CN115504985B - 盐酸依匹斯汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，整个合成过程中没有使用剧毒的溴化氰，降低了毒性，有利于安全生产和环境保护，而且合成的盐酸依匹斯汀由于不会有溴化氰的残留，提高了药物的安全性，从而易于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸依匹斯汀，具体涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法。
背景技术
盐酸依匹斯汀，英文名为epinastine hydrochloride，是由勃林格殷格翰公司与日本三共制药共同开发，于1994年在日本上市的组胺H1受体拮抗剂。盐酸依匹斯汀化学名为3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐。
依匹斯汀对组织胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺有抑制作用，并能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，主要用于治疗成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管炎。依匹斯汀是最有效的作用于外周神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一，其作用良好，安全性高，适应范围广，药物相互作用少以及心脏毒性低，被医师和患者广泛接受。D-依匹斯汀、L-依匹斯汀和消旋依匹斯汀在药理活性上无明显差异。
目前，盐酸依匹斯汀的合成方法主要有三种：
第一种，6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓(I)与溴化氰环合得到依匹斯汀(如EP0035749A1/CN101130544A等)。该方法在反应中采用了剧毒物质溴化氰，其浓度达到120mg/m3条件下接触30分钟即死亡，因此采用上述方法合成盐酸依匹斯汀不但在合成过程中需防止溴化氰泄漏，威胁操作人员安全，且无法保证溴化氰不会残留在制得的盐酸依匹斯汀，影响用药安全。
第二种，6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓在硫化物和对甲苯磺酸作用下合成依匹斯汀(CN103172638A，CN105172658A等)。该方法虽避免了使用溴化氰，但合成时要产生大量的恶臭和剧毒气体硫化氢，对环境污染大，不符合环保要求，也不符合安全生产的要求。
第三种，6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓合成依匹斯汀(CN105153169A等)。该方法同样会在环合时产生剧毒、恶臭的硫化氢气体，威胁操作人员安全，不符合环保和安全生产要求。
因此，目前的盐酸依匹斯汀的合成方法有待进一步改进。
发明内容
本发明提供式II化合物，作为原料或中间体合成盐酸依匹斯汀，合成过程不需要溴化氰，合成过程不产生硫化氢气体，有效保障了操作人员安全和用药安全。
本发明式(II)化合物，结构如下：
其中，
R＝COOMe，COOEt，COO(n-Pr)，COO(i-Pr)，COO(n-Bu)、COO(i-Bu)或COO(t-Bu)。
本发明提供一种盐酸依匹斯汀的合成方法。
本发明依匹斯汀的合成方法，其特征在于：式I化合物与式A化合物环合得到式II化合物，式II化合物脱去R基得到依匹斯汀；合成路线如下：
其中，
R＝COOMe，COOEt，COO(n-Pr)，COO(i-Pr)，COO(n-Bu)、COO(i-Bu)或COO(t-Bu)。
上述方法中，所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、三氟乙酸的一种或几种。
研究发现，上述方法中，反应液的PH和反应温度对反应有着非常重要的影响。PH小于2或大于5时，12小时几乎无反应；温度低于40℃几乎无产物，温度高于100℃则副产物明显增多，因此上述反应液的PH为2-5，优选PH为2.5-4；反应温度为40℃-100℃，优选60℃-90℃。
上述方法得到的依匹斯汀与盐酸成盐，即可得到盐酸依匹斯汀。
有益效果：
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，整个合成过程中没有使用剧毒的溴化氰，降低了毒性，有利于安全生产和环境保护，而且合成的盐酸依匹斯汀由于不会有溴化氰的残留，提高了药物的安全性，从而易于大规模生产。本发明没有采用含硫化合物，也不会产生恶臭和剧毒气体硫化氢或/和甲硫醇，提高了操作安全性，并降低了环保压力，符合安全生产和环保要求。本发明方法反应时间短，两步反应总计10小时便能反应完全，在工业生产上具有明显的优势。本发明方法用于依匹斯汀的合成，收率最高可达90％以上，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
N-甲氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(式II-1化合物)的合成
反应路线如下：
具体操作为：
6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓(30.5g)，以氰氨基甲酸甲酯水溶液(300ml，11.5％)稀释，调PH至3.0-3.5(PH小于2或大于5时，12小时几乎无反应)，加热至90℃(温度低于60℃几乎无产物)，两小时后，HPLC检测反应完毕，冷却，加入乙酸乙酯600ml萃取，有机层以纯化水600ml、饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏至干，得34.3g淡棕色油状物，即为N-甲氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，HPLC纯度98.5％，收率92％。m/z 308[M+1]。
实施例2
N-叔丁氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(式II-2化合物)的合成
反应路线如下：
参照实施例1，6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓(26.5g)以叔丁醇400ml为溶剂，加入氰氨基甲酸叔丁酯(31.5g)，加热回流3h，冷却，蒸馏至干，得淡棕色油状物，即为N-叔丁氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓25.8g,纯度96.7％，收率87％。m/z 350[M+1]。
