CN107412462A - 一种黄龙咳喘胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄龙咳喘胶囊的制备方法，首先将黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干和葶苈子六味药材混合制备细粉A；再将鱼腥草、桔梗和楂三味药材混合制备细粉B；细粉A和步骤二制得的细粉B混合均匀，加入微粉硅胶和淀粉适量，制粒，过筛，装入胶囊，即得黄龙咳喘胶囊。本发明采用分组提取工艺制备的黄龙咳喘胶囊，可以富集有效成分，剔除部分无效物质，从而提升产品疗效，达到降低服用量的目的，本发明制备的黄龙咳喘胶囊与原工艺组比较，在给药量降低50％情况下，作用依然较强。

Description

一种黄龙咳喘胶囊的制备方法
技术领域
本发明属于中成药的制备技术领域，涉及一种中成药的制备工艺，特别涉及一种对黄龙咳喘胶囊(WS-10055(ZD-0055)-2002-2015)提取制备的方法。
背景技术
支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势，是一种由多因素引起的可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病，由多种炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)参与的炎症反应，出现咳嗽、咯痰、喘憋、气促、喉中哮鸣有声等症状，属中医学“哮病”范畴。
黄龙咳喘胶囊(WS-10055(ZD-0055)-2002-2015)组分为黄芪、地龙、淫羊藿、净山楂、桔梗、鱼腥草、射干、蜜麻黄和葶苈子；具有益气补肾，清肺化痰，止咳平喘的功效，常用于肺肾气虚、痰热郁肺之咳喘，以及急慢性支气管炎、支气管哮喘见上述证侯者。
黄龙咳喘胶囊原制备工艺是在中医药理论指导下，以中药材为原料，按照规定的处方、生产工艺和质量标准生产的制剂。黄龙咳喘胶囊的原工艺如下：以上九味，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的清膏，加淀粉适量，混匀，喷雾干燥，制粒，干燥，加硬脂酸镁1.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
经研究发现，原提取工艺不能保证有效成分的充分提取，转移率较低，进而导致药材用量及药品服用量的增加，不利于资源的合理利用，因此，需要对黄龙咳喘胶囊组方中各药材进行充分研究，根据各个药材有效成分的性质探索一种新的制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于，提供一种新的黄龙咳喘胶囊的制备方法，解决现有的提取方法效率低，不能充分发挥药效的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：
一种黄龙咳喘胶囊的制备方法，所述的黄龙咳喘胶囊各组分为：黄芪，地龙，淫羊藿，净山楂，桔梗，鱼腥草，射干，蜜麻黄，葶苈子，包括以下步骤：
步骤一：将黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干和葶苈子六味药材，用水回流提取三次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，加入乙醇，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，干燥，粉碎成细粉A；
步骤二：将鱼腥草、桔梗和山楂三味药材用60％～80％乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏，加入一定量的水，静置，滤过，滤液减压干燥，粉碎成细粉B；
步骤三：将步骤一获得的细粉A和步骤二制得的细粉B混合均匀，再加入淀粉和微粉硅胶混匀，制粒，过筛，装入胶囊，即得黄龙咳喘胶囊。
进一步的，所述步骤一在对黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干、葶苈子六味药材混合的三次回流提取中，第一次加入六味药材总量10倍量的水提取1.5小时；第二次加入六味药材总量8倍量的水提取1.5小时；第三次加入六味药材总量6倍量的水提取1.5小时。
进一步的，所述步骤二在对鱼腥草、桔梗、山楂三味药材混合的三次回流提取中，第一次加三味药材总量8倍量的70％乙醇提取1.5小时；第二次加三味药材总量8倍量的70％乙醇提取1.5小时；第三次加三味药材总量6倍量的70％乙醇提取1.5小时。
