CN107722089A - 一种普鲁宁及其衍生物的制备及其在止咳化痰药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及普鲁宁衍生物的制备及其在咳化痰药物中的应用。在普鲁宁结构上引入糖基、脂肪链、氨基或者醚基后,得到的普鲁宁衍生物,其水溶性、溶出速度和生物利用度显著提高。本发明的普鲁宁衍生物具有更好的止咳化痰作用,对于由急、慢性支气管炎以及感冒等引起的各种咳嗽气喘疗效显著,未见毒副作用,比传统的止咳药‑(念慈)川贝枇杷膏的疗效更为显著,是止咳化痰理想药物,拥有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种普鲁宁及其衍生物的制备及其在止咳化痰药物中的应用。
背景技术
咳、痰、喘是呼吸系统疾病的常见症状,日常生活中尤常见于急、慢性支气管炎、感冒等所引起,临床是以咳嗽、咯痰伴有喘息及反复发作为特征,是由于感染或非感染因素引起的气管、支气管粘膜及周围组织的急、慢性非特异性炎症。属中医学的咳嗽、痰饮、哮喘范畴,是一种常见病、多发病。特别是中老年人由于环境因素和生活习惯的影响,容易产生咳嗽、咯痰等支气管炎症状,发病期间没有很好的进行治疗控制,而逐渐发展成为疾病的。
对于用中医药来止咳化痰,人们已经进行了很多的努力,像橘红丸、克咳片等,已进入市场但从其特点而言,目前已上市的该类药物还是具有服药量多而不方便的特点,而且效果并不明显。因此有必要继续研制出服用安全、疗效可靠的止咳化痰新药物。柚皮素是黄酮类化合物的苷元,广泛存在于柚皮、柑橘等植物组织中,是一种黄酮类物质,具有,抗菌,消炎,抗癌,解痉和利胆,治疗心血管疾病,降胆固醇等方面的作用。
黄酮化合物广泛存在于芸香科植物中,不同类型的黄酮类化合物在人体中的代谢途径和生物利用度不同,苷元型黄酮化合物易于人体的吸收和利用,可通过小肠壁直接吸收进入血液,而糖苷型的黄酮化合物需要在肠腔中微生物的作用下,通过降解和代谢途径转化为苷元型黄酮,才能被人体吸收和利用。因此,苷元型黄铜化合物具有更高的生物利用价值和营养价值。但是苷元型黄酮一般在水中的溶解度低,不利于苷元黄酮的生物利用和发挥黄酮苷元的药效。因此,为增加苷元黄酮的溶解性,科研人员在溶剂中加入碱如:在溶液中加入NaOH、KOH等,或者加入有机溶剂如:乙醇,二甲基亚砜等,能大大提高苷元黄酮的溶解性,但是强碱和有机溶剂对人体有害,会限制苷元黄酮开发利用。
普鲁宁是单糖基化柚皮素,国内外的药理研究表明:普鲁宁具有杀菌、抗氧化、抗病毒、抗缺血、抗肿瘤、消炎、抗过敏等多种药理活性(Grzechulska J,ApplCatal B,2002,36(1):45-51;Daghrir R,Ind Eng Chem Res,2013,52(10):3581- 3599)。普鲁宁最初由南朝鲜民间药物山桃中提取得到的,其在自然界中主要分布于苏木科、蔷薇科、大戟科等植物中。其在自然界中含量少且提取率低,又因水溶性、脂溶性差,较难获得,价格昂贵。目前普鲁宁的制备方法主要有一下两种,化学合成法和酶法水解柚皮苷法。相对于化学法合成普鲁宁,反应条件苛刻、产物分离繁琐且对环境危害大的缺点;利用酶法(α-L-鼠李糖苷酶切掉柚苷鼠李糖糖基后得到普鲁宁 (胡群芳Modern Food Science and Technology2015,Vol.31,No.1))水解柚苷制备普鲁宁的条件温和、转化率高、安全环保,因此研究酶法制备普鲁宁具有很高的应用价值。但是普鲁宁在水中溶性和脂溶性都极低(<10mg/L),这大大限制了普鲁宁的应用,使普鲁宁生物利用度较低。
本发明旨在提高普鲁宁的在水中的溶解度,来提高普鲁宁的生物利用度。因此,本发明通过在普鲁宁羟基上连接脂肪烃链或者脂肪胺链获得的普鲁宁衍生物溶解度是普鲁宁的35倍以上,药物制剂的半衰期也有明显的延长,普鲁宁衍生物生物利用度提高5倍以上。具体实施方法如下:
一种普鲁宁及其衍生物,其特征在于化学结构式如I所示:
R1选自H或(Glc)n,其中n<10;
R2选自H或Rha;
R3选自H,OH,OCH3,OC2H5,OC3H7,CH3COO,CH3,CF3,C1-C6-NH2(其中C1-C6为具有1-6个C的烷基、环烷基、烯烃基、环烯烃基,尤其是环戊基氨基、环己基氨基;以及吗啡啉基、甲基哌嗪基),NH2,CH3NH,(CH3)2N,(CH3CH2)2N, CH3CONH,CN,Br,Cl,F,甲酰基,乙酰基,氨基酸酰基,氨基酸酰氨基(R’- CH-CONH-),寡肽酰基,寡肽酰氨基等。
R4选自H,OH,OCH3,CH3COO,CH3,CF3,NH2,CH3NH,CH3CONH, CN,Br,Cl,F。
普鲁宁衍生物的制备方法,其特征在于,包括:①柚苷在固定化鼠李糖苷酶作用下反应,重结晶获得普鲁宁;②普鲁宁在环糊精葡萄糖基转移酶和环糊精条件下反应并重结晶葡萄糖基化的普鲁宁衍生物;③将硫酸二甲酯与普鲁宁反应得到R3、R4甲氧基的普鲁宁衍生物;④将硫酸二异丙酯与普鲁宁反应得到R3、R4为异丙氧基的修饰的普鲁宁衍生物;⑤将甲醛与普鲁宁反应得到R3、R4甲基的普鲁宁衍生物;⑥将环丁胺与普鲁宁反应得到R3、R4环丁基的普鲁宁衍生物;⑦将乙酸酐与普鲁宁反应得到R3、R4乙酰基的普鲁宁衍生物。
