KR102622497B1 - 신규한 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1) 억제제, 및 노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함을 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1
본 발명은 신규한 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1) 억제제, 및 노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함을 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
과량의 글루코코르티코이드(GC)는 피부 무결성에 불리하게 영향을 미쳐 얇아짐 및 손상된 상처 치유를 유발한다. 노화된 피부, 예컨대 특히 광-노출된 피부는 유사한 표현형을 공유한다. 노화 피부에서 상승된 11β-HSD1 활성은 증가된 국부 GC 생성(이는 진피 무결성의 노화-관련된 장애, 예컨대 진피 및 표피의 얇아짐을 설명할 수 있음), 증가된 피부의 취성, 진피 콜라겐의 감소 및 증가된 표피통과 수분 손실을 야기한다. 또한, 증가된 국부 GC 농도는 불량한 상처 치유를 야기한다(문헌[Tiganescu et al, J Clin Invest. 2013;123(7):3051-3060]).
따라서, 유효량의 11β-HSD1 억제제의 국소 투여는 진피 무결성의 노화-관련된 장애 및 상처 치유의 치료에 유용하다. 또한, 11β-HSD1 억제제를 사용한 장기적 치료는 노화 개시를 지연시키는 데 유용하다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 화합물이 고도로 효율적인 11β-HSD1 억제제이고, 이는 화장품용 오일에 가용성이어서 진피 무결성의 노화-관련된 장애 및 상처 치유에 유용한 화장품 조성물 내로 혼입시키는 데 특히 적합한 것으로 밝혀졌다:
[화학식 I]
Figure 112018018022804-pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CHR8 또는 O이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기로부터 선택된다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CHR8 또는 O이고,
n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 1 또는 2이고,
R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기로부터 선택된다.
또한, 화합물 중 일부는 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 I-a의 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I-a]
Figure 112018018022804-pct00003
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CHR8 또는 O이고,
n은 1 또는 2이고,
R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
(i) n이 1이고, Y가 CHR8인 경우, R4, R5 또는 R8 중 하나 이상은 C1- 6알킬 기이거나;
(ii) n이 2이고, Y가 CHR8이고, X가 CH이고, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 H인 경우, R2는 F가 아니거나;
(iii) n이 1이고, Y가 O인 경우, R2, 및 R4 또는 R5 중 하나 이상은 C1-C6알킬 기이다.
본 발명의 모든 실시양태에서, 특히 유리한 화학식 I의 화합물은 OH, 할로겐 원자 및 카바모일 기(C=ONH2)로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 하나의 잔기를 함유한다.
본 발명에 따른 C1-C6알킬 기의 예는 비분지형 C1-C6알킬 또는 분지형 C3-C6알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,2,2-트라이메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필 기이다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 특히 바람직한 C1-C6알킬 기는 비분지형 C1-C3알킬 기, 보다 바람직하게는 C1-C2알킬 기, 가장 바람직하게는 메틸 기이다.
적합한 할로겐 원자는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 모든 실시양태에서, 할로겐 원자는 F 또는 Cl이다.
본 발명은 (해당되는 경우) 화학식 I의 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체(예컨대 순수한 거울상 이성질체) 또는 상이한 이성질체의 혼합물(예컨대 라세미체)로서 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에 따른 모든 실시양태에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112018018022804-pct00004
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R4, R5 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
R4, R5 및 R8 중 하나 이상은 C1- 6알킬 기이다.
특히 유리한 화학식 II의 화합물은, X가 CH 또는 N이고, R1 및 R2가 H, OH, F, Cl, 카바모일 기 및 메틸 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, R3이 H 또는 Cl이고, R4, R5 및 R8이 서로 독립적으로 H 또는 메틸 기이되, R4, R5 및 R8 중 하나 이상이 메틸 기이고, OH, F, Cl 및 카바모일 기로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 하나의 잔기가 화학식 II의 화합물에 존재하는 것이다.
X가 CH 또는 N이고, R1 및 R2가 H, OH, F, Cl, 카바모일 기 및 메틸 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, R3이 H 또는 Cl이고, R4 및 R5가 둘 다 메틸 기인 경우 R8이 H이거나, R4 및 R5가 둘 다 H인 경우 R8이 메틸 기이되, OH, F, Cl 및 카바모일 기로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 하나의 잔기가 화학식 II의 화합물에 존재하는, 화학식 II의 화합물이 보다 더 유리하다.
가장 바람직한 화학식 II의 화합물을 하기 표 1에 간략히 나타냈다.
Figure 112018018022804-pct00005
Figure 112018018022804-pct00006
또한, 본 발명에 따른 모든 실시양태에서, 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물인 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure 112018018022804-pct00007
상기 식에서,
R1 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자(예컨대 바람직하게는 F) 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R2는 C1-C6알킬 기이고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되, R4 또는 R5 중 하나 이상은 C1-C6알킬 기이다.
특히 유리한 화학식 III의 화합물은, R1이 H, F 및 메틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 메틸 기이고, R3이 H이고, R4, R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 H 또는 메틸 기이되, R4 또는 R5 중 하나 이상이 메틸 기인 것이다.
또한, (i) R6 및 R7이 H인 경우 R4 및 R5가 메틸 기이거나, (ii) R5 및 R7이 H인 경우 R4 및 R6이 메틸 기인 경우가 특히 유리하다.
가장 바람직한 화학식 III의 화합물을 하기 표 2에 간략히 나타냈다.
본 발명에 따른 모든 실시양태에서, 추가로 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure 112018018022804-pct00009
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되되,
X가 CH이고, R1 및 R3이 H인 경우, R2는 F 원자가 아니다.
특히 유리한 화학식 IV의 화합물은, R1 및 R2가 H, OH, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군, 바람직하게는 H, OH, F, Cl 및 메틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 H이되, X가 CH이고, R1이 H인 경우, R2가 F 원자가 아닌 것이다.
보다 더 유리한 화학식 IV의 화합물은 X가 CH 또는 N이고, R1이 H, F 및 메틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 H, OH, F, Cl 및 메틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 H이되, X가 CH이고, R1이 H인 경우, R2가 F 원자가 아닌 것이다.
가장 바람직한 화학식 IV의 화합물을 하기 표 3에 간략히 나타냈다.
Figure 112018018022804-pct00010
Figure 112018018022804-pct00011
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11β-HSD1 억제제로서, 특히 진피 무결성의 노화-관련된 장애 및 상처 치유, 및 관련된 증상, 예컨대 주름 및 잔주름의 치료를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 (광)노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함, 예컨대 피부 얇아짐 및 주름 형성을 방지하는 데 특히 적합하다.
따라서, 또한, 본 발명은 본원에 정의된 본 발명에 따른 화장품 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는, 주름 및 잔주름을 매끄럽게 만들고/만들거나 주름 및 잔주름의 부피 및 깊이를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
용어 '화장품 조성물'은 피부 및/또는 두피의 외관을 치료하거나 보살피거나 개선하는 데 사용되는 조성물이다. 특히 유리한 화장품 조성물은 피부 관리 조성물이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 바람직하게는 국소 도포를 위한 것이고, 이는 케라틴성 기재, 예컨대 특히 피부에 대한 외부 도포로서 이해된다.
본원에 사용된 용어 '화장품용으로 허용되는 담체'는 케라틴성 기재와 양립할 수 있는 생리학적으로 허용되는 매질을 의미한다. 적합한 담체는 당분야에 주지되어 있으며 최종 용도를 기반으로 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 담체는 피부 도포(예를 들어 자외선 차단제, 크림, 밀크, 로션, 마스크, 세럼, 하이드로분산액, 파운데이션, 크림, 크림젤 또는 젤 등)에 적합하다. 이러한 담체는 당업자에게 주지되어 있고, 피부 도포에 적합한 하나 이상의 양립성 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 첨가제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 담체의 정확한 양은 화학식 I의 화합물, 및 당업자가 담체와는 다른 것으로 분류할 수 있는 임의의 다른 임의적 성분(예를 들어 다른 활성 성분)의 수준에 좌우된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 조성물을 기준으로 약 75 내지 약 99.999 중량%, 보다 바람직하게는 약 85 내지 약 99.99 중량%, 보다 더 바람직하게는 90 내지 약 99 중량%, 가장 바람직하게는 약 93 내지 약 98 중량%의 담체를 포함한다.
본 발명의 화장품 조성물은 크림, 왁스, 페이스트, 로션, 밀크, 무스, 젤, 오일, 토닉 및 스프레이를 포함하는 다양한 제품 유형으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 로션, 크림, 젤 및 스프레이로 제형화된다. 이들 제품 형태는 비제한적으로 핸드 및 바디 로션, 페이셜 모이스쳐라이저, 안티-에이징 제제, 메이크업(파운데이션을 포함함) 등을 포함하는 많은 적용례에 사용될 수 있다. 이러한 제품을 제형화하도록 요구되는 임의의 추가적 성분은 제품 유형에 따라 변할 수 있고 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물이 에어로졸로서 제형화되고 스프레이식 제품으로 피부에 도포되는 경우, 추진제가 조성물에 첨가된다.