进一步的，所述步骤一中加入的乙醇的质量为黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干、葶苈子六味药材总量的6倍。
5、如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤二中加入的水的质量为鱼腥草、桔梗、山楂三味药材总量的1倍。
进一步的，所述步骤一和步骤二中静置时间均为48小时。
进一步的，所述的步骤一中的两次滤液减压浓缩条件均为：70℃，-0.04Mpa，所述的步骤二中的两次滤液减压浓缩条件均为：70℃，-0.04Mpa。
进一步的，所述的步骤一中的稠膏的相对密度在60℃下为1.08～1.12，所述的步骤二中的稠膏的相对密度在60℃下为1.25～1.35。
进一步的，所述的黄龙咳喘胶囊各组分质量份为：黄芪8～10份，地龙2～4份，淫羊藿9～11份，净山楂13～18份，桔梗2～4份，鱼腥草15～25份，射干5～8份，蜜麻黄2～4份，葶苈子5～8份，原料的质量份数之和为100份。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明采用分组提取工艺制备的黄龙咳喘胶囊，可以富集有效成分，剔除部分无效物质，从而提升产品疗效，达到降低服用量的目的。
(2)本发明制备的黄龙咳喘胶囊在降低50％给药量情况下，较原工艺组依然能显著减少小鼠咳嗽次数(p<0.05)，具有较好的止咳作用；本发明制备的黄龙咳喘胶囊在降低50％给药量情况下，其祛痰作用较原工艺明显增强(p<0.05)，因此，本发明制备的黄龙咳喘胶囊与原工艺组比较，在给药量降低50％情况下，作用依然较强。
附图说明
图1是本发明的工艺流程图。
以下结合实施例对本发明的具体内容作进一步详细解释说明。
具体实施方式
本发明中鱼腥草、桔梗和山楂三味药材的药物成分，通过水煎煮并不能完全提取出药材中的主要有效成分，尤其是其中的脂溶性成分，且蛋白质、淀粉、叶绿素等无效成分亦被提取出来，本发明选择醇提法提取三味药材，即以适宜浓度的乙醇提取药材成分，提取液回收乙醇后，水沉除杂，这样既可提取出黄酮类、三萜皂苷类和挥发油等有效成分，同时可避免淀粉、蛋白质、黏液质等成分的浸出。
一、药物成分
黄芪：主要含有黄酮类、皂苷类和多糖等，其中黄酮类主要有黄酮、异黄酮、异黄烷和紫檀烷四大类，皂苷类化合物有黄芪皂苷及其大豆皂苷。另外尚含单糖、氨基酸、蛋白质、核黄素、叶酸、尼克酸、维生素D、驱油酸、亚麻酸、微量元素、香草酸、阿魏酸、异阿魏酸、对羟苯基丙烯酸、咖啡酸、绿原酸、棕榈酸、β-谷甾醇、胡萝卜苷、羽扇豆醇，正十六醇等成分。黄芪皂苷通过扩张血管达到降压目的；对心脏的作用则是通过改善心肌收缩舒张功能，增加冠脉流量，对心功能起到保护作用的主要有效成分。黄芪常以水提取物、醇提取物入药。
地龙：主要含含琥珀酸，6-羟基嘌呤，谷氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸；蚯蚓解热碱，蚯蚓素，蚯蚓毒素；还含丙氨酸，缬氨酸，赖氨酸以及黄嘌呤，腺嘌呤，鸟嘌呤，胆碱，胍等。其中琥珀酸是地龙平喘止咳的有效成分，能舒张支气管，并对抗组织胺和毛果芸香碱引起的支气管收缩。琥珀酸用于水，微溶于乙醇，易溶于沸水。故常以水提物入药。
淫羊藿：主要含淫羊藿黄酮苷，淫羊藿黄酮次苷I，淫羊藿多糖及苦味质，鞣质，挥发油，二十六醇，三十烷，植物甾醇，油酸，亚油酸，软脂酸，槲皮素及槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等，此外，含少量钾等无机元素，主要药理活性成分为淫羊藿总黄酮，常以水提取物入药。
鱼腥草：含有多种成分其中主要是挥发油和黄酮类化合物。挥发油主要有葵酰乙醛、甲基正壬酮、月桂烯和奎醛等。黄酮类主要含有绿原酸、芸香苷、槲皮素、芦丁等，其黄酮类化合物具有较高药用价值的活性成分，其含量是衡量鱼腥草药用价值重要指标，有镇痛、镇咳等功效，易溶于水或醇，常以醇提取物入药。
桔梗：含多种皂苷，迄今已分得18种三萜皂苷，分别为桔梗皂苷A、C、D1、D2、D3，去芹菜糖基桔梗皂苷D、D3、，2-O-＝乙酰基桔梗皂苷D2，3-O-乙酰基桔梗皂苷D2，远志皂苷D、D2，2-O-乙酰基远志皂苷D、D2，3-O-乙酰基远志皂苷D、D2，桔梗苷酸-A甲酯，2-O-甲基桔梗苷酸-A甲酯，桔梗苷酸-A内酯，还含白桦脂醇，α-菠菜菜甾醇，α-菠菜甾醇-β-D-葡萄糖苷。桔梗皂苷口服时会对咽喉粘膜及胃粘膜造成某种程度的刺激，反射地引起呼吸道粘膜分泌亢进，使痰液稀释，促使其排出，粗制桔梗皂苷有镇咳作用。桔梗皂苷易溶于甲醇、乙醇、水饱和正丁醇等溶剂。常以醇提物入药。