发明内容
本发明第一个目的,提供一个普鲁宁衍生物的制备方法。
本发明第二个目的,提供普鲁宁及其衍生物对急、慢性支气管炎以及感冒等引起的咳嗽痰多等急症的药物制备方法。
本发明普鲁宁及其衍生物是通过一下途径实现的。
1.制备普鲁宁衍生物
(一)以市售质量浓度为50~98%的柚苷溶于氢氧化钠或氢氧化钾溶液的摩尔浓度为0.1~1mol/L中,在30~40℃条件下处理30min,即柚苷溶液。将制备出的柚苷溶液泵入截留分子量为1000~1500Da的聚醚砜膜超滤器中,控制超滤压力为0.1~0.3 MPa,进行超滤处理,直至超滤截留液体积降低至化橘红中的黄酮化合物溶液体积的 1/10~1/20时停止,分别收集超滤滤过液和超滤截留液,对收集的超滤滤过液,即为柚苷超滤溶液,超滤截留液可在再次利用,将柚苷超滤溶液浓缩至膏状。
将将膏状柚苷泵入反应釜中,然后加入活性不低于100U/mg的糖苷酶溶液,膏状柚苷:糖苷酶溶液=1:0.05~1。在25~70℃恒温搅拌1~20h,然后泵入500~1000 Da的聚醚砜膜超滤器中,在温度不高于50℃、流速不低于15mL/min、操作压力0.6~1.1MPa的条件下超滤分离回收,截留液中主要为糖苷酶,返回到糖苷酶容器中重复利用。对收集的超滤液,即为普鲁宁溶液。然后过大孔树脂即可得到纯度为98%以上的普鲁宁。
(二)葡萄糖基化普鲁宁
以普鲁宁为原料,溶于磷酸盐缓冲溶液中,加入环糊精葡萄糖基转移酶和环糊精,反应并重结晶葡萄糖基化的普鲁宁衍生物。
(三)以制得的普鲁宁为原料,选择性的对R3或R4位的OH修饰。即可以得到所需的普鲁宁衍生物。
制备实例1:取100mg的普鲁宁,加入5ml乙醇(95%),和30mg硫酸二甲酯,再加入15mg氢氧化钠。在室温下搅拌5小时。反应完成后,加入20ml水,然后用乙醚提取。醚层用无水硫酸钠干燥。去除乙醚后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为甲氧基的普鲁宁化合物(P- 3J,允许含有不大于10%的R4基为甲氧基)。产品化学结构已通过1H NMR、MS等鉴定。具体反应式见图1。
制备实例2:取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和30mg硫酸二异丙酯,再加入15mg氢氧化钠。在室温下搅拌2-20小时。反应完成后,加入20ml 水,然后用石油醚:乙酸乙酯=2:1的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为异丙氧基的普鲁宁衍生物(P-3B,允许含有不大于10%的R4基为异丙氧基)。产品化学结构已通过1H NMR、MS等鉴定。具体反应式见图2。
制备实例3:取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和1ml甲醛,再加入15mg氢氧化钠或氢氧化钾。在室温下搅拌1-5小时。反应完成后,加入20 ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=1:3的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为去氧甲基的普鲁宁衍生物(P-3J-1,允许含有不大于10%的 R4基为去氧甲基)。产品化学结构已通过1HNMR、MS等鉴定。具体反应式见图3。
制备实例4:取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和0.5ml乙酸酐。在室温下搅拌5-10小时。反应完成后,加入20ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=1:1的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为乙酰基的普鲁宁衍生物(P-3X,允许含有不大于10%的R4基为乙酰基)。产品化学结构已通过1H NMR、MS等鉴定。具体反应式见图4。
制备实例5:取100mg的普鲁宁,加入5ml的含无水的异丙醇和0.5环丁胺,加入催化剂RhH(PPh3)4(5mol%)。搅拌回流2-10小时。反应完成后,加入20ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=1:1的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为乙酰基的普鲁宁衍生物(P-3W,允许含有不大于10%的R4基为环戊胺基)。产品化学结构已通过1H NMR、MS等鉴定。具体反应式见图5。
2.本发明的普鲁宁衍生物的药效是通过一下实验方案得到的。
1).制备普鲁宁衍生物在医药上可接受的制剂。
本发明用普鲁宁及其衍生物制备止咳化痰的药物,其成分中可以含有0.1-10%wt普鲁宁及其衍生物,或者由普鲁宁及其衍生物与其他有效成分或常规制药辅料组成。
上述的普鲁宁衍生物药物是通过选择通用剂型的常规辅料或者不加辅料,用常规方法制备成所需的不同剂型的药物制剂。加入的辅料可以为固体、半固态或者液体物质,作为普鲁宁衍生物的载体、赋形剂或者介质。因此,普鲁宁衍生物药物制剂可以为片剂、粉剂、小药囊剂、甘香酒剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、吸入剂、软或硬胶囊、无菌注射液等各种剂型。
