CN107698516A - 一种氟苯咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟苯咪唑的制备方法，将氯化亚砜滴加到4‑氯‑3‑硝基苯甲酸和邻二氯苯作为溶剂的反应体系中，其中DMF作为反应催化剂；然后将酰化反应液滴加到氟苯和三氯化铝体系中进行傅克反应，再将氨水、甲醇、傅克产物加入密闭反应器进行胺化反应，接着将胺化产物、甲醇、钯碳催化剂加入高压加氢反应釜进行还原，再向向除去催化剂的还原反应液中加入环合剂进行环合，最后向环合反应液中滴加双氧水进行氧化。本发明的优点在于：(1)环合反应时，中间体不存在羰基的钝化作用，环合反应更加顺利，反应时间大大缩短；(2)采用加氢还原法来还原硝基，比传统硫化碱法更加经济环保；(3)环合剂采用更为低廉的氰氨基甲酸甲酯，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种氟苯咪唑的制备方法。
背景技术
氟苯咪唑(flubendazole)化学名5-(4-氟苯甲酰基)-苯并咪唑-2-氧基甲酸甲酯，是一种人畜共用的广谱驱虫药，能有效地驱除胃肠道寄生虫。目前工业生产主要是以4-氯-3-硝基苯甲酸、氟苯、O-甲基异脲甲酸甲酯为主要原料，经过酰化反应、傅克反应、氨化反应、硝基还原反应、环合反应等步骤合成。在硝基还原反应步骤中，由于中间体3-氨基-4-硝基-4/-氟二苯甲酮(4)分子内有羰基存在，为避免羰基被同时被还原，所以一般采用硫化碱法还原硝基。硫化碱还原工艺具有污染大、成本高、反应时间长的缺点。在环合反应步骤中，中间体4中羰基对氨基的钝化作用使其与环合剂进行环合反应时活性较低，一般需要二次环合反应，总反应时间长达32小时以上，同时原料利用率也低，制约了产能也增加了成本。
因此，研发一种能够缩短整体反应时间且大大降低生产成本的氟苯咪唑的制备方法是非常有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能够缩短整体反应时间且大大降低生产成本的氟苯咪唑的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种氟苯咪唑的制备方法，其创新点在于：所述制备方法包括如下步骤：
(1)酰化反应：将氯化亚砜滴加到4-氯-3-硝基苯甲酸和邻二氯苯作为溶剂的反应体系中，其中DMF作为反应催化剂，反应温度控制在85-90℃，反应时间为4-6小时；
(2)傅克反应：将酰化反应液滴加到氟苯和三氯化铝体系中，温度控制在25-30℃，反应时间2-3小时；
(3)胺化反应：将氨水、甲醇、傅克产物加入密闭反应器，控制反应温度在65-70℃，反应压力0.3-0.4MPa，反应时间3-4小时；
(4)还原反应：将胺化产物、甲醇、钯碳催化剂加入高压加氢反应釜，反应温度55-60℃，氢气压力0.3-0.4MPa，反应时间1.5-2小时；
(5)环合反应：向除去催化剂的还原反应液中加入环合剂，向反应体系滴加35％浓度的盐酸，反应温度45-50℃，反应时间3-4小时；
(6)氧化反应：向环合反应液中滴加双氧水，反应温度控制在25-30℃，反应时间2-3小时，反应结束后，调节体系PH值至中性，过滤固体产物即可得到粗品，粗品经过精制即可得到产品氟苯达唑；其反应路线如下：
进一步地，所述步骤(1)中4-氯-3-硝基苯甲酸、邻二氯苯、DMF和氯化亚砜的质量比为125:325:5:9。
进一步地，所述步骤(2)中氟苯和三氯化铝的质量比为4:5。
进一步地，所述步骤(3)中氨水、甲醇和傅克产物的质量比为96:200:95。
进一步地，所述步骤(4)中胺化产物、甲醇和钯碳催化剂的质量比为1066:2500:35。
进一步地，所述步骤(5)中的环合剂为氰氨基甲酸甲酯。
进一步地，所述步骤(5)中环合剂与盐酸的质量比为98:135。
本发明在对中间体4进行硝基还原反应时，采用钯碳加氢催化还原硝基，在还原硝基同时也将羰基一起还原，产生了新的中间体(+-)-3,4-二氨基-4/-氟二苯甲醇(6)；钯碳催化加氢还原工艺具有清洁环保、反应时间短、成本低等优点，在环合反应步骤中，由于中间体6中没有羰基对氨基的钝化作用，在与环合剂环合反应时，反应时间短，原料利用率也高；环合反应生成中间体(+-)-[5-(4-氟苯基)羟甲基苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(7)经过双氧水氧化作用生成产品氟苯咪唑8。
本发明从中间体4到产品8的合成路线虽然多了一个双氧水氧化步骤，但是整体反应时间缩短，生产成本降低；尤其在环合反应中，对环合剂氰氨基甲酸甲酯的选择以及环合反应体系的设计具有一定的创新性。
本发明的优点在于：
(1)环合反应时，中间体不存在羰基的钝化作用，环合反应更加顺利，反应时间大大缩短；
(2)采用加氢还原法来还原硝基，比传统硫化碱法更加经济环保；
(3)环合剂采用更为低廉的氰氨基甲酸甲酯，降低了生产成本。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1.