화장품 조성물 내 화학식 I의 화합물의 양은 목적하는 유익한 효과를 성취하기 위해 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화장품 조성물 내 화학식 I의 화합물의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 1 ppm 이상이다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.00001 내지 0.5 중량% 범위, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 0.25 중량% 범위, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량% 범위에서 선택된다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 당분야의 종래 방법에 의해, 예를 들어 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 화장품용으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화장품 조성물(담체를 포함함)은 종래의 화장품용 보조제 및 첨가제, 예컨대 방부제/산화방지제, 지방 물질/오일, 물, 유기 용매, 실리콘, 증점제, 연화제, 유화제, 소포제, 심미적 성분, 예컨대 향수, 계면활성제, 충전제, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽이온성 중합체 또는 이들의 혼합물, 추진제, 산성화제 또는 염기성화제, 염료, 착색제/색료, 연마제, 흡착제, 킬레이트제 및/또는 금속이온 봉쇄제, 에센셜 오일, 피부 센세이트(sensate), 수렴제, 안료 또는 일반적으로 이러한 조성물로 제형화되는 임의의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다.
화장품 조성물 내로 혼입되기 위해 화학식 I의 화합물은 그대로 사용되거나, 산업적 취급을 가능하게 하여 종종 유리한 예비-혼합된 블렌드의 형태로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 예비-혼합된 블렌드의 형태로 사용되고, 이러한 블렌드는 화학식 I의 화합물, 화장품용으로 허용되는 용매(이때, 용매는 바람직하게는 물, 글리세린, 프로판다이올, 카프릴릭/카프릭 트라이글리세리드, 다이카프릴릴 카보네이트, 스쿠알란 및 다이카프릴릴 에터 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 임의적으로 방부제(이때, 방부제는 바람직하게는 페녹시에탄올, 에틸헥실 글리세린, 칼륨 솔베이트 및 나트륨 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 본질적으로 이루어진다.
이러한 예비-혼합된 블렌드 내 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 농도는 바람직하게는 0.001 내지 10 중량% 범위, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 범위, 가장 바람직하게는 0.05 내지 1 중량% 범위에서 선택된다.
특히 유리한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 화장품 산업에 높이 평가되는 프로판-1,3-다이올(예를 들어 상표명 제메아(ZEMEA, 등록상표) 하에 듀퐁 테이트 앤드 라일(DuPont Tate & Lyle)에서 상업적으로 입수가능함) 중의 예비-혼합된 블렌드의 형태로 제공되며, 이는 이러한 예비-혼합된 블렌드의 저장수명을 보장하는 데 방부제가 필요하지 않기 때문이다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 또한 화장품 조성물에 관례적으로 사용되는 화장품용 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적 활성 성분은 피부 라이트닝제(lightening agent); 자외선-필터, 과색소침착의 치료를 위한 제제; 염증의 예방 또는 감소를 위한 제제; 퍼밍제(firming agent), 보습제, 진정제 및/또는 활력제, 및 탄력 및 피부 장벽을 개선하기 위한 제제를 포함한다.
화장품용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제, 및 본 발명의 화장품 조성물에서 사용하기에 적합한 피부 관리 산업에 통상적으로 사용되는 활성 성분의 예는 예를 들어 온라인 INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)에 의해 접근가능한 문헌[International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook by Personal Care Product Council](http://www.personalcarecouncil.org/)에 기재되어 있으나 그에 제한되지 않는다.
활성 성분, 및 화장품용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제 등의 필요한 양은 목적하는 제품 형태 및 적용을 기반으로 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 추가적 성분은 오일상에, 수상에 또는 필요에 따라 개별적으로 첨가될 수 있다.
본원에 유용한 화장품용 활성 성분은 일부 경우에 하나 초과의 이점을 제공하거나 동작의 하나 초과의 모드를 통해 작동할 수 있다.
물론, 당업자는 본 발명에 따른 조합에 본질적으로 관련된 유리한 특성이 예상되는 첨가에 의해 불리하게 영향받지 않도록 또는 실질적으로 영향받지 않도록 전술된 임의적 추가적 성분, 보조제, 희석제 및 첨가제 및/또는 이들의 양을 선택하는 데 주의할 것이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 용매 또는 지방 물질 중의 현탁액 또는 분산액의 형태, 또는 대안적으로 유화액 또는 마이크로 유화액(특히 수-중-유(O/W) 또는 유-중-수(W/O) 유형, 수-중-실리콘(Si/W) 또는 실리콘-중-수(W/Si) 유형), PIT-유화액, 다중 유화액(예를 들어 유-중-수-중-유(O/W/O) 또는 수-중-유-중-수(W/O/W) 유형), 피커링(pickering) 유화액, 하이드로젤, 알코올성 젤, 리포젤, 단일상 또는 다중상 용액 또는 소포성 분산액, 또는 펜에 의해, 마스크로서 또는 스프레이로서 도포될 수 있는 다른 일반적 형태로 존재할 수 있다.
화장품 조성물이 유화액, 예컨대 특히 O/W, W/O, Si/W, W/Si, O/W/O, W/O/W 다중 또는 피커링 유화액인 경우, 이러한 화장품용 유화액에 존재하는 오일상의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 이상, 예컨대 10 내지 60 중량% 범위, 바람직하게는 15 내지 50 중량% 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 40 중량% 범위이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 유리하게 O/W 유화제의 존재 하에 수상에 분산된 오일상을 포함하는 수-중-유(O/W) 유화액의 형태이다. 이러한 O/W 유화액의 제조는 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명에 따른 화장품 조성물이 O/W 유화액인 경우, 이는 유리하게 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE(자가-유화), 스테아르산, 스테아르산의 염, 폴리글리세릴-3-메틸글리코스다이스테아레이트의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 O/W 또는 Si/W 유화제를 함유한다. 추가로 적합한 유화제는 포스페이트 에스터 및 이의 염, 예컨대 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd.)의 암피졸(Amphisol, 등록상표) A), 다이에탄올아민 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(등록상표) DEA), 칼륨 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(등록상표) K), 나트륨 세테아릴설페이트, 나트륨 글리세릴 올레에이트 포스페이트, 수소화된 식물성 글리세리드 포스페이트 및 이들의 혼합물이다. 추가로 적합한 유화제는 솔비탄 올레에이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 솔비탄 트라이올레에이트, 세테아릴 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 나트륨 스테아로일 글루타메이트, 수크로스 폴리스테아레이트 및 수화된 폴리이소부텐이다. 또한, 하나 이상의 합성 중합체가 유화제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, PVP 에이코센 공중합체, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 및 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 O/W, 각각의 Si/W 유화제는 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 6 중량% 범위, 예컨대 보다 특히 0.5 내지 5 중량% 범위, 예컨대 가장 특히 1 내지 4 중량% 범위의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 화장품 조성물에 사용하기에 특히 적합한 O/W 유화제는 포스페이트 에스터 유화제, 예컨대 유리하게 8-10 알킬 에틸 포스페이트, C9-15 알킬 포스페이트, 세테아레쓰-2 포스페이트, 세테아레쓰-5 포스페이트, 세테쓰-8 포스페이트, 세테쓰-10 포스페이트, 세틸 포스페이트, C6-10 파레쓰-4 포스페이트, C12-15 파레쓰-2 포스페이트, C12-15 파레쓰-3 포스페이트, DEA-세테아레쓰-2 포스페이트, DEA-세틸 포스페이트, DEA-올레쓰-3 포스페이트, 칼륨 세틸 포스페이트, 데세쓰-4 포스페이트, 데세쓰-6 포스페이트 및 트라이라우레쓰-4 포스페이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화장품 조성물에 사용하기에 특히 적합한 O/W 유화제는 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드 카이세라우크스트의 암피졸(등록상표) K로서 상업적으로 입수가능한 칼륨 세틸 포스페이트이다.
또 다른 특히 적합한 부류의 O/W 유화제는 올리브 오일로부터 유도된 비이온성 자가-유화 시스템, 예를 들어 상표명 올리벰(OLIVEM) 1000 하에 시판 중인 (INCI 명칭) 세테아릴 올리베이트 및 솔비탄 올리베이트(화학적 조성: 솔비탄 에스터 및 올리브 오일 지방산의 세테아릴 에스터)로서 공지된 것이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 O/W 유화제의 존재 하에 수상에 분산된 오일상을 포함하는 O/W 유화액 형태의 본원에 정의된 화장품 조성물에 관한 것이되, O/W 유화제는 칼륨 세틸 포스페이트이다. 이러한 O/W 유화액 내 오일상의 양은 바람직하게는 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 10 내지 60 중량% 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 50 중량% 범위, 예컨대 15 내지 40 중량% 범위이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 일반적으로 3 내지 10 범위의 pH, 바람직하게는 4 내지 8 범위의 pH, 가장 바람직하게는 4 내지 7.5 범위의 pH를 갖는다. pH는 적합한 산, 예컨대 시트르산, 또는 염기, 예컨대 수산화 나트륨(예를 들어 수용액 상태임), 트라이에탄올아민(TEA Care), 트로메타민(트라이즈마 베이스(Trizma Base)) 및 아미노메틸 프로판올(AMP-Ultra PC 2000)을 사용하여 당분야의 표준 방법에 따라 용이하게 바람직하게 조절할 수 있다.