普鲁宁衍生物药物的制剂包括:胶囊剂,其内含物含有0.5-99%wt的普鲁宁衍生物,通常可由不少于0.5%wt的普鲁宁衍生物与其他有效成分或各种常规辅料组成;片剂,其成分中含有不少于0.1%wt的普鲁宁衍生物;可由不少于0.1%wt的普鲁宁衍生物与其他有效成分或各种常规辅料组成;吸入剂,其内含物含有0.1-99%wt的普鲁宁衍生物,通常可由不少于0.1%wt的普鲁宁衍生物与其他有效成分或各种常规辅料组成;其与粉剂、小药囊剂、甘香酒剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软或硬胶囊、无菌注射液各种剂型其内有0.5-10%wt的普鲁宁衍生物以及可接受的额辅料。
2).本发明是通过以下方法进行药效评价。
发明人对普鲁宁衍生物进行实验动物小白鼠的止咳实验。实验表明:普鲁宁衍生物对刺激小鼠引起咳嗽的耐受时间,与空白对照组比较,均有显著的延长,在统计学上有显著差异;与阳性对照物氢溴酸右美沙片比较,耐受时间延长,疗效较阳性对照药物氢溴酸右美沙片显著。
发明人对普鲁宁衍生物进行实验动物小白鼠的化痰实验。结果表明:普鲁宁衍生物对小鼠支气管分泌液增加,与空白对照组比较,有显著的增加,统计学上有显著差异(P<0.05)。与阳性对照药物痰咳净比较,对小鼠支气管分泌液显著增加,统计学上有显著差异(P<0.05),疗效较阳性对照药物痰咳净显著。说明普鲁宁衍生物具有化痰的作用。
本发明的实验证明,普鲁宁衍生物不仅具有很好止咳化痰作用,而且在小鼠实验中没有毒性。动物实验表明,当1500mg/kg剂量的普鲁宁衍生物口服给药动物时,动物未见毒性反应,该剂量相当于人服用剂量为3-4g普鲁宁衍生物/kg体重。
本发明所述的普鲁宁衍生物药物在0.1-700mg普鲁宁衍生物/kg体重/天,具有良好的止咳化痰效果,优选的日剂量为1-100mg普鲁宁衍生物/kg体重/天。
本发明所述的普鲁宁衍生物药物,具有良好的止咳化痰效果。能有效治疗急、慢性支气管炎以及感冒引起的咳嗽痰多病症。并且具有质量稳定、服用量小、疗效迅速、安全等。
综上所述,说明普鲁宁及其衍生物具有良好的止咳化痰效果,能很好的治疗临床中由于急、慢性支气管炎以及感冒等引起的咳嗽痰多。因此,可用于制备止咳化痰药物。
附图说明
图1:化合物P-3J反应方程式
图2:化合物P-3B反应方程式
图3:化合物P-3J-1反应方程式
图4:化合物P-3X反应方程式
图5:化合物P-3W反应方程式
图6:普鲁宁衍生物(P-3J)的液相色谱图
图7普鲁宁衍生物(P-3J)的质谱图
图8普鲁宁衍生物(P-3J)的1H NMR表征图
图9普鲁宁HPLC谱图
图10:普鲁宁的质谱图
图11.普鲁宁的1H NMR表征图
图12:普鲁宁衍生物(P-3J)颗粒剂溶解度的测定
下面结合实施案例对本发明做进一步的说明。
各实施例中所涉及的材料用料配比及成分含量中的固体与固体、液体与液体以及液体与固体的比分别以wt/wt(质量比)、v/v(体积比)、wt/v(重量/体积比)计算,除非另有说明。
实施案例1:普鲁宁的制备
将浓缩至膏状柚苷泵入反应釜中,然后加入活性不低于100U/mg的糖苷酶溶液,膏状柚苷:糖苷酶溶液=1:0.05~1。在25~70℃恒温搅拌1~20h,然后泵入500~1000Da的聚醚砜膜超滤器中,在温度不高于50℃、流速不低于15mL/min、操作压力0.6~1.1MPa的条件下超滤分离回收,截留液中主要为糖苷酶,返回到糖苷酶容器中重复利用。对收集的超滤液,即为普鲁宁溶液。然后过大孔树脂即可得到纯度为98%以上的普鲁宁。所得固体分别以1H NMR、13C NMR、ESI-MS、HPLC等方法进行表征。HPLC保留时间:9.7 min;1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ7.48(s,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.77 (d,J=1.9Hz,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.12(d,J=1.9Hz,2H),4.99(d,J=7.5 Hz,1H),4.70(s,1H),4.41(d,J=23.3Hz,2H),3.89(d,J=10.2Hz,2H),3.80(d,J= 1.9Hz,3H),3.71(s,1H),3.53(s,2H),3.46(d,J=8.5Hz,2H),3.41-3.30(m,3H), 2.90-2.83(m,2H),2.09(d,J=6.6Hz,1H)。ESI-MS:(M-H)-(C21H22O10):理论值m/z 433.1,实际值:m/z 433.1。
实施案例2:普鲁宁衍生物(P-3J)的制备