麻黄：主要含有麻黄碱类如左旋麻黄碱，右旋伪麻黄碱，左旋去甲基麻黄碱，右旋去甲基伪麻黄碱，左旋甲基麻黄碱，痕量右旋甲基伪麻黄碱，以麻黄碱为主，伪麻黄碱含量较少，总含量为0.481％～1.382％。还有挥发油类，含量较高的有β-松油醇等，平喘有效成分左旋-α-松油醇和2，3，5，6-四甲基吡嗪。黄酮类化合物：芹菜素，小麦黄素，山柰酚，芹菜素-5-鼠李糖苷，蜀葵苷元，3-甲氧基蜀葵苷元及山柰酚鼠李糖苷。麻黄碱对支气管平滑肌有松弛作用，可解除支气管痉挛。常以水提物入药。
山楂：主要含左旋儿表茶精，槲皮素，金丝桃苷，绿原酸，枸橼酸，枸橼酸单甲酯，枸橼酸二甲酯，枸橼酸三甲酯，黄烷聚合物等。山楂中含有的三萜类及黄酮类等药物成分，具有显著的扩张血管及降血压作用，有增强心肌、抗心律不齐、调节血脂及胆固醇含量作用。常以水、醇提物入药。
葶苈子：主要含有芥子酸，毒毛花苷元，黄白糖芥苷，卫矛单糖苷，卫矛双糖苷，葡萄糖糖芥苷，芥子碱。挥发油含芥子油苷，芥酸，异硫氰酸苄酯，异硫氰酸烯丙酯，二烯丙基二硫化物；还含有脂肪油，包括亚油酸，亚麻酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸及芥酸，非皂化部分含β-谷甾醇。芥子苷为其止咳有效成分。常以水提物入药。
射干：主要含异黄酮类和三萜类成分，如鸢尾苷元，鸢尾黄酮，鸢尾黄酮苷，射干异黄酮，甲基尼泊尔鸢尾黄酮，鸢尾黄酮新苷元A，洋鸢尾素，野鸢尾苷，5-去甲洋鸢尾素等。还含射干酮，茶叶花宁，射干醛，28-去乙酰基射干醛，异德国鸢尾醛，16-O-乙酰基异德国鸢尾，棕榈酸甲酯和硬脂酸甲酯等。其中异黄酮类化合物具有广泛的药理活性。常以水提物入药。
二、黄龙咳喘胶囊药材提取正交实验
2.1黄芪等六味药材提取实验研究
根据工艺初步研究结果表明，黄芪麻黄等六味药材中主要含有皂苷类、黄酮类等水溶性成分，且多为有效成分，故延续原工艺中水提取方式。为了更多地提取出主要有效成分，去除无效成分，因此，本实验对其水提条件参数进行优化和验证研究，以期获得最佳的工艺参数。因此，按1/5处方量称取黄芪等六味药材共185g，共9组，随机编号，每组平行3份。选用正交表L9(34)安排实验，因素与水平表、验证结果分析表及方差分析表1～3。
实验结果表明，以干膏收量为考核指标时，因素A、B、C均有显著性差异，其中因素B影响作用最大，因素A次之，最佳工艺组为A3B3C2；以提取物中淫羊藿苷含量为考核指标时，因素B有显著性差异，A、C均无显著性差异，最佳工艺组为A3B3C2；以提取物中毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量为考核指标时，B因素影响最大，因素A、B、C均有显著性差异，最佳工艺组为A3B3C2。综合上述结果，黄芪等六味药材水提最佳工艺为A3B3C2，即六味药材总量10倍量水提取3次，每次1.5小时。
表1黄芪等六味药材提取实验因素水平表
表2黄芪等六味药材提取正交试验设计及结果分析
表3黄芪等六味药材提取正交试验方差分析表
F0.05(2,2)＝19 F0.01(2,2)＝99
2.2山楂、鱼腥草、桔梗三味药材提取实验研究
根据工艺初步研究结果表明，山楂、鱼腥草、桔梗三味药材中主要含有三萜皂苷类、黄酮类、挥发油类等脂溶性成分，且多为有效成分，故选择乙醇提取方式。为了更多地提取出主要有效成分，去除无效成分，因此，本实验对其醇提条件参数进行优化和验证研究，以期获得最佳的工艺参数。因此，按1/5处方量称取山楂等三味药材共190g，共9组，随机编号，每组平行3份。选用正交表L9(34)安排实验，因素与水平表、验证结果分析表及方差分析表4～6。
表4山楂等三味药材提取实验因素水平表
表5山楂等三味药材提取正交实验设计及结果分析
表6山楂等三味药材提取正交试验方差分析表
F0.05(2,2)＝19 F0.01(2,2)＝99
上述实验结果表明，以干膏收量为考核指标时，因素A、B、C均有显著性差异，其中因素B影响作用最大，因素A次之，D无显著性差异，最佳工艺组为A2B3C2D3；以提取物中枸橼酸含量为考核指标时，因素A、B有显著性差异，C、D无显著性差异，最佳工艺组为A2B3C3D2。综合上述结果，山楂等三味药材醇提最佳工艺为A2B3C2D2，即10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5小时。
三、黄龙咳喘胶囊药材提取验证实验