피부에 도포될 화장품 조성물의 양은 중요하지 않고 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 바람직하게는 상기 양은 0.1 내지 3 mg/cm2 피부 범위, 예컨대 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/cm2 피부 범위, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/cm2 피부 범위에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 추가로 적합한 용도는 약학적 적용을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 11β-HSD1를 억제하는 것을 필요로 하는 환자에서 11β-HSD1를 억제하는 것이 바람직한 임의의 장애 및 질환의 치료 및/또는 방지 및/또는 예방을 위한, 예컨대 질환, 장애 또는 질병, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애 및 당뇨병 합병증(심혈관 질환, 동맥경화증, 죽상경화증, 신경변성 질환 및 정신 질환을 포함함)의 치료 및/또는 방지 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 IGT에서 제2형 당뇨병으로의 진행, 및 대사 증후군에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예를 참조로 추가로 설명되며, 여기서 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한 총 중량을 기준으로 한 중량%이다.
실험부
1. 일반적 정보
약어:
Figure 112018018022804-pct00012
저분해능 질량 스펙트럼(LR-MS): 액퀴티(Acquity) HSS T3 100 Å, 1.8 μm 2.1×50 mm2 분석 컬럼, 및 양성 전자분무 이온화(ESI+) 모드에서 작동하고 100 내지 1500의 m/z 범위에서 검출하는 워터스(Waters) 싱글 사중극자 검출기 질량 분석계에 연결된 200 내지 400 nm 파장 범위에서 작동하는 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기를 갖춘 워터스 액퀴티 I-클래스 초고성능 액체 크로마토그래피 상에서 측정하였다. H2O + 0.04% HCOOH(A' 상) 및 MeCN + 0.04% HCOOH(B' 상)를 용리제로서 0.6 mL/분의 유속으로 사용하였다.
용해도 시험용 분석 크로마토그램: 액퀴티 HSS T3 100 Å, 1.8 μm 2.1×50 mm2 분석 컬럼 및 200 내지 400 nm 파장 범위에서 작동하는 PDA 검출기를 갖춘 워터스 액퀴티 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 상에서 측정하였다. H2O + 0.02% TFA(A 상) 및 MeCN + 0.02% TFA(B 상)를 용리제로서 0.5 mL/분의 유속으로 사용하였다.
분취 HPLC 정제: 그롬 사피르(Grom Saphir) 110 C18 10 μm 50×300 mm2 분취 컬럼 및 220 및 254 nm에서 작동하는 워터스 2487 이중 파장 자외선-가시광선 검출기를 사용하여 워터스 2767 샘플 매니저 및 워터스 FCII 자동화된 분획 수집기를 갖춘 워터스 고성능 액체 크로마토그래피 LC-2525 상에서 수행하였다.
H2O + 0.07% TFA(A'' 상) 및 MeCN + 0.07% TFA(B'' 상)를 용리제로서 55 mL/분의 유속으로 사용하였다.
일반적 합성 전략
달리 언급되지 않는 경우, 보고된 유사체는 하기 4개의 일반적 2-단계 전략 중 하나에 의해 합성되었다; 하기에 간략히 나타낸 문헌 프로토콜1 -3은 지시된 바와 같이 스즈키(Suzuki) Ar-Ar 가교-커플링 반응에 대해 적용된다.
스즈키 가교-커플링을 포함하는 모든 공기- 및 수분-민감성 반응을 아르곤 하에 수행하였다. 아미드화 반응을 위한 다이클로로메탄을 나트륨 설페이트로 건조하고 아르곤 하에 저장하였다. 다이에틸 에터를 인산 무수물로 건조하고 아르곤 하에 저장하였다.
가교-커플링 반응을 위한 MilliQ 워터를 사용 전에 진공 하에 30분 동안 아르곤을 살포함으로써 탈기시켰다. 촉매 10 mM Pd(EDTA) 용액을 팔라듐(II) 클로라이드, 에틸렌다이아민테트라아세트산 이나트륨 이수화물 및 나트륨 카보네이트로부터 문헌[D.N. Korolev, N.A. Bumagin, Tetrahedron Lett. 46, 5751 (2006)]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
문헌 프로토콜:
(1) [D.N. Korolev, N.A. Bumagin, Tetrahedron Lett. 46, 5751 (2006)];
(2) [M. Venkatraj, J. Messagie, J. Joossens, A.-M. Lambeir, A. Haemers, P. Van der Veken, K. Augustyns, Bioorg. Med. Chem. 20, 1557 (2012)];
(3) [M.J. Burk, J. R. Lee, J.P. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 114, 10847 (1994)]
전략 A
단계 A1: 둥근바닥 플라스크에서, 3-브로모벤조산을 교반 하에 실온에서 무수 DCM(5 mL/mmol)에 용해시키고, HOBt(1.11 당량) 및 EDC·HCl(1.10 당량)을 첨가하였다. 활성화가 정량적인 후에(초고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 판단됨), 필요한 이차 아민(1.2 당량) 및 DIEA(1.5 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고, AcOEt(40 mL/mmol 3-브로모벤조산)와 함께 취하고 5% KHSO4(2×15 mL/mmol 3-브로모벤조산), H2O(12 mL/mmol 3-브로모벤조산), 5% NaHCO3(3×12 mL/mmol 3-브로모벤조산) 및 염수(12 mL/mmol 3-브로모벤조산)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
단계 A22: 단계 A1에서 수득한 아릴 브로마이드 유도체, 필요한 아릴 보론산(1.1 당량), K2CO3(3 당량) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.02 당량)을 상기 순서로 스크류-캡 반응기에 제공하고, 8:8:1 톨루엔/EtOH/H2O 혼합물(8.5 mL/mmol 아릴 브로마이드)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 100℃로 교반 하에 가열하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(12 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 희석하고 AcOEt(2×25 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 추출하고, 모인 유기상을 5% NaHCO3(2×12 mL/mmol 아릴 브로마이드) 및 염수(12 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 필요에 따라, 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다.
전략 B
단계 B1: DCM/MeCN의 3:2 혼합물(무수, 5 mL/mmol) 중의 3-카복시페닐보론산의 현탁액에 HOBt(1.11 당량) 및 EDC·HCl(1.10 당량)을 첨가하였다. 완전한 용해 후에, 필요한 이차 아민(1.2 당량) 및 DIEA(1.5 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(40 mL/mmol 보론산)와 함께 취하고 2.5% KHSO4(6×10 mL/mmol 보론산), H2O(2×12 mL/mmol 보론산) 및 염수(12 mL/mmol 보론산)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
필요에 따라, 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다.
단계 B21: 필요한 아릴 브로마이드, 단계 B1에서 수득한 아릴 보론산 유도체(1.05 당량), Na2CO3(2 당량) 및 TBAB(0.01 당량)를 상기 순서로 스크류-캡 반응기에 제공하였다. H2O(2.0 mL/mmol 아릴 브로마이드) 및 10 mM Pd(EDTA) 용액(0.3 mL/mmol 아릴 브로마이드)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 100℃로 교반 하에 가열하였다. 5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOEt(40 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 희석하고 5% NaHCO3(15 mL/mmol 아릴 브로마이드), H2O(15 mL/mmol 아릴 브로마이드), 5% KHSO4(15 mL/mmol 아릴 브로마이드) 및 염수(15 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
필요에 따라, 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다.