取100mg的普鲁宁,加入5ml乙醇(95%),和30mg硫酸二甲酯,再加入15 mg氢氧化钠。在室温下搅拌5小时。反应完成后,加入20ml水,然后用乙醚提取。醚层用无水硫酸钠干燥。去除乙醚后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为甲氧基的普鲁宁衍生物(P-3J,允许含有不大于10%的R4基为甲氧基)。热水重结晶,固体分别以1H NMR、ESI-MS、HPLC等方法进行表征。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),9.47(s,1H),7.58(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),7.11(d,J= 8.7Hz,1H),6.84(s,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),5.41(d,J =4.8Hz,1H),5.14(d,J=4.6Hz,1H),5.09(t,J=5.6Hz,2H),4.63(t,J=5.5Hz, 1H),3.88(s,3H),3.72(dd,J=10.2,5.1Hz,1H),3.54–3.41(m,2H),3.33–3.22(m, 2H),3.19(dt,J=13.9,7.0Hz,1H).ESI-MS:(M-H)-(C22H22O11):理论值m/z 461.1,实际值:m/z 461.1。
实施案例3:普鲁宁衍生物(P-3B)的制备
取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和30mg硫酸二异丙酯,再加入15mg氢氧化钠。在室温下搅拌2-20小时。反应完成后,加入20ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=2:1的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为异丙氧基的普鲁宁衍生物(P-3B,允许含有不大于10%的R4基为异丙氧基)。产品化学结构已通过1H NMR鉴定。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),9.14(s,1H),7.42(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.41(d,J= 2.4Hz,1H),7.04(d,J=4.7Hz,1H),6.84(s,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.32(d,J =2.0Hz,1H),5.21(d,J=5.3Hz,1H),5.12(d,J=3.6Hz,1H),5.02(t,J=3.6Hz, 2H),4.65(t,J=5.0Hz,1H),4.35(t,J=4.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.68(dd,J=10.2, 5.1Hz,1H),3.51–3.37(m,2H),3.31–3.21(m,2H),3.19(dt,J=13.9,7.0Hz,1H), 1.12(dt,J=13.9Hz,6H).ESI-MS:(M-H)-(C24H28O10):理论值m/z 476.1,实际值:m/z 476.1。
实施案例4:普鲁宁衍生物(P-3J-1)的制备
制备实例3:取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和1ml甲醛,再加入15mg氢氧化钠或氢氧化钾。在室温下搅拌1-5小时。反应完成后,加入20ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=1:3的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为去氧甲基的普鲁宁衍生物(P- 3J-1,允许含有不大于10%的R4基为去氧甲基)。产品化学结构已通过1HNMR等鉴定。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.44(s,1H),7.56(dd,J =8.4Hz,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.83(d, J=2.3Hz,1H),6.47(d,J=2.3Hz,1H),5.43(d,J=4.6Hz,1H),5.12(d,J=4.4Hz, 1H),5.10(t,J=5.3Hz,2H),4.68(t,J=5.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J=10.1, 5.4Hz,1H),3.52–3.40(m,2H),3.32–3.21(m,2H),3.19(dt,J=13.9,7.0Hz,1H), 2.12(d,J=7.2Hz,3H).ESI-MS:(M-H)-(C22H24O9):理论值m/z 432.1,实际值: m/z 432.1。
实施案例5:普鲁宁衍生物(P-3X)的制备