3.1黄芪等六味药材提取验证实验
按1/3个处方量称取黄芪等六味药材约308g，平行3份，随机编为1～3个试验号，按正交试验优选的参数安排实验，即用水提取3次，每次1.5小时，加水量分别为药材质量的10倍、8倍、6倍，合并提取液，滤过，收集滤液，各取适量进行淫羊藿苷和毛蕊异黄酮葡萄糖苷成分含量测定，收干膏量测定，统计。实验结果如表7。
表7黄芪等六味药材提取验证实验结果
实验结果显示：黄芪等六味药材最佳提取工艺为10倍量水回流提取3次，第一次加入10倍量的水提取1.5小时；第二次加入8倍量的水提取1.5小时；第三次加入6倍量的水提取1.5小时。按此工艺提取基本稳定、可行。
3.2山楂等三味药材提取验证实验
按1/3个处方量称取山楂等三味药材约317g，平行3份，随机编为1～3个试验号，按正交试验优选的参数安排实验，即用70％乙醇提取3次，每次1.5小时，加70％乙醇量分别为药材质量的10倍、8倍、6倍，合并提取液，滤过，收集滤液，各取适量进行枸橼酸成分含量测定，收干膏量测定，统计。实验结果如表8。
表8山楂等三味药材提取验证实验结果
实验结果显示：山楂等三味药材的最佳提取工艺为70％乙醇回流提取3次，第一次加入10倍量的70％乙醇提取1.5小时；第二次加入8倍量的70％乙醇提取1.5小时；第三次加入6倍量的70％乙醇提取1.5小时。按此工艺提取基本稳定、可行。
四、黄龙咳喘胶囊提取工艺除杂实验
4.1黄芪等六味药材水提醇沉除杂实验
为了去除水提取物中的大分子无效物质，并使有效成分淫羊藿苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷进一步富集，对黄芪等六味药材水提取液采用醇沉除杂的方法进行实验研究。按照上述优选的提取工艺提取，合并提取液，浓缩至相对密度1.08～1.12(60℃)的浸膏。取上述浸膏12组，随机编号为1-1，1-2，1-3，2-1，2-2，2-3，3-1，3-2，3-3，4-1，4-2，4-3，分别加入药材质量2倍量(1-1，1-2，1-3)、药材质量4倍量(2-1，2-2，2-3)、药材质量6倍量(3-1，3-2，3-3)，药材质量8倍量(4-1，4-2，4-3)的乙醇，搅匀，静置48h，滤过，收集滤液，分别测定其干膏含量、淫羊藿苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷成分的含量。结果见表9～表10。
表9水提醇沉实验干膏收率统计表
表10水提醇沉实验淫羊藿苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷收率统计表
由表9、表10可以看出，加入药材质量8倍量的乙醇时，干膏收率最高；加入药材质量6倍量的乙醇时，有效成分转移率最高。从减少杂质，提高有效成分含量的角度考虑，选择药材质量6倍量进行除杂结果较为理想。同时考察了分别静置24小时、48小时、72小时时，干膏收率及淫羊藿苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷转移率，结果显示48小时与72小时各指标性成分含量均较高，且无显著性差异，故选择静置48小时。即黄龙咳喘胶囊水提取部分醇沉除杂的工艺确定为：按优选的提取工艺进行提取，合并提取液，浓缩至相对密度1.08～1.12(60℃)的浸膏，加入药材质量6倍量的乙醇，静置48小时，过滤，滤液浓缩，干燥，备用。
4.2山楂等三味药材醇提水沉除杂实验
为了去除醇提取物中的大分子无效物质，并使有效成分枸橼酸、桔梗皂苷等进一步富集，对山楂等三味药材醇提取液采用水沉除杂的方法进行实验研究。按照上述优选的提取工艺提取，合并提取液，浓缩至相对密度1.25～1.35(60℃)的浸膏。取上述浸膏12组，随机编号为1-1，1-2，1-3，2-1，2-2，2-3，3-1，3-2，3-3，4-1，4-2，4-3，分别加入药材质量0.5倍量(1-1，1-2，1-3)、药材质量1倍量(2-1，2-2，2-3)、药材质量1.5倍量(3-1，3-2，3-3)，药材质量2倍量(4-1，4-2，4-3)的水，搅匀，静置48h，滤过，收集滤液，分别测定其干膏含量、枸橼酸成分的含量。结果见表11-12。
表11醇提水沉实验干膏收率统计表
表12醇提水沉实验枸橼酸收率统计表