전략 C
단계 C12: 3-브로모벤조산, 필요한 아릴 보론산(1.1 당량), K2CO3(3 당량) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)을 스크류-캡 반응기에 제공하고, 8:8:1 톨루엔/EtOH/H2O 혼합물(8.5 mL/mmol 3-브로모벤조산)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 100℃로 교반 하에 가열하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOEt(10 mL/mmol 3-브로모벤조산)로 희석하고 5% NaHCO3(4×10 mL/mmol 3-브로모벤조산)로 추출하였다. 모인 염기성 추출물을 교반 하에 진한 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시킨 후에, AcOEt(3×10 mL/mmol 3-브로모벤조산)로 추출하였다. 모인 유기 추출물을 물(10 mL/mmol 3-브로모벤조산) 및 염수(10 mL/mmol 3-브로모벤조산)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
단계 C2: 둥근바닥 플라스크에서 무수 DCM(5 mL/mmol) 중의 단계 C1에서 수득한 벤조산 유도체의 현탁액에 HOBt(1.11 당량) 및 EDC·HCl(1.10 당량)을 첨가하였다. 완전한 용해 후에, 필요한 이차 아민(1.2 당량) 및 DIEA(1.5 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고, AcOEt(40 mL/mmol 벤조산)와 함께 취하고 5% KHSO4(2×15 mL/mmol 벤조산), H2O(12 mL/mmol 벤조산), 5% NaHCO3(3×12 mL/mmol 벤조산) 및 염수(12 mL/mmol 벤조산)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
전략 D
단계 D11: 필요한 아릴 브로마이드, 3-카복시페닐보론산(1.05 당량), Na2CO3(2 당량), TBAB(0.01 당량)를 스크류-캡 반응기에 제공하였다. H2O(2 mL/mmol 아릴 브로마이드) 및 10 mM Pd(EDTA) 용액(0.3 mL/mmol 아릴 브로마이드)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 100℃로 교반 하에 가열하였다. 5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOEt(10 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 희석하고 5% NaHCO3(4×10 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 추출하였다. 모인 염기성 추출물을 교반 하에 진한 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시킨 후에, AcOEt(3×10 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 추출하였다. 모인 유기 추출물을 H2O(10 mL/mmol 아릴 브로마이드) 및 염수(10 mL/mmol 아릴 브로마이드)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
필요에 따라, 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다.
단계 D2: 둥근바닥 플라스크에서 무수 DCM(5 mL/mmol) 중의 단계 D1에서 수득한 벤조산 유도체의 현탁액에 HOBt(1.11 당량) 및 EDC·HCl(1.10 당량)을 첨가하였다. 완전한 용해 후에, 필요한 이차 아민(1.2 당량) 및 DIEA(1.5 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고, AcOEt(40 mL/mmol 벤조산)와 함께 취하고 5% KHSO4(2×15 mL/mmol 벤조산), H2O(12 mL/mmol 벤조산), 5% NaHCO3(3×12 mL/mmol 벤조산) 및 염수(12 mL/mmol 벤조산)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다.
2. 합성된 화합물
실시예 1: (4-메틸피페리딘-1-일)(3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄온 (II-a)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다; 단계 D1의 후처리 단계 D2의 아미드 형성에 대한 반응 조건을 중간체의 염기도 때문에 변경하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 5-브로모-2-메틸피리딘(176 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표준 프로토콜을 사용하여 반응을 수행하였다. 염기성 추출물의 산성화 후에, 수상을 NaCl로 포화시키고 1-부탄올(4×10 mL)로 추출하였다. 모인 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하고 톨루엔(5 mL)과 함께 취하고 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 3-(6'-메틸피리딘-3'-일)-벤조산 하이드로클로라이드(222 mg)를 수득하였다(85% 수율). LR-MS: m/z 214.1 ([M+H]+, clc 214.09).
단계 D2: 둥근바닥 플라스크에서 2:1 DCM/MeCN 혼합물(6 mL) 중의 3-(6'-메틸피리딘-3'-일)-벤조산 하이드로클로라이드(210 mg, 0.81 mmol)의 현탁액에 DIEA(0.15 mL, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, HOBt(186 mg, 1.37 mmol) 및 EDC·HCl(264 mg, 1.35 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 30분 후에, 4-메틸피페리딘(147 μL, 0.98 mmol) 및 DIEA(0.21 mL, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 50분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(45 mL)와 함께 취하고 5% NaHCO3(4×15 mL) 및 H2O(15 mL)로 세척하고 5% KHSO4(2×22 mL)로 추출하였다. 모인 산성 추출물을 고체 Na2CO3의 첨가에 의해 pH 8로 만들고 AcOEt(4×15 mL)로 추출하고, 모인 유기 추출물을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 생성물 II-a(181 mg)를 수득하였다 (74% 수율).
LR-MS: m/z 295.2 ([M+H]+, clc 295.18).
실시예 2: (4-메틸피페리딘-1-일)(4'-하이드록시- [1,1'- 바이페닐 ]-3-일) 메탄온 (II-b)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다; 하나의 예비 보호 단계 및 하나의 최종 탈보호 단계가 필요하였고, 단계 D1의 가교-커플링에 대한 상이한 문헌 프로토콜2을 적용하였다.
보호 단계: 둥근바닥 플라스크에서 무수 DCM(10 mL) 및 py(0.49 mL, 6.0 mmol) 중의 4-브로모페놀(874 mg, 5.0 mmol)의 용액에 DMAP(12.3 mg, 0.1 mmol) 및 Boc2O(1.20 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, CO2 발생이 중단하였고, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(50 mL)와 함께 취하고 5% KHSO4(2×25 mL), H2O(18 mL), 5% Na2CO3(2×25 mL) 및 염수(18 mL)로 세척한 후에, Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 4-브로모페닐-tert-부틸카보네이트(1.25 g)를 수득하였다(91% 수율).
단계 D1: 4-브로모페닐-tert-부틸카보네이트(276 mg, 1.0 mmol), 3-카복시페닐보론산(186 mg, 1.05 mmol), K2CO3(419 mg, 3.0 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(23 mg, 0.02 mmol)을 스크류-캡 반응기에 제공하고, 8:8:1 톨루엔/EtOH/H2O 혼합물(8.5 mL)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 교반 하에 100℃로 가열하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt(10 mL)로 희석하고 3% Na2CO3(4×15 mL)로 추출하였다. 모인 염기성 추출물을 교반 하에 6 N HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시키는 반면에, 고체가 침전하였고, 이를 여과하고 6 N HCl 및 H2O로 세척하였다. 미가공 생성물을 AcOEt(30 mL)에 용해시키고 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후에, Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 3-(4'-tert-부틸옥시카본일옥시페닐)-벤조산(150 mg)을 수득하였다(46% 수율).
단계 D2: 3-(4'-tert-부틸옥시카본일옥시페닐)-벤조산(142 mg, 0.44 mmol) 및 4-메틸피페리딘(65 μL, 0.53 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. N-(3'-(4''-tert-부틸옥시카본일옥시페닐)-벤조일)-4-메틸피페리딘(180 mg)을 수득하였다(정량적 수율). LR-MS: m/z 396.2 ([M+H]+, clc 396.22).
탈보호 단계: N-(3'-(4''-tert-부틸옥시카본일옥시페닐)-벤조일)-4-메틸피페리딘(172 mg)을 둥근바닥 플라스크에서 아르곤 하에 4:1 DCM/95% TFA( aq ) 혼합물(2 mL)에 용해시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 질소로 스트립핑하고; 잔사를 DCM에 취하고 질소로 3회 더 스트리핑하였다. 잔사를 Et2O와 함께 취하고 감압 하에 증발시켰다; 고체를 수득할 때까지 이를 2회 반복하였다. 생성물 II-b(125 mg)를 수득하였다(98% 수율).
LR-MS: m/z 296.2 ([M+H]+, clc 296.17).
실시예 3: (4'-플루오로- [1,1'- 바이페닐 ]-3-일) (4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-c)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠(111 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(4'-플루오로페닐)-벤조산(190 mg)을 수득하였다(86% 수율).
단계 D2: 3-(4'-플루오로페닐)-벤조산(180 mg, 0.83 mmol) 및 4-메틸피페리딘(123 μL, 1.00 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-c(215 mg)를 수득하였다(85% 수율).
LR-MS: m/z 298.2 ([M+H]+, clc 298.18).
실시예 4: (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐] -3-일) (4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-d)
유도체를 일반적 전략 B에 따라 제조하였다; 상이한 문헌 프로토콜2을 단계 B2의 가교-커플링에 대해 적용하였다.
단계 B1: 3-카복시페닐보론산(169 mg, 1.0 mmol) 및 4-메틸피페리딘(148 μL, 1.2 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. N-(3-보로노벤조일)-4-메틸피페리딘(108 mg)을 수득하였다(42% 수율).
단계 B2: N-(3-보로노벤조일)-4-메틸피페리딘(101 mg, 0.41 mmol), 4-브로모-3-플루오로톨루엔(50 μL, 0.39 mmol), K2CO3(162 mg, 1.16 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(7.7 μmol)을 스크류-캡 반응기에 제공하고, 톨루엔/EtOH/H2O의 8:8:1 혼합물(3.4 mL)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 교반 하에 100℃로 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(5 mL)로 희석하고 AcOEt(2×10 mL)로 추출하고, 모인 유기상을 5% NaHCO3(10 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. 화합물 II-d(89 mg)를 수득하였다(74% 수율). LR-MS: m/z 312.3 ([M+H]+, clc 312.18).
실시예 5: (2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-e)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(356 mg, 2.1 mmol) 및 1-브로모-2-클로로벤젠(236 μL, 2.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 3-(2'-클로로페닐)-벤조산(203 mg)을 수득하였다(44% 수율).