(1)酰化反应：将250g的4-氯-3-硝基苯甲酸、650g邻二氯苯、10g的DMF加入到反应瓶中，升高温度之60℃，滴加180g的氯化亚砜，过程中有放热现象，控制反应温度在85-90℃。滴加完毕，85-90℃保温4小时左右。反应结束后，将反应液温度冷却至20℃待用。
(2)傅克反应：将180g的氟苯和225g的三氯化铝加入反应瓶中，将冷却后的酰化反应液滴加到反应瓶中，控制温度在25-30℃，滴加完毕后，25-30℃保温2小时。反应结束后，将反应滴加到1000g的稀盐酸中(3.0％浓度)，过程中控制温度不超过65℃，搅拌0.5小时后静置分层，保留下层有机相。用60g的10％浓度的碳酸钠水溶液对有机相进行洗涤。减压蒸馏脱去溶剂邻二氯苯，向残留物中加入540g甲醇，升温至回流，搅拌0.5小时后降温结晶，过滤、烘干后得到傅克产物(3)237.5g,纯度98.5％，两步总收率95.2％。
(3)胺化反应：将237.5g傅克产物、500g甲醇、240g的氨水(28％)加入高压反应釜中，反应温度控制在65-70℃，反应压力在0.3-0.4MPa，反应时间约4小时。反应结束后，降低反应温度至20℃，过滤、烘干得到胺化产物(4)213.2g，纯度97.6％，收率96.5％。
(4)还原反应：将213.2g胺化产物、500g甲醇、7g钯碳加入高压反应釜，气体置换后开始反应，反应温度55-60℃，氢气压力0.3-0.4MPa，反应时间约1.5小时。反应结束后，过滤除去催化剂，冷却反应液至25℃待用。
(5)环合反应：将还原反应液转移至反应瓶中，加入98g氰氨基甲酸甲酯，搅拌状态下滴加135g盐酸(36％浓度)，反应温度45-50℃，反应时间约3小时。反应结束后，冷却反应液至20℃待用。
(6)氧化反应：将环合反应液转移至反应瓶中，向瓶中滴加87.5g双氧水(35％浓度)，反应温度控制在25-30℃，反应时间约2.5小时。反应结束后，用30％氢氧化钠溶液将反应体系PH值调节到7-8，氢氧化钠溶液用量约65g。过滤，固体用500g水洗涤。
(7)产品精制：粗品(未烘干)，用400g甲酸(80％浓度)加热至80℃溶解，搅拌状态下向体系滴加400g甲醇，滴加结束后，加热至回流状态，搅拌1.5小后降温结晶。25℃时过滤，固体用50g甲醇洗涤，烘干后得氟苯咪唑产品(8)229.5g,纯度99.9％，4个步骤总收率89.5％。
实施例2
(1)酰化反应：将2500g的4-氯-3-硝基苯甲酸、6500g邻二氯苯、100g的DMF加入到反应瓶中，升高温度之60℃，滴加180g的氯化亚砜，过程中有放热现象，控制反应温度在85-90℃。滴加完毕，85-90℃保温4小时左右。反应结束后，将反应液温度冷却至20℃待用。
(2)傅克反应：将1800g的氟苯和2250g的三氯化铝加入反应瓶中，将冷却后的酰化反应液滴加到反应瓶中，控制温度在25-30℃，滴加完毕后，25-30℃保温2小时。反应结束后，将反应滴加到10Kg的稀盐酸中(3.0％浓度)，过程中控制温度不超过65℃，搅拌0.5小时后静置分层，保留下层有机相。用600g的10％浓度的碳酸钠水溶液对有机相进行洗涤。减压蒸馏脱去溶剂邻二氯苯，向残留物中加入5400g甲醇，升温至回流，搅拌0.5小时后降温结晶，过滤、烘干后得到傅克产物(3)2387g,纯度98.7％，两步总收率95.7％。
(3)胺化反应：将2387g傅克产物、5000g甲醇、2400g的氨水(28％)加入高压反应釜中，反应温度控制在65-70℃，反应压力在0.3-0.4MPa，反应时间约4小时。反应结束后，降低反应温度至20℃，过滤、烘干得到胺化产物(4)2150g，纯度97.7％，收率96.8％。