由表11、表12可以看出，加入药材质量2倍量的水时，干膏收率最高；加入药材质量1倍量的水时，有效成分转移率最高。从减少杂质，提高有效成分含量的角度考虑，选择药材质量1倍量进行除杂结果较为理想。同时考察了分别静置24小时、48小时、72小时干膏收率及枸橼酸转移率，结果显示48小时与72小时各指标性成分含量均较高，且无显著性差异，故选择静置48小时。即黄龙咳喘胶囊醇提取部分水沉除杂工艺确定为：按优选的提取工艺进行提取，合并提取液，浓缩至相对密度1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入药材质量1倍量的水，静置48小时，过滤，滤液浓缩，干燥，备用。
五、黄龙咳喘胶囊制剂成型工艺研究
经过对药材提取和除杂工艺详尽的试验研究与考察，确定了提取及除杂最佳条件，为保证成品的质量，须对其制剂成型工艺进行试验研究。药材提取物会有一定的吸湿现象，鉴于微粉硅胶其吸水量达自重40％时，仍能保持粉末状态这一特征，因此，考虑在常规辅料淀粉的基础上加入一定比例的微粉硅胶以解决其吸潮和颗粒流动性等问题。
5.1微粉硅胶用量的选择
以1个处方量制成胶囊1000粒，每粒装0.3g为前提，于提取干膏粉中加入占颗粒重量不同比例的微粉硅胶，用适量淀粉补足重量，混匀，制粒，干燥后，置于25℃、RH80％条件下(硫酸铵饱和溶液)放置3天，分别取样，按烘干法(中国药典2015年版四部0832第二法)测定水分，以观察放置过程中的吸潮现象。结果见表13。
表13药物颗粒吸湿现象的考察
结果表明：微粉硅胶加入比例约为5％以上时，制得半成品颗粒在25℃、RH80％条件下(硫酸铵饱和溶液)放置3天，水分增加不明显，说明吸潮现象不明显。故辅料微粉硅胶配比确定至少约为5％时为宜。选择5％比例加入微粉硅胶。
3.2颗粒流动性考察
流动性是颗粒的重要性质之一，其决定了胶囊剂分装时剂量的准确性。因此，有必要对药物颗粒的流动性进行考察。随机取3份颗粒放在固定漏斗中，使之自然从漏斗中流出，直到漏斗下形成的圆锥体尖接触漏斗中为止，测量锥高为h，底部半径为r，按tanα＝h/r计算，α即为休止角，见表14。
表14颗粒流动性考察
休止角大小可以间接反映出粉粒的流动性大小，休止角越大，流动性越差，休止角越小，流动性越好。一般认为休止角小于30°者流动性较好，大于40°者流动性较差，上表数据表明，制粒后样品的休止角30°<α°<35°，说明本品颗粒具有较好的流动性。
综上，黄龙咳喘胶囊的制备工艺总结如下：
黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干、葶苈子六味药材，用水回流提取三次，每次1.5小时，依次分别加入药材质量10倍量、8倍量、6倍量水，合并提取液，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)浓缩至相对密度为1.08～1.12(60℃)的稠膏，加入药材质量6倍量的乙醇，静置48小时，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)回收乙醇并浓缩至无醇味，干燥，粉碎成细粉A；
鱼腥草、桔梗、山楂三味药材，用70％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，依次分别加入药材质量10倍量、8倍量、6倍量的70％乙醇，合并提取液，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的稠膏，加入药材质量1倍量的水，静置48小时，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)干燥，粉碎成细粉B；
上述细粉A和B混合均匀，再加入适量辅料混匀，一步制粒，过24目筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
以下给出本发明的具体实施例，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本申请技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。
实施例1
本实施例给出一种黄龙咳喘胶囊的制备方法：
1)组方：黄芪225g，地龙75g，淫羊藿250g，净山楂375g，桔梗75g，鱼腥草500g，射干150g，蜜麻黄75g，葶苈子150g；
2)将组方中黄芪、地龙等九味药材净选、净制后，分成二组进行。
①黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干、葶苈子六味药材，用水回流提取三次；合并提取液，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)浓缩至相对密度为1.08～1.12(60℃)的稠膏，加入一定量的乙醇，静置，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)回收乙醇并浓缩至无醇味，干燥，粉碎成细粉A；