단계 D2: 3-(2'-클로로페닐)-벤조산(62 mg, 0.26 mmol) 및 4-메틸피페리딘(40 μL, 0.32 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-e(68 mg)를 수득하였다(82% 수율).
LR-MS: m/z 314.2 ([M(35Cl)+H]+, clc 314.13), 316.2 ([M(37Cl)+H]+, clc 316.13).
실시예 6: (4'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일) (4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-f)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다; 상이한 문헌 프로토콜2을 단계 D1의 가교-커플링에 대해 적용하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(186 mg, 1.05 mmol), 4-브로모톨루엔(126 μL, 1.0 mmol), K2CO3(417 mg, 3.0 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(23 mg, 0.02 mmol)을 스크류-캡 반응기에 제공하고, 8:8:1 톨루엔/EtOH/H2O 혼합물(8.5 mL)을 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 교반 하에 100℃로 가열하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt(10 mL)로 희석하고 2% NaHCO3(4×10 mL)로 추출하였다. 모인 염기성 추출물을 교반 하에 6 N HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시키고 AcOEt(3×12 mL)로 추출하고, 모인 유기 추출물을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후에, Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 3-(4'-톨릴)-벤조산(128 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 D2: 3-(4'-톨릴)-벤조산(128 mg, 0.60 mmol) 및 4-메틸피페리딘(89 μL, 0.72 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-f(154 mg)를 수득하였다(87% 수율).
LR-MS: m/z 294.3 ([M+H]+, clc 294.19).
실시예 7: (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-g)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 1-브로모-4-클로로벤젠(193 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 3-(4'-클로로페닐)-벤조산(94 mg)을 수득하였다(39% 수율).
단계 D2: 3-(4'-클로로페닐)-벤조산(87 mg, 0.36 mmol) 및 4-메틸피페리딘(53 μL, 0.43 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-g(112 mg)를 수득하였다(정량적 수율).
LR-MS: m/z 314.2 ([M(35Cl)+H]+, clc 314.13), 316.2 ([M(37Cl)+H]+, clc 316.13).
실시예 8: (3,3-다이메틸피페리딘-1-일)(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐] -3-일)메탄온(II-h)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다; 상이한 프로토콜을 단계 D2의 아미드 형성에 대해 적용하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로톨루엔(129 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(3'-플루오로-4'-메틸페닐)-벤조산(205 mg)을 수득하였다(87% 수율).
단계 D2: 둥근바닥 플라스크에서 5:1 DCM/MeCN 혼합물(6 mL) 중의 3-(2'-플루오로-4'-메틸페닐)-벤조산(165 mg, 0.68 mmol)의 현탁액에 HOBt(101 mg, 0.74 mmol) 및 EDC·HCl(144 mg, 0.73 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 15분 후에, 3,3-다이메틸피페리딘(98 μL, 0.67 mmol) 및 DIEA(0.14 mL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 1.2시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(40 mL)와 함께 취하고 5% KHSO4(2×18 mL), H2O(12 mL), 5% NaHCO3(3×13 mL) 및 염수(12 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 생성물 II-h(208 mg)를 수득하였다(94% 수율). LR-MS: m/z 326.2 ([M+H]+, clc 326.19).
실시예 9: 3 '-(4- 메틸피페리딘 -1-카본일)-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카복스아미드 (II-i)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다; 단계 D1을 위한 아릴 브로마이드 빌딩 블록을 사내에서 제조하고, 변경된 후처리를 단계 D1에 적용하였다.
아릴 브로마이드 빌딩 블록의 제조: 2-구 둥근바닥 플라스크에서 4-브로모벤조산(812 mg, 4.0 mmol)을 6:1 DCM/MeCN 혼합물(14 mL)에 아르곤 하에 현탁화시키고, HOBt(600 mg, 4.44 mmol) 및 EDC·HCl(861 mg, 4.4 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물이 투명해지기 시작했고 이를 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 둥근바닥 플라스크에서 NaOH(1.64 g, 40 mmol)를 28% NH4OH 용액(2.8 mL, 20 mmol)에 첨가하고, NaOH 트랩에 통과시킨 후에 생성된 기체 NH3를 반응 용기 내로 버블링시켰다, NH3-버블링을 중단시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(60 mL)에 취하고 5% KHSO4(2×30 mL), H2O(20 mL), 5% NaHCO3(3x20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 4-브로모벤즈아미드(636 mg)를 수득하였다(79% 수율).
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 4-브로모벤즈아미드(202 mg, 1.00 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 100℃에서 4시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOEt(10 mL)로 희석하고 5% NaHCO3(3×15 mL)로 추출하고, 모인 염기성 추출물을 교반 하에 진한 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시키는 반면에, 침전이 발생하였다. 침전물을 여과하고 0.05 N HCl(20 mL) 및 Et2O(10 mL)로 세척하였다. 3-(4'-아미노카본일페닐)-벤조산(227 mg)을 수득하였다(93% 수율).
단계 D2: 3-(4-아미노카본일페닐)-벤조산(220 mg, 0.89 mmol) 및 4-메틸피페리딘(132 μL, 1.07 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-i(188 mg)를 수득하였다(64% 수율). LR-MS: m/z 323.2 ([M+H]+, clc 323.18).
실시예 10: (4-메틸피페리딘-1-일)(3'-하이드록시- [1,1'- 바이페닐 ]-3-일) 메탄온 (II-j)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 3-브로모페놀(112 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(3'-하이드록시페닐)-벤조산(183 mg)을 수득하였다(84% 수율).
단계 D2: 3-(3'-하이드록시페닐)-벤조산(188 mg, 0.94 mmol) 및 4-메틸피페리딘(130 μL, 1.05 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-j(295 mg, 오일)를 수득하였다(정량적 수율, NMR 분석에 따라 생성물은 약 11%의 용매를 함유하였다).
LR-MS: m/z 296.2 ([M+H]+, clc 296.17).
실시예 11: 3 '-(4- 메틸피페리딘 -1-카본일)-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복스아미드 (II-k)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다; 단계 D1을 위한 아릴 브로마이드 빌딩 블록을 사내에서 제조하고 변경된 후처리를 단계 D1에 적용하였다.
아릴 브로마이드 빌딩 블록의 제조: 2-구 둥근바닥 플라스크에서 3-브로모벤조산(820 mg, 4.0 mmol)을 6:1 DCM/MeCN 혼합물(14 mL)에 아르곤 하에 현탁화시키고, HOBt(600 mg, 4.44 mmol) 및 EDC·HCl(861 mg, 4.4 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물이 투명해지기 시작했고 이를 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 둥근바닥 플라스크에서 NaOH(1.64 g, 40 mmol)를 28% NH4OH 용액(2.8 mL, 20 mmol)에 첨가하고, NaOH 트랩에 통과시킨 후에 생성된 기체 NH3를 반응 용기 내로 버블링시켰다. NH3-버블링을 중단시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(60 mL)에 취하고 5% KHSO4(2×30 mL), H2O(20 mL), 5% NaHCO3(3×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 3-브로모벤즈아미드(700 mg)를 수득하였다(87% 수율).
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 3-브로모벤즈아미드(201 mg, 1.00 mmol)를 사용하여 반응을 수행하였다. 100℃에서 4시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOEt(10 mL)로 희석하고 5% NaHCO3(3×15 mL)로 추출하고, 모인 염기성 추출물을 교반 하에 진한 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시키는 반면에, 침전이 발생하였다. 침전물을 여과하고 0.01 N HCl(20 mL) 및 찬 MeCN(5 mL)으로 세척하였다. 3-(3'-아미노카본일페닐)-벤조산(221 mg)을 수득하였다(90% 수율).
단계 D2: 3-(3'-아미노카본일페닐)-벤조산(211 mg, 0.87 mmol) 및 4-메틸피페리딘(128 μL, 1.04 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 II-k(278 mg, 건조 포말)를 수득하였다(93% 수율, NMR 분석에 따라 생성물은 약 5%의 용매를 함유하였다).
LR-MS: m/z 323.2 ([M+H]+, clc 323.18).
실시예 12: (2,2-다이메틸모폴리노)(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐] -3-일)메탄온(III-a)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하고, 상이한 프로토콜을 단계 D2의 아미드 형성에 대해 적용하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(533 mg, 3.15 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로톨루엔(387 μL, 3.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(3'-플루오로-4'-메틸페닐)-벤조산(614 mg)을 수득하였다(87% 수율).