取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和0.5ml乙酸酐。在室温下搅拌5-10小时。反应完成后,加入20ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=1:1的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用 95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为乙酰基的普鲁宁衍生物(P-3X,允许含有不大于10%的R4基为乙酰基)。产品化学结构已通过1H NMR鉴定。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.43(s, 1H),7.56(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.44(d,J=2.4Hz,1H),5.38(d,J=4.2Hz, 1H),5.24(d,J=4.2Hz,1H),5.11(t,J=5.9Hz,2H),4.59(t,J=5.9Hz,1H),3.86(s, 3H),3.68(dd,J=5.0Hz,1H),3.51–3.38(m,2H),3.30–3.21(m,2H),3.17(dt,J= 13.2Hz,1H),2.43(t J=7.4Hz,3H).ESI-MS:(M-H)–(C23H24O11):理论值m/z 476.4,实际值:m/z 476.4。
实施案例6:普鲁宁衍生物(P-3W)的制备
取100mg的普鲁宁,加入5ml的含5%水的异丙醇和0.5环丁胺。搅拌回流2- 10小时。反应完成后,加入20ml水,然后用石油醚:乙酸乙酯=1:1的混合溶剂提取。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥。去除混合溶剂后,粗产物用95%乙醇溶解后,用柱层析方法(硅胶柱)纯化,即可以得到所需的R3基为环己胺的普鲁宁衍生物(P-3W,允许含有不大于10%的R4基为环戊胺基)。产品化学结构已通过1H NMR、MS等鉴定。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),9.45 (s,1H),7.57(d,J=4.2Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H), 6.81(s,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),5.40(d,J=4.5Hz, 1H),5.11(d,J=4.3Hz,1H),5.05(t,J=5.1Hz,2H),4.59(t,J=5.1Hz,1H),3.91(s, 3H),3.71(dd,J=10.1Hz,1H),3.51–3.48(m,2H),3.41–3.36(m,4H),3.35–3.21 (m,2H),3.19(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),2.06(dd,J 7.0Hz,4H).ESI-MS:(M-H)– (C25H29NO9):理论值m/z=487.5,实际值:m/z=487.5。
实施案例7:普鲁宁及其衍生物纯度分析
1、液相分析条件:色谱柱(型号C18 250×4.6mm);流速:1.0ml/min;流动相:0.5%醋酸溶液:乙腈=7:3;检测波长:346nm;进样量:10μl。
2、流动相的制备:用超纯水与冰乙酸(试剂纯)制备1.0%的醋酸溶液 1000ml,用液相用抽滤器过滤至无肉眼可见杂质,超声半小时除气泡;取500 ml乙腈(分析纯),用液相用抽滤器过滤至无肉眼可见杂质,超声半小时除气泡。
3、已知浓度样品溶液的配制及分析:取5.0mg样品分别溶于10ml 50%DMSO溶液中,震荡使完全溶解。用注射器及针筒式滤膜过滤器过滤每种浓度溶液1ml于液相进样瓶中,做高效液相分析。
4、样品纯度分析:取任意一浓度的样品溶液做高效液相分析,通过峰面积百分比计算纯度。
从峰面积可以得到普鲁宁及其衍生物的纯度为98.3%。
实施案例8:普鲁宁及其衍生物药物的止咳药理学实验
1、实验动物:NIH小鼠,雄性,体重18.0-22.0g,普通级标准,共90 只。先将动称重,编号,选择健康,体重在18.5-21.5g的小鼠共75只。按体重大小排序,用随机分组法分成五组,每组15只。设阴性对照组,阳性对照组和普鲁宁及其衍生物药物样品低、中、高剂量组。
2、样品来源与处理
1)空白对照组:生理盐水,NaCl含量0.9%。
2)阳性对照组:取30mg美沙芬溶解于20ml生理盐水中,即得阳性对照美沙芬溶液,美沙芬浓度为1.5mg/ml。
3)普鲁宁及其衍生物药物样品低、中、高剂量组:分别取普鲁宁衍生物适量,用生理盐水定容于容量瓶中,普鲁宁衍生物浓度为0.5mg/ml、1.5mg/ml、 4.5mg/ml。
1、实验方法:(浓氨水喷雾法)
小鼠灌胃1h后,开始接受喷雾。按一定时间喷入浓氨水气雾,喷雾结束,立即取出小鼠,观察有无咳嗽反应,观察一分钟内咳嗽次数,若1分钟内出现 3次以上典型咳嗽动作(腹肌收缩或缩胸,同时张大嘴,有时可有咳声)者,算作“有咳嗽”。否则算作“无咳嗽”。
1、实验过程:
