존재하는 인간의 liver microsomes (Invitrogen사/Gibco)을 MES buffer(20mM MES(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid), 5mM EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid), pH6.0)에 희석시킨 후, 20ug의 microsome에 200uM NADPH(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 160nM cortisone을 넣어 주었다. 또한, 합성물들의 cortisol 생성 억제 효과를 확인하기 위해 각각의 합성물들을 농도 별로 함께 처리하였다. 2시간 실온에서 배양 후, 생성된 cortisol의 양은 (Cisbio) 제조사의 항코티졸 항체를 사용하여 측정하였다.
표 1
화합물 IC50 (uM)
1 8.166
2 0.4544
3 5.138
4 0.2284
5 0.9391
6 26.70
7 18.70
8 28.91
[실시예 10] 11β-HSD1의 cortisol 생성 억제
정제된 11β-HSD1을 사용하여 합성물들의 cortisol 생성 억제 효능을 확인하였다.
정제된 인간의 11β-HSD1 단백질(Origene사)을 MES buffer(20mM MES, 5mM EDTA, pH6.0)에 희석시킨 후, 10ug의 11β-HSD1 단백질에 500uM NADPH, 200nM cortisone을 넣어 주었다. 또한, 합성물들의 cortisol 생성 억제 효과를 확인하기 위해 각각의 합성물들을 농도 별로 함께 처리하였다. 2시간 실온에서 배양 후, 생성된 cortisol의 양은 (Cisbio) 제조사의 항코티졸 항체를 사용하여 측정하였다..
표 2
화합물 IC50 (uM)
1 3.699
2 0.8213
3 2.396
4 0.3396
5 1.179
6 2.246
7 2.198
8 3.021
본 발명의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 11β-HSD1의 cortisol 생성 능력을 억제한다. 11β-HSD1이 존재하는 인간의 liver microsomes은 cortisone을 NADPH 존재하에 cortisol로 변환시키지만 본 발명의 헤테로고리 화합물은 이러한 cortisol 생성을 저해시킨다. 표1에서 보이는 바와 같이 S004, S002, S005 순으로 IC50 값이 1uM 농도 이하에서 11β-HSD1의 기능을 저해하고 있음을 확인 할 수 있다. 또한, 정제된 11β-HSD1 단백질에서 cotisone 으로부터 cotisol로의 변환도 역시 본 발명의 합성물들에 의하여 저해되고 있음을 확인하였다. 표2에서 보이듯이 S004, S002, S005 순으로 11β-HSD1의 기능을 저해한다.
[실시예 11] 본 발명에 따른 헤테로고리화합물의 세포독성 평가
본 발명의 화합물의 세포 독성을 평가하기 위하여, 첫날 Human keratinocyte (HaCaT)세포를 96 well plate에 5x103 개수로 10% FBS(Fetal bovine serum)가 함유된 DMEM(Dulbecco’s modied Eagle's medium) 배지에서 배양하였다. 24시간 후, 세포에 S002, S004, S005 화합물들을 농도별(0-50uM)로 처리하여 12시간 동안 배양기(37℃, 5% CO2) 안에서 배양하였다. 살아있는 세포의 수를 확인하기 위해 MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma사) 10ul를 배지에 첨가해주었다. 37℃에서 4시간 배양 후, 배지를 제거한 후, 100ul의 DMSO(Dimethyl sulfoxide)를 넣어주어 보라색이 띠는 것을 확인 후, 분광기에서 570nm의 파장을 측정하였다.