단계 D2: 둥근바닥 플라스크에서 6:1 DCM/MeCN 혼합물(7 mL) 중의 3-(3'-플루오로-4'-메틸페닐)-벤조산(178 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 HOBt(114 mg, 0.83 mmol) 및 EDC·HCl(161 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 완전한 용해 후에, 2,2-다이메틸모폴린(91 mg, 0.75 mmol)을 제공하였다. 1.2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(40 mL)에 취한 후에, 5% KHSO4(2×18 mL) 및 H2O(12 mL)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 1:1 MeOH/H2O 혼합물(4 mL)에 취하고 LiOH*H2O(42 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 50℃에서 교반하여 미반응된 활성 에스터를 가수분해하였다. 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOEt(30 mL)로 희석하고 5% Na2CO3(5×15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 생성물 III-a(219 mg)를 수득하였다(88% 수율).
LR-MS: m/z 328.2 ([M+H]+, clc 328.17).
실시예 13: (2,6-다이메틸모폴리노)(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐] -3-일)메탄온(III-b)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(533 mg, 3.15 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로톨루엔(387 μL, 3.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(3'-플루오로-4'-메틸페닐)-벤조산(614 mg)을 수득하였다(87% 수율).
단계 D2: 3-(3'-플루오로-4'-메틸페닐)-벤조산(183 mg, 0.79 mmol) 및 2,6-다이메틸모폴린(121 μL, 0.95 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 III-b(251 mg)를 수득하였다(95% 수율). 사용된 이차 아민의 조성 때문에, 생성물을 거울상 이성질체의 2개의 부분입체 이성질체 쌍의 약 4:1 비의 혼합물로서 수득하였다.
LR-MS: 주요 부분입체 이성질체(1.59분) m/z 328.3 ([M+H]+, clc 328.17); 부수적 부분입체 이성질체(1.62분) m/z 328.3 ([M+H]+, clc 328.17).
실시예 14: 2 ,6- 모폴리노(4'-메틸-[1,1'-바이페닐] -3-일) 메탄온 (III-c)
유도체를 일반적 전략 C에 따라 제조하였다.
단계 C1: 4-톨릴보론산(154 mg, 1.05 mmol) 및 3-브로모벤조산(205 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(4'-톨릴)-벤조산(172 mg)을 수득하였다(80% 수율).
단계 C2: 3-(4'-톨릴)-벤조산(171 mg, 0.79 mmol) 및 2,6-다이메틸모폴린(121 μL, 0.95 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 III-c(216 mg)를 수득하였다(84% 수율). 사용된 이차 아민의 조성 때문에, 생성물을 거울상 이성질체의 2개의 부분입체 이성질체 쌍의 약 4:1 비의 혼합물로서 수득하였다.
LR-MS: 주요 부분입체 이성질체 (1.57분) m/z 310.3 ([M+H]+, clc 310.19); 부수적 부분입체 이성질체 (1.62분) m/z 310.3 ([M+H]+, clc 310.19).
실시예 15: 아제판 -1-일- (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐] -3-일) 메탄온 (IV-a)
유도체를 일반적 전략 A에 따라 제조하였다; 상이한 문헌 프로토콜3을 단계 A2의 가교-커플링에 대해 적용하였다.
단계 A1: 3-브로모벤조산(410 mg, 2.0 mmol) 및 아제판(275 uL, 2.4 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. N-(3-브로모벤조일)-아제판(545 mg)을 수득하였다(96% 수율).
단계 A2: N-(3-브로모벤조일)-아제판(264 mg, 0.92 mmol), 3-플루오로-4-톨릴보론산(217 mg, 1.36 mmol), Na2CO3(194 mg, 1.84 mmol), PdCl2(10.4 mg, 0.046 mmol), 트리스(2-메틸페닐)-포스핀(29.5 mg, 0.092 mmol)을 스크류-캡 반응기에 제공하고, DME(5.5 mL) 및 H2O(1.0 mL)를 첨가하고, 반응기를 단단히 폐쇄하고 80℃로 교반 하에 가열하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(10 mL)로 희석하고 AcOEt(2x20 mL)로 추출하고, 모인 유기 추출물을 5% NaHCO3(2x10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. 화합물 IV-a(205 mg)를 수득하였다(71% 수율).
LR-MS: m/z 312.3 ([M+H]+, clc 312.18).
실시예 16: 아제판 -1- 일(4'-클로로-[1,1'-바이페닐] -3-일) 메탄온 (IV-b)
유도체를 일반적 전략 A에 따라 제조하였다.
단계 A1: 3-브로모벤조산(410 mg, 2.0 mmol) 및 아제판(275 μL, 2.4 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. N-(3-브로모벤조일)-아제판(545 mg)을 수득하였다(96% 수율).
단계 A2: N-(3-브로모벤조일)-아제판(259 mg, 0.90 mmol) 및 4-클로로페닐보론산(156 mg, 0.99 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 화합물 IV-b(237 mg)를 수득하였다(83% 수율).
LR-MS: m/z 314.2 ([M(35Cl)+H]+, clc 314.13), 316.2 ([M(37Cl)+H]+, clc 316.13).
실시예 17: 아제판 -1- 일(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온 (IV-c)
유도체를 일반적 전략 D에 따라 제조하고; 상이한 프로토콜을 단계 D2의 아미드 형성에 대해 적용하였다.
단계 D1: 3-카복시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol) 및 4-브로모톨루엔(126 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 3-(4'-톨릴)-벤조산(186 mg)을 수득하였다(87% 수율).
단계 D2: 3-(4'-톨릴)-벤조산(185 mg, 0.87 mmol)을 둥근바닥 플라스크에서 무수 DCM(5 mL)에 현탁화시키고, SOCl2(0.64 mL, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 25분 후에, 투명한 용액을 수득하고, 이를 아르곤으로 스트립핑하였다. 잔사를 무수 Et2O에 취하고 아르곤으로 4회 스트립핑한 후에, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 무수 DCM(5 mL)에 취하고 아제판(200 μL, 1.80 mmol)을 제공하였다. 20분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 AcOEt(40 mL)와 함께 취하고 5% KHSO4(2×15 mL), H2O(10 mL), 5% NaHCO3(2×15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후에, Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 생성물 IV-c(250 mg)를 수득하였다(97% 수율).
LR-MS: m/z 294.3 ([M+H]+, clc 294.19).
실시예 18: 아제판 -1-일(4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-d)
유도체를 일반적 전략 B에 따라 제조하였다; 약간 변경된 후처리를 단계 B2에 적용하였다.
단계 B1: 3-카복시페닐보론산(1.016 g, 6.0 mmol) 및 다이아제판(0.82 mL, 7.2 mmol)을 사용하여 반응을 수행하고, 분취 HPLC 정제 후에, N-(3-보로노벤조일)-아제판(1.179 g)을 수득하였다(79% 수율).
단계 B2: N-(3-보로노벤조일)-아제판(262 mg, 1.05 mmol) 및 4-브로모페놀(175 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. MeOH에 취한 후에, 일반적 추출성 후처리에 의해 수득된 미가공 생성물인 순수한 생성물 IV-d(80 mg, 26% 수율)를 혼합물로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하였다. 농축된 모액의 분취 HPLC 정제 후에, 추가적 생성물 IV-d(99 mg, 33% 수율)를 수득하였다(총 수율 59%).
LR-MS: m/z 296.2 ([M+H]+, clc 296.17).
실시예 19: 아제판 -1-일(3-(6-메틸피리딘-3-일)-페닐)메탄온(IV-e)
유도체를 일반적 전략 B에 따라 제조하였다.
단계 B1: 3-카복시페닐보론산(1.016 g, 6.0 mmol) 및 다이아제판(0.82 mL, 7.2 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, N-(3-보로노벤조일)-아제판(1.179 g)을 수득하였다(79% 수율).
단계 B2: N-(3-보로노벤조일)-아제판(262 mg, 1.05 mmol) 및 5-브로모-2-메틸피리딘(175 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 생성물 IV-e(150 mg)를 수득하였다(50% 수율).
LR-MS: m/z 295.2 ([M+H]+, clc 295.18).
실시예 20: [1,1'- 바이페닐 ]-3- 일(아제판-1-일)메탄온(IV-f)
유도체를 일반적 전략 B에 따라 제조하였다.
단계 B1: 3-카복시페닐보론산(1.016 g, 6.0 mmol) 및 아제판(0.82 mL, 7.2 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, N-(3-보로노벤조일)-아제판(1.179 g)을 수득하였다(79% 수율).
단계 B2: N-(3-보로노벤조일)-아제판(262 mg, 1.05 mmol) 및 브로모벤젠(106 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 생성물 IV-f(250 mg)를 수득하였다(86% 수율).
LR-MS: m/z 280.2 ([M+H]+, clc 280.17).
실시예 21: 아제판 -1-일(3',4'-다이메틸[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-g)
유도체를 일반적 전략 B에 따라 제조하였다.
단계 B1: 3-카복시페닐보론산(1.016 g, 6.0 mmol) 및 아제판(0.82 mL, 7.2 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, N-(3-보로노벤조일)-아제판(1.179 g)을 수득하였다(79% 수율).