用序贯法(上下法)求出引起半数小鼠咳嗽的喷雾时间(EDT50)。计算R 值,若R值大于130%,说明药物有止咳作用。若R值大于150%,则表明有显著的止咳作用。计算公式如下:
EDT50=log-1c/n(式中n为动物数,c为rx值的总和,r为每计量的动物数,x为剂量(即喷雾时间)的对数)。
2、实验结果:
经统计,各样品组半数咳嗽时间及止咳效果见表1
表1.各样品的止咳效果
从普鲁宁衍生物样品和阳性对照药物美沙芬,经口给药对刺激小鼠引起咳嗽的耐受时间比较,普鲁宁衍生物对小鼠耐受时间有显著的延长,比阳性对照药物美沙芬的耐受时间长,在统计学上有显著差异。说明普鲁宁衍生物对剌激小鼠引起咳嗽的耐受时间与美沙芬比较,耐受时间延长,疗效显著。具有良好的止咳化痰作用,对急、慢性支气管炎以及感冒等引起的咳嗽痰多等病症具有明显的疗效。
实施案例9普鲁宁及其衍生物药物的化痰药理学实验
1、实验动物:NIH小鼠,雄性,体重18.0-22.0g,普通级标准,共90只。先将动称重,编号,选择健康,体重在18.5-21.5g的小鼠共75只。按体重大小排序,用随机分组法分成五组,每组15只。设阴性对照组,阳性对照组和普鲁宁衍生物药物样品低剂量组、普鲁宁衍生物药物样品中剂量组、普鲁宁衍生物药物样品高剂量组。
2.样品来源与处理
1)空白对照组:生理盐水,NaCl含量0.9%。
2)阳性对照组:取0.2g痰咳净散剂溶解于10ml生理盐水中,即得阳性对照痰咳净溶液,浓度为20mg/ml。
3)普鲁宁衍生物药物样品低、中、高剂量组:分别精密称量普鲁宁衍生物样品5mg、15mg、45mg,用蒸馏水定容到10ml容量瓶中,超声波溶解5min,摇匀,即得,浓度为0.5mg/ml、1.5mg/ml、4.5mg/ml。
3、实验方法:
1)标准酚红曲线的绘制:用分析天平准确称取一定量的酚红,用5%的碳酸氢钠溶解,配成每1ml12.5ng,然后顺次进行倍比稀释成每ml含酚红6.235ng、 3.125ng、1.5625ng、0.7813ng、0.3906ng、0.1953ng,0.0977ng、0.0488ng,用分光光度计测OD值。以酚红浓度为纵坐标,OD值为横坐标,根据酚红浓度和 OD值计算出回归方程。根据回归方程计算出各鼠酚红的排泄量。
2)小鼠禁食不禁水12h
3)灌胃给药。按动物号顺序,每只小鼠灌胃后停3分钟,再灌另外一只,时间间隔3min,每组10只总共灌胃时间30min。
4)各鼠灌胃后半小时,经腹腔注射5%酚红生理盐水溶液0.2ml。按顺序,即每一只小鼠腹腔注射酚红后3min,再注射另外一只,10只小鼠共30min。
5)各鼠腹腔注射后半小时,按顺序脱颈椎处死小鼠,处死时间间隔3min。动物处死后,仰位固定于手术板上,剪开颈正中皮肤,分离气管,用小镊子支起气管。
6)用大注射器吸取生理盐水冲洗气管外壁,洗去血液和气管外壁中的酚红,滤纸吸干洗液。
7)先于气管分支处剪下气管,再于另一端甲状软骨上端剪下气管(环状甲状软骨包括在内)。
8)将各气管段放入预先盛有1.5ml的5%NaHCO3溶液试管中。
9)在3分钟内完成上述气管分离剪切工作。再用同样方法处理第二只小鼠。方法如上。
10)将各试管置超声波清洗器上超声5分钟,使气管段中的酚红释放出来。
11)将各试管中溶液于721型分光光度计346nm处测OD值。
12)将各试管含气管段放置过夜,24h后测OD值。
13)根据回归方程计算出酚红的含量。计算公式:Y=7.7564X-0.08974.X为 OD值,Y为酚红含量。
14)根据酚红含量和动物体重计算出校正酚红含量,用SPSS8.0统计软件进行方差分析。校正酚红含量=酚红含量(ng)/小鼠体重(kg)。
4、实验结果:
经统计,各剂量组酚红排出量见表
表2.普鲁宁的化咳效果(X±S)
a:校正酚红含量=酚红含量/动物体重b:化痰率=给药组/空白对照组×100%
从普鲁宁衍生物样品和阳性药痰咳净,经口给药对小鼠支气管分泌液增加实验看,普鲁宁衍生物低、中、高剂量组各剂量组对小鼠支气管分泌液的分泌,与空白对照组比较,均有显著的增加,在统计学上有显著差异。高剂量组与阳性对照业务痰咳净比较,对小鼠支气管分泌液有显著。说明普鲁宁衍生物具有良好的止咳化痰作用,对急、慢性支气管炎以及感冒等引起的咳嗽痰多等病症具有明显的疗效。
实施例10普鲁宁及其衍生物颗粒剂溶出度的测定
1分析方法学的建立
检测波长的确定:分别称普鲁宁衍生物和辅料适量,用甲醇配制成适宜浓度的溶液,并以甲醇为空白对照,于200~700nm范围内进行扫描。结果表明在346nm处有普鲁宁及其衍生物的最大吸收峰;而辅料在此处对普鲁宁及其衍生物的测定均无干扰。因此,选定346nm作为测定波长。标准曲线:精密称普鲁宁衍生物适量,用甲醇配制成系列浓度的溶液,于346nm处测定吸收度,以浓度(C)对吸收度(A)进行线性回归。
2普鲁宁及其衍生物溶出度的测定方法
称取化含有普鲁宁83nmol(50mg)的固体颗粒,以及含有普鲁宁衍生物 83nmol的固体颗粒样品进行溶出度试验。每组样品平行测定3份,按中国药典 2015版第二法进行。溶出介质为900mL的蒸馏水,温度为37±0.5℃,转速为 100±3rpm。分别在3、6、9、12、15min取样5mL并补入相同体积的溶出介质,样品经0.8μm微孔滤膜过滤。取续滤液稀释后于346nm处测定吸收度,计算化普鲁宁衍生物的溶出度。