实施例3
N-苄氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(式II-3化合物)的合成
反应路线如下：
参照实施例1，6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓(20.8g)以四氢呋喃400ml作溶剂，加入氰氨基甲酸苄酯(22.5g)，加热回流10h，冷却，蒸馏至干，得淡棕色油状物，即为N-苄氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓29.2g，纯度97.7％,收率82％；m/z 384[M+1]。
实施例4
N-乙酰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(式II-4化合物)的合成
反应路线如下：
参照实施例1,6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓20.4g，以N-乙酰基氰氨水溶液(20％)200ml稀释，调PH至3.0-3.5，加热至90℃，反应2h，冷却，加入乙酸乙酯萃取，有机层以纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏至干，得黄色固体23.5g，即为N-乙酰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，纯度96％，收率78％。
实施例5
N-苯甲酰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(式II-5化合物)的合成
反应路线如下：
参照实施例1,6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓21.3g和N-苯甲酰基酰基氰氨(28.6g)，以70％乙醇溶液400ml稀释，调PH至3.0-3.5，加热回流，反应4h，冷却，减压蒸馏挥去乙醇，以乙酸乙酯萃取，有机层以纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏至干，纯化得黄色固体147g，即为N-苯甲乙酰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，纯度99％，收率41.6％。
实施例6
合成3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(依匹斯汀)
反应路线如下：
N-甲氧羰基-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(20.0g)加入5％NaOH溶液(400ml)，室温搅拌2小时，HPLC检测反应完全。加入甲苯(400ml)萃取,纯化水200ml、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏至干得淡黄色固体16.1g，即为依匹斯汀，收率98％。熔点204-206℃。m/z：250[M+1]；1H-NMR(溶剂CD3OD)：δppm3.43～3.57(m,2H,H-4)、4.21～4.25(t,J＝10.0Hz,1H,H-4)、4.39～4.44(t,J＝14.4Hz,2H,CH-12)、5.29～5.33(t,J＝10.0Hz,1H,H-5)、6.90～7.50(m,8H,H-7、H-8、H-9、H-10、H-14、H-15、H-16、H-17)。13C-NMR(溶剂CD3OD)：δppm 37.9、50.4、64.4、127.7、128.3、128.8、129.4、129.9、130.2、133.4、133.9、135.1、135.7、140.4、158.5。
参照实施例6，将上述实施例制备的式(II)化合物脱掉R基团，制备依匹斯汀。
实施例7
合成3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(依匹斯汀)
反应路线如下：
参照实施例1,6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓10.4g，以氰氨水溶液(50％)200ml稀释，调PH至3.0-3.5，加热至90℃，反应2h，冷却，加入乙酸乙酯萃取，有机层以纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏至干，得黄色固体3.5g，即为3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(依匹斯汀)，纯度89％，收率30％。
Claims (5)
1.一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于：式I化合物与式A化合物环合得到式II化合物，式II化合物脱去R基得到依匹斯汀；合成路线如下：
其中，
R＝COOMe，COOEt，COOBn，COO(n-Pr)，COO(i-Pr)，COO(n-Bu)、COO(i-Bu)或COO(t-Bu)；所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、三氟乙酸的一种或几种；
反应液的PH为2-5；反应温度为40℃-100℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应液的PH为2.5-4。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为60℃-90℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R＝COOMe；所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、三氟乙酸的一种或几种；反应液的PH为2.5-4，反应温度为60℃-90℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R＝COO(t-Bu)；所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、三氟乙酸的一种或几种；反应液的PH为2.5-4，反应温度为60℃-90℃。
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