단계 B2: N-(3-보로노벤조일)-아제판(262 mg, 1.05 mmol) 및 4-브로모-o-자일렌(136 μL, 1.0 mmol)을 사용하여 반응을 수행하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 생성물 IV-g(192 mg)를 수득하였다(63% 수율).
LR-MS: m/z 308.3 ([M+H]+, clc 308.20).
실시예 22: 11 -베타- 하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 억제 활성
A: 세포 분석
세포 용해물의 제조: 11β-HSD1 및 헥소스-6-포스페이트 탈수소효소(소위 HHH7 클론)를 발현하는 안정하게 형질감염된 인간 배아 신장(HEK-293) 세포를 48시간 동안 4.5 g/L 글루코스, 10% 소태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 0.1 mg/mL 스트렙토마이신, 1 × MEM 비필수 아미노산 및 10 mM HEPES 완충제(pH 7.4)를 함유하는 둘벡코(Dulbecco)의 개질된 이글 배지(DMEM)에서 배양하였다. 이어서, 세포를 포스페이트-완충된 함염수로 세척하고 4분 동안 150 × g에서 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후에, 세포 펠렛을 드라이아이스 상에서 스냅 냉동(snap freezing)시키고 추가로 사용될 때까지 -80℃에서 저장하였다.
세포 용해물의 활성 분석: 세포 용해물을 10분 동안 37℃에서 TS2 완충제(100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2, 250 mM 수크로스, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4)에서 용매(0.1% DMSO) 또는 표 4(하기 참조)에 지시된 각각의 농도의 억제제를 함유하는 22.2 μL의 최종 부피로 항온처리하였다. 효소 활성을 하기 조건을 사용하여 측정하였다: 192 nM 비표지된 코르티손, 8 nM 방사선 표지된 코르티손, 450 μM NADPH.
과량의 비표지된 코르티손 및 코르티솔(1:1, 2 mM, 메탄올 중)을 첨가함으로써 10분 후에 반응을 중단시켰다. 스테로이드를 메탄올-클로로폼(1:9)을 용매로서 사용하여 TLC에 의해 분리한 후에, 기질 농도의 섬광 계수 및 계산을 수행하였다, 데이터를 4개의 독립적 측정으로부터 수집하였다(표준 편차 < 10%).
Figure 112018018022804-pct00013
Figure 112018018022804-pct00014
B: 인간 케라틴 세포 분석
세포 배양: CellNTec 어드밴스드 셀 시스템(CellNTec advanced Cell System)으로부터 수득된 일차 인간 피부 케라틴 세포를 CnT-PR 배지에서 37℃에서 가습된 5% CO2-공기 대기에서 유지하였다. 세포를 컨플루언스(confluence)에 도달하기 전에 계대배양하였다.
11β-HSD1 활성의 평가: 인간 일차 케라틴 세포를 완전 배양 배지(CnT-PR, CellNTec)에서 90%의 컨플루언스로 예비-배양하였다. 이어서, 세포를 PBS-완충제로 2회 세척하여 남아있는 코르티코스테로이드를 제거하고, 배지를 주문 제작한 하이드로코르티손-미함유 배지로 교체하였다. 이어서, 세포를 표 A에 지시된 상이한 농도의 억제제와 조합으로 1000 nM 코르티손으로 처리하였다. 48시간 후에, 세포 배양 상청액을 수집하고, 코르티솔 수준을 프로토콜의 지침서에 따르고 멀티스칸 어센트(Multiskan Ascent) 플레이트 판독기(랩시스템즈(Labsystems))를 사용하여 코르티솔 파라미터 분석 키트(알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 평가하였다.
계산: 남아있는 11β-HSD1 활성(%) = (억제제의 존재 하의 코르티솔-수준 / 억제제의 부재 하의 코르티솔-수준)*100%
[표 A]
결과
Figure 112018018022804-pct00015
C: 생체외 분석
C-1. 코르티손 및 코르티손/억제제 처리 후 총 진피 콜라겐
복부 성형 수술로부터 수득한 인간 피부를 사용하였다. 피부 샘플을 약 8x3 mm(
Figure 112018018022804-pct00016
x두께)의 조각으로 절단하고 제6일까지 배양 배지(개질된 윌리엄스(Williams) E 배지)에 접촉한 스테인리스강의 구멍 뚫린 고리에서 공기-액체 계면에서 배양하는 반면에, 배양 배지를 제3일에 재생하였다. 6개의 피부 시편을 각각의 시험 샘플에 사용하였다. 표면을 면 패드로 닦은 후에, 각각의 시험 샘플(4 μl) 각각의 조각의 상부에 국소적으로 도포한 후에, 6
Figure 112018018022804-pct00017
mm 전달막으로 덮고, 이러한 절차를 매일 반복하였다. 6일 후에 피부 섹션을 피크로시리우스 레드(Picrosirius Red) 조직화학적 염색으로 염색시키고, 이는 콜라겐 섬유를 자색-적색으로 염색시킨다. 유두 진피를 분석을 위해 선택하였다. 다양한 색의 사진을 디콘볼루션(deconvolution) 매트릭스를 사용하여 분리하였다. 디콘볼루션 후에, 단지 분홍색-적색빛 이미지를 사용하였다. 이러한 이미지 내에서 색 강도 및 분포 둘 다를 IMAGE J(NIH) 분석 소프트웨어로 평가함으로써 진피 콜라겐의 평가를 수행하였다. 각각의 피부 샘플의 2개의 슬라이드를 이미지 수집 및 관련된 분석에 의해 처리하였다(즉, 각각의 처리에 대해 12개의 이미지).
[표 B]
제6일에 코르티손 0.1 μl에 대한 비교용 처리의 결과
Figure 112018018022804-pct00018
표 B에 간략히 나타낸 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 11β-HSD1 억제제는 유두 진피의 총 콜라겐을 회복시키거나 심지어 향상시킴으로써 코르티손 활성에 대응하였다.
C-2. 자외선 조사 후 총 진피 콜라겐 III
"중간체"(ITA° 각= 42°)로 분류된 복부 성형 수술로부터 수득한 인간 피부를 사용하였다. 피부 샘플을 약 8x3 mm(
Figure 112018018022804-pct00019
x두께)의 조각으로 절단하고 제6일까지 배양 배지(개질된 윌리엄스 E 배지)와 접촉한 스테인리스강의 구멍 뚫린 고리에서 공기-액체 계면에서 배양하는 반면에, 배양 배지를 제3일에 재생시켰다. 6개의 피부 시편을 각각의 시험 샘플에 사용하였다. 표면을 면 패드로 부드럽게 닦은 후에 각각의 시험 샘플(4 μl)을 각각의 조각의 상부에 국소 도포한 후에, 이를 6
Figure 112018018022804-pct00020
mm 전달막으로 덮고, 이러한 절차를 매일 반복하였다. 샘플을 차용된 BIO-SUN 시스템(빌버 루멧(Vilber Lourmat))을 사용하여 광에 대한 생물학적 효과 선량의 80%(즉, 6 J/cm2)로 조사하였다. 제6일에 12개의 피부 섹션을 마우스 단클론성 항-콜라겐 III 항체(시그마 카탈로그 번호: c7805)로 면역염색시켰다. 유두 진피를 분석을 위해 선택하였다. 색 강도 및 분포 둘 다를 IMAGE J(NIH) 분석 소프트웨어로 평가함으로써 평가를 수행하였다. 각각의 피부 샘플의 2개의 슬라이드를 이미지 수집 및 관련된 분석에 의해 처리하였다(즉, 각각의 처리에 대해 12개의 이미지).
[표 C]
제6일의 진피 콜라겐 III
Figure 112018018022804-pct00021
표 C에 간략히 나타낸 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 11β-HSD1 억제제는 유두 진피의 진피 콜라겐 III을 회복시키거나 심지어 향상시킴으로써 자외선 손상에 대응하였다.
실시예 23: 용해도 시험
선택된 화합물의 용해도를 화장품용 오일인 Cetiol B(INCI 명칭: 다이부틸 아디페이트, 바스프 퍼스널 케어(BASF Personal Care)로부터 입수가능), DUB DIS(INCI 명칭: 다이이소프로필 세바케이트, 스테아리네리 듀보이즈(Stearinerie Dubois)로부터 입수가능) 및 Finsolv EB((INCI 명칭: 에틸헥실 벤조에이트, 이노스펙 퍼포먼스 케미컬즈(Innospec Performance Chemicals)로부터 입수가능)에서 시험하였다.
검량선의 생성
시험할 화합물의 샘플(약 1 mg)을 정확히 칭량하고 90% MeCN(aq)에 용해시켜 0.1%(1000 ppm) w/v 모액을 제공하였다. 모액의 분액을 90% MeCN(aq)으로 희석하여 10, 100 및 250 ppm의 희석된 용액을 수득하고, 이를 UPLC로 시험하였다. 216 nm의 λ에서 검출된 유사체 피크의 적분은 교정 범위에서 샘플 농도에 정비례하는 것으로 입증되었고 검량선 생성에 사용되었다.