3测定结果
标准曲线方程C=15.6386A+0.165,R2=0.9702,线性范围:1.953~58.934 μg/mL。本发明采用体外溶出度实验以普鲁宁原料药为对照,测定普鲁宁衍生物在体外的溶出情况,结果表明,普鲁宁衍生物在体外溶出情况良好。结果见表三
表三普鲁宁衍生物-聚乙烯吡咯烷酮K30颗粒的溶出速率
从表三可以看出,原料药普鲁宁在15min体外累计溶出的百分比为 13.13%,而在本发明的普鲁宁衍生物在3-15min内达到标量的94.22%- 99.19%,制成的糖基化后的溶出速度均高于普鲁宁。因此糖基化增加了药物的体外释放速度。
实施例11普鲁宁衍生物(P-3J)颗粒剂溶解度的测定
普鲁宁衍生物颗粒剂溶于水,溶解能力的大小直接影响到药物在溶液体系和细胞体系的应用。因为普鲁宁在水溶液中稳定,所以我们利用紫外分光光度法对饱和状态的普鲁宁的水溶液进行溶解度值的测定。本实验中,我们配制2.7 g/L普鲁宁的水溶液,按照一定比例稀释后测吸光度做出标准曲线,对346nm 区间的特征峰进行积分作为纵坐标。再测定配制的饱和溶液稀释液的吸光值,通过内标法得到稀释液的浓度,最后计算出饱和溶液浓度,标准曲线图如图12。
标准曲线方程为y=1462.4345A-28.37,R2=0.9926。饱和溶液经40倍稀释后,吸光度积分值为724.25,浓度为0.517g/L,则普鲁宁衍生物的溶解度是 20.7g/L。
实施案例12普鲁宁及其衍生物药物的毒理学实验
在28±1℃的温度,70±5%的湿度条件下,选取7-8周龄,健康的清洁级 NIH小鼠20只雌雄各半,体重在20-22g。将饲料和水消毒,试验前和试验的观察期内,均按正常饲料条件饲养。
将普鲁宁衍生物溶解在0.5%Tween80中,浓度为300mg/ml,将该液体经口给药小鼠,给药剂量为0.4ml/20g小鼠体重。给药后观察1,4,8,12小时,以后每12h观察一次。观察死亡情况,每天记录小鼠体重变化以及其他的症状。第10天,断颈处死小鼠,取各器官进行病理检查。
在第10天,全部小鼠存活,2.0g/kg剂量的普鲁宁及其衍生物未见毒性反应。小鼠各器官病理检查正常,没有发现病变,10天内小鼠体重未见减轻。因此,说明本发明的普鲁宁衍生物药物在口服给药动物时未见毒性。
实施案例13普鲁宁及其衍生物胶囊制剂
表四:按以下成分配比制备成明胶胶囊
成分 | 组分(%) |
干燥淀粉 | 35 |
普鲁宁或普鲁宁衍生物 | 60 |
微粉硅胶 | 5 |
总计 | 100 |
将辅料与普鲁宁衍生物混合均匀,装入明胶胶囊中,即得。装量:100mg/胶囊。
实施案例14普鲁宁及其衍生物片剂
表五:按以下成分配比制备成片剂
成分 | 组分 |
普鲁宁或普鲁宁衍生物 | 500g |
淀粉 | 472.5g |
淀粉胶(14%) | 25.0g |
硬脂酸镁 | 2.5g |
总计 | 1000g |
将普鲁宁或其衍生物与淀粉混合均匀,加淀粉浆继续搅拌使成软材,用10 目尼龙筛质粒,80-90℃通风干燥,干粒加入硬脂酸镁,经过12目嗮整粒,混匀,压成片剂。共得10000片,每片片重约为0.1g。
实施案例15普鲁宁及其衍生物吸入剂
表六:按以下成分配比制备成片剂
将普鲁宁衍生物、乳糖、泊洛沙姆、L-亮氨酸用PEG400水溶液溶解,再进行喷雾干燥,所得喷雾干燥粉末加入微粉硅胶,混合均匀,分装于胶囊型干粉吸入装置中。
实施案例16普鲁宁及其衍生物的生物利用度实验
1、样品制备:分别取普鲁宁编号为①和普鲁宁衍生物编号为②两个样品;
2、试验方法:试验动物采用体重约2kg的健康家兔40只(由中山大学实验动物中心提供),动物随机分为四组,预先禁食12h后,分别灌胃给予上述样品,剂量为300mg/kg(相当于70kg成人日服用剂量4g),给予样品后密集测定血浆中普鲁宁和普鲁宁衍生物的含量,至达峰时间后半小时,检测血药峰浓度(Cmax);
试验样品灌胃结束后,停药一段时间,至动物体内样品完全代谢,然后静脉注射给予等剂量样品溶液,并测定血浆中样品含量(μg/mL),以此作为参比数据;
结果见表七:
表七:普鲁宁衍生物生物利用度
试验结果表明:本发明所述普鲁宁衍生物(②号样品)中吸收率高,为普鲁宁(①号样品)的5.72倍,其生物利用度大大提高。
Claims (16)
1.一种普鲁宁衍及其生物,其特征在于化学结构式如I所示:
R1选自H或(Glc)n,其中n<10;
R2选自H或Rha;
R3选自H,OH,OCH3,OC2H5,OC3H7,CH3COO,CH3,CF3,C1-C6-NH2(其中C1-C6为具有1-6个C的烷基、环烷基、烯烃基、环烯烃基,尤其是环戊基氨基、环己基氨基;以及吗啡啉基、甲基哌嗪基),NH2,CH3NH,(CH3)2N,(CH3CH2)2N,CH3CONH,CN,Br,Cl,F,甲酰基,乙酰基,氨基酸酰基,氨基酸酰氨基(R’-CH-CONH-),寡肽酰基,寡肽酰氨基等。
R4选自H,OH,OCH3,CH3COO,CH3,CF3,NH2,CH3NH,CH3CONH,CN,Br,Cl,F。
2.权利要求1所述的式I的普鲁宁类化合物,其中R1=H,Glc;R2=H,Rha;R3=OH,OCH3,OC3H7.