도 3 내지 도 5에 나타낸 바와 같이 Human keratinocyte (HaCaT) 세포에서 합성물의 독성이 없음을 확인하였다. 즉, 본 화합물이 세포에 독성을 가지게 될 경우 세포를 죽이게 되어 MTT 측정값이 적어져야 하지만, 도3, 도4, 도5에서 보이는 것과 같이 화합물의 농도가 높아지더라도 살아 있는 세포가 감소하고 있지 않음을 알 수 있다.이러한 결과는 본 발명의 화합물이 사람의 각질세포에 독성을 가지지 않으며, 사람에게 사용되었을 때, 피부에 무해함을 말해준다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 약학조성물은 건선, 알레르기 비염, 아토피피부염, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선피부염, 지루피부염, 포진성피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 맥관부종, 안검염, 알러지성 결막염, 퇴행성 또는 염증성 안구염, 관절염, 류마티스관절염, 척추염, 전신성 경화증, 피부근염, 다발성근염, 염증성 근병변, 후천성 면역결핍증, 나병, 세자리 증후군, 염증성 창자병, 스트레스성질환 또는 이식 거부를 포함하는 염증성질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 약학조성물은 염증성질환 중 염증성 피부질환인 건선 아토피피부염, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선피부염, 지루피부염, 포진성피부염, 편평태선, 경화태선, 피부근염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
또한 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 이를 유효성분으로 함유한 화장품 조성물로도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 약학조성물로 사용하기 위해, 화학식 1의 헤테로고리 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이 될 것이다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸말산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타타르산 또는 인산의 용액과 본 발명의 화합물의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티, 예컨대 카복시를 갖는 경우, 적합한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리토류 금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4차암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약학 조성물은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1의 헤테로고리 화합물을 0.001~90 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001~50 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에서 상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물의 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 통상의 유기 용매, 예컨대 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 염소화된 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란; 또는 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트로 형성될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하는 약학조성물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료시) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염 치료시) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염 치료시) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환 치료시) 직장내 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의로 약제학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동 치료제, 예를 들어 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은, 통상적인 희석제 또는 부형제를 사용하고 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000030
    [상기 화학식 1에서,
    Z는 NR11, O 또는 S이며, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
    R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아민, 하이드록시, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 또는 (C1-C7)알킬아미노이며;
    R은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C7)알킬,(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C6-C12)아릴,(C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알콕시 또는 (C6-C12)아릴옥시이며;
    상기 Ar은 (C6-C12)아릴, (C3-C7)헤테로시클로알킬 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
    상기 R1 또는 R2의 알킬과 상기 R의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
    o는 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
    p은 1 내지 2에서 선택되는 정수이다.]
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Ar은 하기 구조에서 선택되는 것인 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000031
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000032
    [상기 식에서,
    R21 내지 R27은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노 또는 (C1-C7)알킬이며;
    A는 NR12, O 또는 S이며, R12는 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
    l은 1 내지 4에서 선택되는 정수이며;
    m은 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
    n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이다.]
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 2 내지 5로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000033
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000034
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000035
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000036
    [상기 화학식 2 내지 5에서,
    Z는 NR11, O 또는 S이며, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
    R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아민, 하이드록시, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 또는 (C1-C7)알킬아미노이며;
    R7은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알콕시 또는 (C6-C12)아릴옥시이며;
    상기 R1 또는 R2의 알킬과 상기 R7의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
    o는 1 내지 3에서 선택되는 정수이며;
    p은 1 내지 2에서 선택되는 정수이다.]
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 화학식 2 내지 화학식 5에서
    Z는 NR11로, R11은 수소 또는 (C1-C7)알킬이며;
    R1 또는 R2는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 또는 (C1-C7)알킬이며;
    R7은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C6-C12)아릴, 또는 시아노가 치환된 (C6-C12)아릴인 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 2 내지 화학식 5는 하기 구조에서 선택되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000037
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000038
    Figure PCTKR2012010471-appb-I000039
  6. 제1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하여 염증성질환의 치료 또는 예방을 위한 약학조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    염증성질환은 건선, 알레르기 비염, 아토피피부염, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선피부염, 지루피부염, 포진성피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 맥관부종, 안검염, 알러지성 결막염, 퇴행성 또는 염증성 안구염, 관절염, 류마티스관절염, 척추염, 전신성 경화증, 피부근염, 다발성근염, 염증성 근병변, 후천성 면역결핍증, 나병, 세자리 증후군, 염증성 창자병, 스트레스성질환 또는 이식 거부인 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학조성물.
  8. 제1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 헤테로고리 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 화장품 조성물.
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