(4)还原反应：将2150g胺化产物、5000g甲醇、70g钯碳加入高压反应釜，气体置换后开始反应，反应温度55-60℃，氢气压力0.3-0.4MPa，反应时间约1.5小时。反应结束后，过滤除去催化剂，冷却反应液至25℃待用。
(5)环合反应：将还原反应液转移至反应瓶中，加入987g氰氨基甲酸甲酯，搅拌状态下滴加1355g盐酸(36％浓度)，反应温度45-50℃，反应时间约3小时。反应结束后，冷却反应液至20℃待用。
(6)氧化反应：将环合反应液转移至反应瓶中，向瓶中滴加878g双氧水(35％浓度)，反应温度控制在25-30℃，反应时间约2.5小时。反应结束后，用30％氢氧化钠溶液将反应体系PH值调节到7-8，氢氧化钠溶液用量约660g。过滤，固体用5000g水洗涤。
(7)产品精制：粗品(未烘干)，用4000g甲酸(80％浓度)加热至80℃溶解，搅拌状态下向体系滴加4000g甲醇，滴加结束后，加热至回流状态，搅拌1.5小后降温结晶。25℃时过滤，固体用500g甲醇洗涤，烘干后得氟苯咪唑产品(8)2324.5g,纯度99.9％，4个步骤总收率89.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
(1)酰化反应：将氯化亚砜滴加到4-氯-3-硝基苯甲酸和邻二氯苯作为溶剂的反应体系中，其中DMF作为反应催化剂，反应温度控制在85-90℃，反应时间为4-6小时；
(2)傅克反应：将酰化反应液滴加到氟苯和三氯化铝体系中，温度控制在25-30℃，反应时间2-3小时；
(3)胺化反应：将氨水、甲醇、傅克产物加入密闭反应器，控制反应温度在65-70℃，反应压力0.3-0.4MPa，反应时间3-4小时；
(4)还原反应：将胺化产物、甲醇、钯碳催化剂加入高压加氢反应釜，反应温度55-60℃，氢气压力0.3-0.4MPa，反应时间1.5-2小时；
(5)环合反应：向除去催化剂的还原反应液中加入环合剂，向反应体系滴加35％浓度的盐酸，反应温度45-50℃，反应时间3-4小时；
(6)氧化反应：向环合反应液中滴加双氧水，反应温度控制在25-30℃，反应时间2-3小时，反应结束后，调节体系PH值至中性，过滤固体产物即可得到粗品，粗品经过精制即可得到产品氟苯达唑；其反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中4-氯-3-硝基苯甲酸、邻二氯苯、DMF和氯化亚砜的质量比为125:325:5:9。
3.根据权利要求1所述的氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中氟苯和三氯化铝的质量比为4:5。
4.根据权利要求1所述的氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中氨水、甲醇和傅克产物的质量比为96:200:95。
5.根据权利要求1所述的氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中胺化产物、甲醇和钯碳催化剂的质量比为1066:2500:35。
6.根据权利要求1所述的氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中的环合剂为氰氨基甲酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的氟苯咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中环合剂与盐酸的质量比为98:135。
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