3.一种制备权利要求1-2任意一种式I的普鲁宁类化合物的方法,其特征在于:以普鲁宁、柚皮苷等天然产物衍生化得到式I所示的普鲁宁类化合物的方法。
4.一种普鲁宁的制备方法,其特征在于通过例如酶转化技术,将柚果皮中含量丰富的成分柚皮苷转化成普鲁宁。
5.权利要求4所述的普鲁宁的制备方法,其特征在于以柚皮苷为原料,溶于磷酸盐缓冲溶液中,加入固定化鼠李糖苷酶反应并重结晶获得普鲁宁。
6.权利要求1所述的普鲁宁衍生物的制备方法,其特征通过例如酶转化技术,将普鲁宁转化为葡萄糖基化的普鲁宁衍生物。
7.权利要求6所述的葡萄糖基化的普鲁宁衍生物的制备方法,其特征在于以普鲁宁为原料,溶于磷酸盐缓冲溶液中,加入环糊精葡萄糖基转移酶和环糊精,反应并重结晶葡萄糖基化的普鲁宁衍生物。
8.如权利要求1所述的普鲁及其宁衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将硫酸二甲酯与普鲁宁反应得到R3、R4甲氧基的普鲁宁。
9.如权利要求1所述的普鲁宁及其衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将硫酸二异丙酯与普鲁宁反应得到R3、R4为异丙氧基的修饰的普鲁宁。
10.如权利要求1所述的普鲁宁及其衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将甲醛与普鲁宁反应得到R3、R4甲基的普鲁宁。
11.如权利要求1所述的普鲁宁及其衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将环戊胺与普鲁宁反应得到R3、R4环丁基的普鲁宁。
12.如权利要求1所述的普鲁宁及其衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将乙酸酐与普鲁宁反应得到R3、R4乙酰基的普鲁宁。
13.如权利要求1所述的普鲁宁及其衍生物在制备用于止咳化痰的药物中的应用。
14.如权利要求1所述,普鲁宁及其衍生物在止咳化痰药物中的应用,其特征在于普鲁宁衍生物以及在药学上可接受的载体,或者作为有效成分的普鲁宁衍生物与其他有效成分或常规的制药辅料组成。
15.一种药用组合物,其包含至少一种权利要求1所述的化合物或它的药学上可接受的晶体,及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
16.如权利要求13所述,其特征是在于药物含有0.001-100%wt的普鲁宁或其衍生物,优选0.01-50%wt的普鲁宁或其衍生物,更优选0.1-10%wt的普鲁宁或其衍生物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108693286A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-10-23 | 中科广化(重庆)新材料研究院有限公司 | 一种药物中基因毒性杂质硫酸二异丙酯的检测方法 |
WO2020022961A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Agency For Science, Technology And Research | Inhibitors of ires portion of an enterovirus |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1318371A (zh) * | 2000-02-25 | 2001-10-24 | Basf公司 | 黄酮的新用途 |
CN1430967A (zh) * | 2003-01-21 | 2003-07-23 | 中山大学 | 柚皮苷用于制备治疗急、慢性支气管炎的药物 |
CN1555793A (zh) * | 2004-01-08 | 2004-12-22 | 中山大学 | 柚皮素及其盐用于制备止咳化痰药物 |
CN1864675A (zh) * | 2006-02-06 | 2006-11-22 | 中国人民解放军第二军医大学 | 柚皮素及其衍生物用于制备抗心脑系统疾病产品的用途 |
JP2007284393A (ja) * | 2006-04-18 | 2007-11-01 | Toyo Seito Kk | ナリンジン組成物、その製造方法及び用途 |
CN103242398A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-08-14 | 四川古蔺肝苏药业有限公司 | 二氢黄酮化合物及其制备方法与应用 |
CN105820201A (zh) * | 2016-05-13 | 2016-08-03 | 江西农业大学 | 从五指毛桃果中提取乔松素-7-O-β-D-葡萄糖苷的方法及其用途 |
-
2017
- 2017-10-23 CN CN201710993654.2A patent/CN107722089A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1318371A (zh) * | 2000-02-25 | 2001-10-24 | Basf公司 | 黄酮的新用途 |
CN1430967A (zh) * | 2003-01-21 | 2003-07-23 | 中山大学 | 柚皮苷用于制备治疗急、慢性支气管炎的药物 |
CN1555793A (zh) * | 2004-01-08 | 2004-12-22 | 中山大学 | 柚皮素及其盐用于制备止咳化痰药物 |
CN1864675A (zh) * | 2006-02-06 | 2006-11-22 | 中国人民解放军第二军医大学 | 柚皮素及其衍生物用于制备抗心脑系统疾病产品的用途 |
JP2007284393A (ja) * | 2006-04-18 | 2007-11-01 | Toyo Seito Kk | ナリンジン組成物、その製造方法及び用途 |
CN103242398A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-08-14 | 四川古蔺肝苏药业有限公司 | 二氢黄酮化合物及其制备方法与应用 |
CN105820201A (zh) * | 2016-05-13 | 2016-08-03 | 江西农业大学 | 从五指毛桃果中提取乔松素-7-O-β-D-葡萄糖苷的方法及其用途 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JULIE RAKEL MIKELL,等: "Bioconversion of 7-Hydroxyflavanone: Isolation, Characterization and Bioactivity Evaluation of Twenty-One Phase I and Phase II Microbial Metabolites", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
LUDWIG REICHEL,等: "Zur Synthese von Hydroxyflavanonglucosiden unter milden Bedingungen", 《LIEBIGS ANN. CHEM.》 * |
许波,等: "环状糊精葡萄糖基转移酶的研究进展", 《食品科学》 * |
陈俊,等: "重组α-L-鼠李糖苷酶制备普鲁宁", 《中国现代应用药学》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108693286A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-10-23 | 中科广化(重庆)新材料研究院有限公司 | 一种药物中基因毒性杂质硫酸二异丙酯的检测方法 |
CN108693286B (zh) * | 2018-05-18 | 2020-08-07 | 中科广化(重庆)新材料研究院有限公司 | 一种药物中基因毒性杂质硫酸二异丙酯的检测方法 |
WO2020022961A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Agency For Science, Technology And Research | Inhibitors of ires portion of an enterovirus |
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