②鱼腥草、桔梗、山楂三味药材70％乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的稠膏，加入一定量的水，静置，滤过，滤液减压(-0.04Mpa，70℃)干燥，粉碎成细粉B；
3)上述细粉A和B混合均匀，再加入淀粉和微粉硅胶混匀，一步制粒，过24目筛，装入胶囊，制成1000粒，即得黄龙咳喘胶囊。
对比例1
本对比例传统工艺制备的黄龙咳喘胶囊，由陕西东科制药有限责任公司提供。
实验效果分析：
1、黄龙咳喘胶囊含量对比研究
分别对三批新工艺、原工艺黄龙咳喘胶囊进行含量测定，结果见表15。
表15黄龙咳喘胶囊含量测定结果
实验结果显示：新工艺黄龙咳喘胶囊的含测指标淫羊藿苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、枸橼酸的含量明显高于原工艺黄龙咳喘胶囊，达到了提高含量，降低服用量的目的。每日服用量，结合药效试验结果，以有效成分计，降低了约50％。
2、镇咳祛痰作用实验研究
2.1小鼠咳嗽模型的建立
60只昆明小鼠(由第四军医大学实验动物中心提供)随机分成6组。其中空白对照组灌胃给予同体积生理盐水；阳性对照组灌胃给予磷酸苯丙哌林片(50mg·kg-1)(山东三九同达药业有限公司)；4个实验组分别灌胃给予黄龙咳喘胶囊原工艺组低(60mg·kg-1)、高剂量(0.6g·kg-1)，黄龙咳喘胶囊新工艺组低(30mg·kg-1)、高剂量(0.3g·kg-1)，每日1次，连续10d。分别于第11d、12d及13d，各组给药1次，给药1h后，将小鼠按组交替逐只放入多功能诱咳引喘仪中，于雾化器中加入浓氨水，分别雾化刺激5s、10s及2min，记录小鼠咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数。
实验结果：
表16黄龙咳喘胶囊对小鼠咳嗽模型止咳作用的结果
从表16可以看出，对于咳嗽潜伏期，不同的激发时间，与空白对照组比较，黄龙咳喘胶囊原工艺组、新工艺组各大、小剂量组均能显著延长由氨水诱导的小鼠咳嗽潜伏期(p﹤0.01)；激发时间为5s时，黄龙咳喘胶囊新工艺组小剂量组与黄龙咳喘胶囊原工艺组小剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.01)。黄龙咳喘胶囊新工艺组大剂量组与黄龙咳喘胶囊原工艺组大剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.01)；
激发时间为10s时，黄龙咳喘胶囊新工艺组小剂量组与黄龙咳喘胶囊原工艺组小剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.01)。黄龙咳喘胶囊新工艺组大剂量组与黄龙咳喘胶囊原工艺组大剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.05)；激发时间为2min时，黄龙咳喘胶囊新工艺组小剂量组与黄龙咳喘胶囊原工艺组小剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.01)。
黄龙咳喘胶囊新工艺组大剂量组与黄龙咳喘胶囊原工艺组大剂量组比较，无显著性差异(p﹥0.05)。说明新工艺黄龙咳喘胶囊在大、小剂量组均降低50％给药量情况下，不同激发时间，其延长小鼠咳嗽潜伏期作用较原工艺黄龙咳喘胶囊有显著性提升。
对于咳嗽次数，不同的激发时间，各剂量组与空白对照组比较，次数均明显减少，有显著性差异(p﹤0.01)；黄龙咳喘胶囊新工艺组各剂量组分别与黄龙咳喘胶囊原工艺组各剂量组比较，均有显著性差异(p﹤0.05)。通过数据分析，黄龙咳喘胶囊新工艺组在大、小剂量组均降低50％给药量情况下，较原工艺组更能显著减少小鼠咳嗽次数，
2.2小鼠气管酚红试验