포화된 혼합물로부터 용해도의 결정
하기 표 5에 보고된 바와 같이, 시험할 각각의 화합물을 위해, 약 20 mg의 물질을 3개의 마이크로원심분리 튜브에서 칭량하고 각각의 튜브에 약 150 mg의 하나의 화장품용 오일을 첨가하였다.
Figure 112018018022804-pct00022
5분 동안 와류 혼합기에서 혼합한 후에, 각각의 샘플을 웨이빙 플랫폼 진탕기(20 주기/분) 상에서 7일 동안 실온에서(22℃) 혼합하였다. 이후, 튜브를 5분 동안 12000 rpm에서 원심분리하고, 10 μL의 상청액의 샘플을 1.00 mL까지 MeOH로 희석하고, 100 μL의 이들 용액을 1.00 mL까지 90% MeCN(aq)으로 희석한 후에, UPLC로 분석하였다. 각각의 용액 내 화합물 농도를 각각의 검량선을 사용하여 계산하였다. 희석된 용액 내 화합물의 농도로부터 각각의 모 혼합물의 농도를 계산하였다. 결과를 하기 표 6에 간략히 나타냈다.
Figure 112018018022804-pct00023
II-e 및 II-h의 용해도의 결정
정확히 칭량된 양의 각각의 화합물(표 7 및 8 참조)을 2 mL의 투명 유리 바이알에 칭량한 후에, 거기에 0.50 내지 0.60 mL의 Cetiol B 또는 DUB DIS를 첨가하였다. 와류 혼합기 상에서 1분 동안 예비 혼합한 후에, 프로브를 웨이빙 플랫폼 진탕기 상에서 3일 동안 실온에서 혼합하였다. 이후, 용액에 정확히 칭량된 양의 추가적 화합물을 첨가하는 반면에, 현탁액에 소량의 동일한 화장품용 오일을 첨가하였다. 현탁액이 투명해지거나 용액이 포화될 때까지 이러한 절차를 반복하였다. 최고로 농축된 투명한 용액의 농도 및 최고로 희석된 현탁액의 농도 사이의 차이가 7% 초과인 경우, 하나의 추가적 중간체 농도 값이 시험되었다.
Figure 112018018022804-pct00024
Figure 112018018022804-pct00025
표 7 및 8로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 화장품용 오일인 Cetiol B 및 Dub Dis에서 높은 용해도를 나타낸다.
실시예 24: 화장품 조성물
표 9는 II(II-a 내지 II-k)[표 1], III(III-a 내지 III-c)[표 2] 및 IV(IV-a 내지 IV-g)[표 3]로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물이 지시된 양으로 혼입된 예시적 O/W 유화액을 간략히 나타낸다.
Figure 112018018022804-pct00026
Figure 112018018022804-pct00027
실시예 25: 미생물적 유발 검사
[1,1'-바이페닐]-3-일(아제판-1-일)메탄온(IV-f)(500 mg)을 ZEMEA(INCI: 프로판다이올)(250 g), 미리톨(Myritol)(INCI: 카프릴릭/카프릭 트라이글리세리드)(250 mg) 또는 Cetiol OE(INCI: 다이카프릴릴 에터)(250 g)에 개별적으로 첨가하였다. 이후, 각각의 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 자성 교반기로 교반하였다. 이어서, 용액을 유럽 약전 8.0, 방법 5.1.3. EFFICACY OF ANTIMICROBIAL PRESERVATION, 표 2에 따라 추가로 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)를 사용하여 시험하였다.
결과: ZEMEA 중의 용액만이 유럽 약전 8, 귀 제제, 코 제제, 피부 도포용 제제 및 흡입용 제제, 기준 A 및 B의 필요요건을 모두 만족시켰다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112023061913256-pct00028

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CHR8 또는 O이고,
    n은 0, 1 또는 2,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 양이 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 0.5 중량% 범위에서 선택되는, 화장품 조성물.
  3. 하기 화학식 I-a의 화합물인 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I-a]
    Figure 112023061913256-pct00029

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CHR8 또는 O이고,
    n은 1 또는 2이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
    (i) n이 1이고 Y가 CHR8인 경우, R4, R5 또는 R8 중 하나 이상은 C1-6알킬 기이거나;
    (ii) n이 2이고, Y가 CHR8이고, X가 CH이고, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 H인 경우, R2는 F가 아니거나; 또는
    (iii) n이 1이고, Y가 O인 경우, R4 또는 R5 중 하나 이상 및 R2는 C1-C6알킬 기이다.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 I-a의 화합물이 OH, 할로겐 원자 및 카바모일 기로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 하나의 잔기를 함유하는, 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    C1-C6알킬 기가 비분지형 C1-C3알킬 기인, 화합물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    할로겐 원자가 F 또는 Cl인, 화합물.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112023061913256-pct00030

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R4, R5 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
    R4, R5 및 R8 중 하나 이상이 C1-6알킬 기이다.
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 (4-메틸피페리딘-1-일) (3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄온(II-a), (4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-b), (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-c), (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-d), (2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-e), (4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-f), (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-g), (3,3-다이메틸피페리딘-1-일)(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(II-h), 3'-(4-메틸피페리딘-1-카본일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복스아미드(II-i), (3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-j) 또는 3'-(4-메틸피페리딘-1-카본일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드(II-k)인, 화합물.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112023061913256-pct00031

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R2는 C1-C6알킬 기이고,
    R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
    R4 또는 R5 중 하나 이상이 C1-C6알킬 기이다.
  10. 제9항에 있어서,
    화학식 III의 화합물이 (2,2-다이메틸모폴리노) (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(III-a), (2,6-다이메틸모폴리노) (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(III-b) 또는 (2,6-다이메틸모폴리노) (4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(III-c)인, 화합물.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112023061913256-pct00032

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되되,
    X가 CH이고, R1 및 R3이 H인 경우, R2는 F 원자가 아니다.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 아제판-1-일(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-a), 아제판-1-일(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-b), 아제판-1-일(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-c), 아제판-1-일(4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-d), 아제판-1-일(3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄온(IV-e), [1,1'-바이페닐]-3-일(아제판-1-일)메탄온(IV-f) 또는 아제판-1-일(3',4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-g)인, 화합물.
  13. 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애 또는 당뇨병 합병증의 치료, 방지 또는 예방을 위한, 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CHR8 또는 O이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이다.
  14. 주름 및 잔주름을 매끄럽게 만들고/거나 주름 및 잔주름의 부피 및 깊이를 감소시키기 위한, 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 화장품 조성물:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CHR8 또는 O이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이다.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 OH, 할로겐 원자 및 카바모일 기로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 하나의 잔기를 함유하는, 화장품 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    C1-C6알킬 기가 비분지형 C1-C3알킬 기인, 화장품 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    할로겐 원자가 F 또는 Cl인, 화장품 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인, 화장품 조성물:
    [화학식 II]

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자, 카바모일 기 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R4, R5 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
    R4, R5 및 R8 중 하나 이상이 C1-6알킬 기이다.
  19. 제18항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 (4-메틸피페리딘-1-일) (3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄온(II-a), (4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-b), (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-c), (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-d), (2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-e), (4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-f), (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-g), (3,3-다이메틸피페리딘-1-일)(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(II-h), 3'-(4-메틸피페리딘-1-카본일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복스아미드(II-i), (3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(II-j) 또는 3'-(4-메틸피페리딘-1-카본일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드(II-k)인, 화장품 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인, 화장품 조성물:
    [화학식 III]

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R2는 C1-C6알킬 기이고,
    R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 기이되,
    R4 또는 R5 중 하나 이상이 C1-C6알킬 기이다.
  21. 제20항에 있어서,
    화학식 III의 화합물이 (2,2-다이메틸모폴리노) (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(III-a), (2,6-다이메틸모폴리노) (3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(III-b) 또는 (2,6-다이메틸모폴리노) (4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(III-c)인, 화장품 조성물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물인, 화장품 조성물:
    [화학식 IV]

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    R1, R2 및 R3은 H, OH, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되되,
    X가 CH이고, R1 및 R3이 H인 경우, R2는 F 원자가 아니다.
  23. 제22항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 아제판-1-일(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-a), 아제판-1-일(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-b), 아제판-1-일(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-c), 아제판-1-일(4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-d), 아제판-1-일(3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄온(IV-e), [1,1'-바이페닐]-3-일(아제판-1-일)메탄온(IV-f) 또는 아제판-1-일(3',4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄온(IV-g)인, 화장품 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 따른 화장품 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는, 주름 및 잔주름을 매끄럽게 만들고/거나 주름 및 잔주름의 부피 및 깊이를 감소시키는 방법.
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