60只昆明小鼠，共分6组：空白对照组、阳性对照组(氯化铵组)、黄龙咳喘胶囊原工艺组小剂量组(60mg·kg-1)、黄龙咳喘胶囊原工艺组大剂量组(0.6g·kg-1)、黄龙咳喘胶囊新工艺组小剂量组(30mg·kg-1)、黄龙咳喘胶囊新工艺组大剂量组(0.3g·kg-1)，每组10只。常规饲养3d后灌胃给药，给药容积均为10ml·kg-1，氯化铵给药剂量为1.0g·kg-1，连续给药10d，每日一次。第10d给药30min后，腹腔注射5％酚红生理盐水溶液(500mg·kg-1)，30min后，小鼠眼球放血处死，仰位固定。颈部拉直，解剖分离出气管，在气管下穿一细线，以备固定气管插管用。气管插管从甲状软骨处插入气管内约0.3cm，用备用细线结扎、固定，用5ml注射器吸取5％碳酸氢钠溶液1ml推注入气管内，反复推抽4次，灌洗气道，合并灌洗液约4ml，离心后取上清液用紫外可见分光光度计测定，得出酚红浓度，结果统计分析。
实验结果：
与空白对照组比较，黄龙咳喘胶囊新工艺组、原工艺组各大、小剂量组均能明显增加小鼠气管酚红排泌量(p﹤0.01)，黄龙咳喘胶囊新工艺组各剂量组分别与黄龙咳喘胶囊原工艺组各剂量组比较，均有显著性差异(p﹤0.05)。通过数据分析，提示新工艺黄龙咳喘胶囊在大、小剂量组均降低50％给药量情况下，其祛痰作用较原工艺均明显增强，见表17。
表17黄龙咳喘胶囊对小鼠气管酚红实验结果
本发明中采用酚红排泌量来观察黄龙咳喘胶囊对呼吸道痰的排除情况，从实验数据可以看出，给予氯化铵和黄龙咳喘胶囊后，小鼠气管酚红排泌量增加；在给予氨水不同激发时间后，各组小鼠咳嗽次数均有所增加，各治疗组的咳嗽潜伏期均显著长于空白对照组，咳嗽次数则低于空白对照组。实验表明，新工艺黄龙咳喘胶囊在降低50％给药量前提下，能显著减少氨水所致的小鼠咳嗽发作次数，有一定的止咳作用；同时能增加小鼠气管酚红排出量，增加呼吸道黏液分泌的功能，有一定的祛痰作用。与药学部分降低50％服用
量相对应。
3、治疗慢性支气管炎实验研究
70只昆明小鼠随机分成7组。分别为空白对照组、支气管炎模型组、阳性对照组、黄龙咳喘胶囊原工艺组小剂量组、黄龙咳喘胶囊原工艺组大剂量组、黄龙咳喘胶囊新工艺组小剂量组和黄龙咳喘胶囊新工艺组大剂量组。烟熏联合氨水刺激建立小鼠慢性支气管炎模型，自制一长方体带玻璃盖烟熏箱，箱中放置6层铁丝网隔板，将空白对照组以外的6组小鼠分别随机装入隔板层内，熏烟烟雾刺激，每次20min，每天1次，同时依次以组为单位将小鼠放入多功能诱咳引喘仪，用氨水雾化吸入诱导小鼠产生慢性支气管炎，每次2min，间隔30min，每日4次，30d后，空白对照组、模型组灌胃给予同体积生理盐水，阳性对照组灌胃给予氨茶碱片(山西太原药业)水溶液(70mg·kg-1)，实验组分别灌胃给予黄龙咳喘胶囊原工艺低剂量(60mg·kg-1)、高剂量(0.6g·kg-1)，黄龙咳喘胶囊新工艺低剂量(30mg·kg-1)、高剂量(0.3g·kg-1)，各组小鼠灌胃均每天1次，连续15d。
检测指标
空白对照组、模型组在烟雾联合氨水刺激后，其余各组于给药第15d的次日摘眼球取血，静置后以3000r/min离心10min，提取血清，分装后于-20℃保存待检；打开小鼠胸腔，取小鼠右肺中部组织0.2g，用4℃生理盐水制成10％的肺组织匀浆，以4000r/min于4℃冷冻离心10min，上清液分装后-20℃保存待检。NO采用硝酸还原酶法，MDA采用硫代巴比妥酸比色分析，MPO按髓过氧化物酶测试方法进行，组织总蛋白按考马斯亮兰试剂步骤进行。
取左侧中部肺组织，用10％甲醛溶液固定，常规脱水、包埋、切片，进行HE染色，制备病理切片。
实验结果
与空白对照组比较，其余各组MPO含量均明显高于空白对照组(p ﹤0.01)；与模型组比较，阳性对照组、黄龙咳喘胶囊原工艺组小剂量组、黄龙咳喘胶囊新工艺组小剂量组MPO含量均明显低于模型组，有显著性差异(p﹤0.05)；与模型组比较，黄龙咳喘胶囊原工艺组、新工艺组大剂量组明显低于模型组(p﹤0.01)；黄龙咳喘胶囊新工艺组各剂量组分别与黄龙咳喘胶囊原工艺组各剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.05)，见表18。
与空白对照组比较，黄龙咳喘胶囊原工艺组、新工艺组大剂量组MDA含量无明显差异(p﹥0.05)，其余各组均有显著性差异(p﹤0.01)；与模型组比较，各给药组均有显著性差异(p﹤0.01)；黄龙咳喘胶囊新工艺组各剂量组分别与黄龙咳喘胶囊原工艺组各剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.05)，见表18。
表18黄龙咳喘胶囊对小鼠肺组织中指标作用的结果
与空白对照组比较，模型组NO含量明显高于空白对照组(p﹤0.01)，阳性对照组NO含量明显低于空白对照组(p﹤0.05)，其余各组无显著性差异(p﹥0.05)；与模型组比较，各给药组均有显著性作用(p﹤0.01)；黄龙咳喘胶囊新工艺组各剂量组分别与黄龙咳喘胶囊原工艺组各剂量组比较，有显著性差异(p﹤0.05)。通过数据分析，黄龙咳喘胶囊新工艺组在降低50％给药量情况下，其MPO、MDA、NO含量均明显低于原工艺组，见表18。
小鼠肺组织病理改变
空白对照组小鼠肺泡结构清晰，气道纤毛上皮排列整齐，血管周围无明显炎细胞浸润；模型组小鼠支气管壁可见明显炎细胞浸润，气道上皮细胞部分脱落，管腔内可见黏液栓形成，腔外见炎细胞浸润，炎性细胞、嗜酸性粒细胞较多；阳性对照组炎性渗出减少，病理改变症状减轻；黄龙咳喘胶囊原工艺组、新工艺组均可见支气管周炎细胞浸润程度减轻，水肿情况改善，气道上皮结构趋于正常，原工艺组、新工艺组无明显差异。
综上，支气管模型组肺组织中NO、MDA、MPO较空白对照组均显著增高，显示模型复制成功，给予药物治疗后，各指标含量均显著降低，提示黄龙咳喘胶囊治疗慢性支气管炎的作用机制可能通过调节机体的NO生成，调节肺内过氧化反应同时调节中性粒细胞的活化来实现的；黄龙咳喘胶囊新工艺组与原工艺组比较，在给药量降低50％情况下，作用更强，其药效试验结果与药学部分试验结果具有一致性。

Claims (9)

1.一种黄龙咳喘胶囊的制备方法，所述的黄龙咳喘胶囊各组分为：黄芪，地龙，淫羊藿，净山楂，桔梗，鱼腥草，射干，蜜麻黄，葶苈子，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干和葶苈子六味药材，用水回流提取三次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，加入乙醇，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，干燥，粉碎成细粉A；
步骤二：将鱼腥草、桔梗和山楂三味药材用60％～80％乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏，加入一定量的水，静置，滤过，滤液减压干燥，粉碎成细粉B；
步骤三：将步骤一获得的细粉A和步骤二制得的细粉B混合均匀，再加入淀粉和微粉硅胶混匀，制粒，过筛，装入胶囊，即得黄龙咳喘胶囊。
2.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤一在对黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干、葶苈子六味药材混合的三次回流提取中，第一次加入六味药材总量10倍量的水提取1.5小时；第二次加入六味药材总量8倍量的水提取1.5小时；第三次加入六味药材总量6倍量的水提取1.5小时。
3.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤二在对鱼腥草、桔梗、山楂三味药材混合的三次回流提取中，第一次加三味药材总量8倍量的70％乙醇提取1.5小时；第二次加三味药材总量8倍量的70％乙醇提取1.5小时；第三次加三味药材总量6倍量的70％乙醇提取1.5小时。
4.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤一中加入的乙醇的质量为黄芪、地龙、淫羊藿、麻黄、射干、葶苈子六味药材总量的6倍。
5.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤二中加入的水的质量为鱼腥草、桔梗、山楂三味药材总量的1倍。
6.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤一和步骤二中静置时间均为48小时。
7.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中的两次滤液减压浓缩条件均为：70℃，-0.04Mpa，所述的步骤二中的两次滤液减压浓缩条件均为：70℃，-0.04Mpa。
8.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中的稠膏的相对密度在60℃下为1.08～1.12，所述的步骤二中的稠膏的相对密度在60℃下为1.25～1.35。
9.如权利要求1所述的黄龙咳喘胶囊的制备方法，其特征在于：所述的黄龙咳喘胶囊各组分质量份为：黄芪8～10份，地龙2～4份，淫羊藿9～11份，净山楂13～18份，桔梗2～4份，鱼腥草15～25份，射干5～8份，蜜麻黄2～4份，葶苈子5～8份，原料质量份数之和为100份。
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